JP2593879B2 - ジピリダモル又はモピダモルと、0―アセチルサリチル酸とを含む製薬組成物、及びその製造方法 - Google Patents

ジピリダモル又はモピダモルと、0―アセチルサリチル酸とを含む製薬組成物、及びその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ジピリダモル又はモピダモルと0−アセチ
ルサリチル酸とを含むクロット形成阻害製薬組成物、及
びその製薬組成物の製法に関する。
阻害物質である0−アセチルサリチル酸がヒトの血小
板の凝固を妨害することは公知である(J.Clin.Pharma
c.第7巻(1979年)第283頁参照)。0−アセチルサリ
チル酸は血小板内の酵素シクロオキシゲナーゼを阻害す
るので、凝固促進トロンボキサン(thromboxane)A2
生合成を阻害すると報告されている。投薬量の増加に伴
ない、0−アセチルサリチル酸の抗血栓活性は明らかに
増加するが、同時に血管壁のシクロオキシゲナーゼに及
ぼす阻害効果も増大し、このことは間接的に凝固阻害物
質プロスタサイクリン(prostacyclin)の合成に負の影
響を及ぼす。可能なかぎり最小量のアセチルサリチル酸
を使用すべきことが示唆されている(Lancet第IV巻(19
79年)第1213頁、Prostaglandins and Medicine第4巻
(1980年)第439頁参照)。しかしながら、一方では、
投薬量の増大に伴ない、たとえプロスタサイクリン及び
トロンボキサンの生合成がすでに抑制されていてもアセ
チルサリチル酸の抗血栓活性は増大するため、比較的多
量の投薬量を使用すべきであることがすすめられている
(Prostaglandins,Leukotrienes and Medicin第12巻(1
983年)第235頁参照)。
ジピリダモル(2,6−ビス−(ジエタノールアミノ)
−4,8−ジピペリジノ−(5,4−d)−ピリミジン)及び
モピダモル(2,6−ビス−(ジエタノールアミノ)−8
−ピペリジノ−(5,4−d)−ピリミジン)は、なかん
ずく抗血栓活性及び抗凝固活性を有する活性物質として
臨床的に使用される。モピダモルはまた転移阻害剤とし
ても使用される。
仏国特許公告(FR−B)第2 368 272号には、ジピリ
ダモル及び0−アセチルサリチル酸の化合物(好ましく
は重量比が4:1乃至1:4)が血小板の凝固に相乗効果を有
することが記載されている。2つの成分は化学的には互
いに不相溶性なので、それらはたとえばいわゆる層状錠
剤又はコアをコーティングした錠剤の製造により空間的
に分離することが提案された。
330mgの0−アセチルサリチル酸及び75mgのジピリダ
モルを含むビベラッチ・アン・デル・リス(Biberach/R
iss)に所在するドクトル・カール・トーマエ有限責任
会社(Dr.Karl Thomae GmbH)により製造されたAsaanti
n は公知の調製品である。別のピリミドピリミジンと
アセチルサリチル酸(割合0.5以下)のその他の可能な
化合物もすでに公知である(仏国特許公告第2390959号
参照)。
西独特許公開(DE−Al)第3515874号には、ピリミド
ピリミジン、特にジピリダモル及び/又はモピダモルと
0−アセチルサリチル酸を含む化合物調製品が記載され
ている。調製品においてはピリミドピリミジン成分の0
−アセチルサリチル酸成分に対する重量比が0.5以上
で、ピリミドピリミジン成分が最初に放出される(生化
学的に有効に)。このことは、たとえば2成分を異なる
時間に放出することを確保する製薬的キャリヤー及び賦
形剤を用いることにより成就しうる。印刷物の記述によ
れば、連続的な投薬中にアセチルサリチル酸の相対的な
割合が、ピリミドピリミジンの0−アセチルサリチル酸
の重量比が0.5より低くならないように保持される場合
にのみ薬効がある。ピリミドピリミジンの0−アセチル
サリチル酸に対する重量比は0.5乃至30であるべきであ
る。好ましくは0.6乃至3である。ピリミドピリミジン
成分及び0−アセチルサリチル酸成分の放出間隔は15分
乃至2時間でなければならない。好ましくは30分乃至90
分、更に特に40分乃至70分である。その明細書によれ
ば、超添加効果のためにアセチルサリチル酸又はピリミ
ドピリミジン単独の投薬又はアセチルサリチル酸及びピ
リミドピリミジンを同時に一緒に投薬することによる効
果と同一の効果を得るのに必要な投薬量よりずっと少な
い量まで個々の成分の投薬量を実質的に低下させること
が可能である。
ジピリダモル及び/又はモピダモル又はそれらの生理
学的に許容しうる塩と0−アセチルサリチル酸又はその
生理学的に許容しうる塩との組成物であって、二成分の
重量比が4.5以上、好ましくは5以上であり、二成分を
同時に胃腸管内に放出する組成物がクロット形成を大幅
に低下又は妨害すると同時にすでに存在するクロットを
自然の血栓形成の場合より迅速に溶解させることが見い
出された。多くの場合、クロット形成の原因に依存し
て、この種の組成物からまず0−アセチルサリチル酸が
放出され、次いでピリミドピリミジンが胃腸管内に放出
される場合には特に有利である。この時間間隔は15乃至
90分である。ピリミドピリミジンの0−アセチルサリチ
ル酸に対する比の上限は、主として実際的な理由から10
0であるが、二成分の相互作用のためにこの上限は重要
ではない。たとえば普通の錠剤又はコーティングした錠
剤のようなのみこむ調製品の場合には、ピリミドピリミ
ジン含量を更に増大させるとこれらの調製品の嵩があま
りにも大きくなるという事実によりピリミドピリミジン
含量には限界がある。
二成分、すなわちピリミドピリミジンと0−アセチル
サリチル酸は特に本発明の形態の調製に適する混合物と
して存在し、適する保護層の適用により二成分が相互に
分離していて長期間の貯蔵に適するようになっている。
公知であるように、0−アセチルサリチル酸成分には貯
蔵中のアセチルサリチル酸の分解により形成される微量
の酢酸がなくはない。遊離酢酸はジピリダモルと反応し
てジピリダモルをだめにする吸湿性の塩及びジピリダモ
ル−酢酸エステルを形成する。ジピリダモルにおけるこ
れらのプロセスは、成分の一方又は他方又は双方に分離
層を提供することにより妨げることができる。従って、
たとえばペレット又はグラニュール状のジピリダモルに
胃液には不溶であるが腸液には可溶であるコーティング
及び/又はアセチルサリチル酸のコアを提供するとか、
錠剤に酢酸に対する耐性があって胃液に非常に迅速に溶
解するコーティングを提供したりする。モピダモルにも
同様に適用しうる。
しかしながら、たとえばジピリダモルの粒状物、分離
粒状物及びアセチルサリチル酸の粒状物を別々に調製
し、次いでそれらを圧縮して三層錠剤を形成することも
可能である。しかしながら、ピリミドピリミジン粒状物
はまた0−アセチルサリチル酸を含む保護膜でコーティ
ングされた錠剤又はフィルムをコーティングした錠剤と
一緒にカプセルに入れることもできる。一方、血液内の
ピリミドピリミジンの量が一定であることが特に重要で
ある場合には、制御されたpHの定常状態において活性物
質が放出されうるピリミドピリミジンペレットから出発
し、これらのペレットを0−アセチルサリチル酸と共に
処理して対応する薬剤調製品を形成するのが有利であろ
う。0−アセチルサリチル酸と適するフィルムコーティ
ングのカバーとの圧縮錠剤を製造し、それらをピリミド
ピリミジンペレットと結合するのが有利である。0−ア
セチルサリチル酸をはじめに放出するつもりであれば、
ピリミドピリミジンペレットをこの活性物質の放出を遅
らせる被膜でコーティングし、0−アセチルサリチル酸
を含むコアを胃酸に可溶な被膜でコーティングする。活
性物質を制御放出するジピリダモルペレットの場合に
は、西独特許公開(DE−A)第3 000 989.1号に記載さ
れている方法に従って調製したペレットを使用するのが
特に有利である。これらのペレットは透析膜として作用
するコーティングを有し、活性物質ジピリミジンを酸と
共に胃腸管内に遅延するように制御されて放出する。ペ
レットの構造及び組成により溶解したジピリダモルが塩
の形で放出される。このようにして製造された遅延放出
ペレットは、ジピリダモルが胃腸管から十分再吸収され
るのを保証する。このことは現在市販されているジピリ
ダモル−アセチルサリチル酸調製品(たとえば仏国特許
公告(FR−B)第2 368 272号による)にしばしば生ず
るようなピークを回避して8乃至10時間一定の血液量が
保証される。この仏国特許明細書による調製品に観察さ
れる血液量のピークは、ジピリダモルが一部だけ個々の
場合と異なる程度再吸収されている事実による。多くの
患者においては血液量の値は短時間後に有効範囲以下に
降下するか、又は場合によっては降下しない(いわゆる
“非吸収剤”)。一方、0−アセチルサリチル酸はいか
なる患者においても十分な医薬活性を成就するであろ
う。
従って本発明の好ましい目的は、ジピリダモル及び/
又はモピダモルと生理学的に許容しうる酸(1モルのジ
ピリダモル又はモピダモルに対して少くとも1グラム当
量(バル)の酸)を含み、50乃至100%の酸に不溶であ
るが腸液に可溶であるラッカー及び50乃至0%の胃液及
び腸液の双方に不溶であるラッカーから製造されたコー
ティングで包まれており、この成分がグラニュール又は
ペレット状であり、0−アセチルサリチル酸成分に好ま
しくは胃液に可溶な被膜がコーティングされ、好ましく
は糖衣錠又はフィルムをコーティングした錠剤であり、
二成分の重量比が5〜200である製薬調製品に関する。
西独公開(DE−Al)第3515874号による好ましい調製
品はピリミドピリミジンの0−アセチルサリチル酸に対
する重量比が0.6乃至1.5であるが(これらの数字を越え
るいかなる割合も例には説明されていない)、本発明に
おけるこれらの重量比は5〜200であり、好ましくは8
乃至100である。
製薬調製品は、10乃至675mgのジピリダモル及び/又
はモピダモル及び1乃至150mgの0−アセチルサリチル
酸を含む。ジピリダモル及びモピダモルに関しては、好
ましい調製品は75乃至400mgのこの活性物質を含み、特
に好ましい調製品は5乃至80mg又は5乃至40mgの0−ア
セチルサリチル酸と共に75乃至200mgを含む。一般的に
は、これらの服用量単位を1日当り2〜3回投薬する。
状態の激しさに依存してこの服用量の上下に逸脱するこ
とは可能である。使用する服用量は当然その他の因子、
たとえば治療される患者の年令、体重及び一般的な健
康、症状又は病気の重さにも依存する。
本発明による製薬調製品は、任意にその他の従来のキ
ャリヤー及び/又は賦形剤を含んでもよく、従来の方法
により調製される。使用しうる従来のキャリヤー及び/
又は賦形剤には、たとえば、ジャガイモ、コーン又は小
麦でんぷん、セルロース、セルロース誘導体、二酸化珪
素、種々の糖類が含まれ、コーティング物質としては糖
及び/又はでんぷんシロップ、ゼラチン、アラビアゴ
ム、ポリビニルピロリドン、合成セルロールエステル、
界面活性剤、可塑剤及び/又は顔料及び同様な添加剤及
び、錠剤及び錠剤のコアの調製のためのステアリン酸マ
グネシウムのような滑剤が含まれる。
本発明によるジピリダモルグラニュールを調製するに
は、ジピリダモルをたとえばフマル酸、酒石酸、くえん
酸、琥珀酸又はリンゴ酸のような有機食用酸及びポリビ
ニルピロリドンのような結合剤及び/又は接着剤と混合
し、次いでステアリン酸マグネシウムのような滑剤を添
加し、混合物をたとえばローラー圧縮機を用いて圧縮
し、次いでたとえば隣接するスクリーニング機構を有す
る乾式粗砕装置を用いてグラニュールにする。
ジピリダモルペレットは、好ましくはたとえば丸い酒
石酸結晶のような有機食用酸を含むのが有利な出発コア
(出発コアの直径は0.5乃至0.9mm)を用い、その上にジ
ピリダモルのアルコール又はアルコール/水混合物懸濁
液及びポリビニルピロリドンのような結合剤を、得られ
る活性物質のペレットが処方量のジピリダモルを含むま
で皿内で噴霧することにより製造する(ペレットの直径
は0.9乃至1.5mmとなる)。活性物質を遅延放出する場合
には、50乃至100%の酸不溶性であるが腸液には可溶性
のラッカーと50乃至0%の胃液及び腸液の双方に不溶性
のラッカーを含むラッカーでこれらのペレットをコーテ
ィングする。メタクリル酸/メタクリル酸エステルポリ
マー(Budragit S )及びヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート(HP55 )を含むラッカー(可塑剤
及びタルクのような充てん剤を添加しうる)が適するこ
とが判明している。腸液に可溶性のラッカー成分には、
セルロースアセテートフタレート、エチルセルロースフ
タレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシ
ネート、セルロースアセテートスクシネート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレート、
セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、ヒドロ
キシプロピルメチルセルローストリメリテート、メタク
リル酸/メタクリル酸エステルコポリマー(酸価300乃
至330、Eudragit L )又はこれらの混合物が含まれ
る。混合物に添加される腸液及び胃液の双方に不溶性の
ラッカーは、アクリレート又はメタクリレートをベース
とするラッカー(Eudragit retard S 及びEudragit re
tard L )であり、14重量%までのエチルセルロースを
組合せてもよい。
しかしながら、ジピリダモル(及び/又はモピダモ
ル)ペレットは、ジピリダモル(及び/又はモピダモ
ル)及び計算された量の有機食用酸(たとえばフマル
酸)及び結合剤及び任意に他の賦形剤の混合物を押出機
(たとえば二軸スクリュー押出機)に供給し、次いで有
機溶媒中に供給して素材を十分混合することによっても
得られる。湿った素材を迅速に回転するプレート上に丸
いスパゲティ状に押出すと、非常に圧縮されたペレット
が形成される。次いでペレットを乾燥させ、任意に前述
のような遅延ラッカーをコーティングする。
0−アセチルサリチル酸は、分離カバー層をコーティ
ングした圧縮コア又はフィルムをコーティングした錠剤
の形で使用しうる。コアは、0−アセチルサリチル酸、
さらさらしたラクトース、微結晶セルロース、乾燥コー
ンスターチ、ステアリン酸アルミニウム又はマグネシウ
ムのような滑剤及びキャリヤー及び/又は希釈剤から公
知の方法で調製し適する粒状物を圧縮することにより製
造する。コアには、可能であれば数工程で、たとえば
(ショ糖のような)糖類、アラビアゴム、タルク及び同
様な物質を含むコーティング懸濁液をコーティングす
る。
たとえば、ピリミドピリミジン粒状物、0−アセチル
サリチル酸粒状物及び、ラクトース、微結晶セルロース
及びポリビニルピロリドンから成り、たとえば滑剤を含
む分離粒状物を、3個の充填ホッパーと3個の圧縮ステ
ーションを具備する特殊の錠剤成形機を用い、中間の分
離層が2つの圧縮された活性物質間に位置するように圧
縮することにより典型的な三層錠剤は得られる。
本発明による組成物は、ヒト及び動物における血小板
の凝集及び転移を阻害する抗血栓剤として使用される。
組成物は、静脈及び動脈のクロットの形成及び持続を妨
げるため、一時的な虚血症を妨げ、心臓の梗塞形成及び
脳溢血の予防を助ける。動脈硬化又は手術後又はその他
の血栓症の傾向がある状態の場合のクロットの形成及び
持続の予防に非常に適している。しかしながら、化合物
を投薬する場合には、個々の成分の典型的な性質も効果
が出てくる。たとえば心臓の筋肉へのD2の供給が改良さ
れたり、炎症のプロセスが阻害されたり、痛みが軽減さ
れたりする。
ネズミにおける生体内実験 本発明に従って、5mg/kgのジピリダモル及び0.05mg/k
gの0−アセチルサリチル酸(ジピリダモルの0−アセ
チルサリチル酸に対する重量比=100)を同時に経口投
薬した場合及び、比較のために5mg/kgのジピリダモル及
び5mg/kgの0−アセチルサリチル酸を(欧州特許願第85
108 761.9号に従って)順次経口投薬した場合(実験の
開始前に60乃至80gのネズミ(FW49)に投薬)に得られ
る抗血栓活性を、腸間膜の管にクロットの刺激を与え、
その期間のクロットの寸法を追跡することにより研究し
た。5匹の動物の群を使用した。標準化された刺激は、
血管の直径の80%を閉塞する寸法のクロットを生じた。
本発明による物質の同時の経口投薬とクロットの適用又
は実際の測定実施との間は1時間であった。以下に明細
に述べる欧州特許願による物質の連続経口投薬は、0−
アセチルサリチル酸の投薬の90分前にジピリダモルを投
薬し、クロットを生じ、測定を開始する60分前に0−ア
セチルサリチル酸を投薬することにより実施された。換
言すれば、ジピリダモルは実験を開始する150分前に投
薬し、0−アセチルサリチル酸は60分前に投薬した。
実験を実施するために動物には約60mg/kgのネムブタ
ール(nembutal)を腹腔内に注射した麻酔し、腹部を開
いて腸間膜の部分を外にとり出して暖かい生理学的栄養
溶液で洗浄し、測定を行った。
プロセスの追跡には生体顕微鏡を用い、腸間膜の外部
血管壁を白金電極をすえつけた。反対の電極は腸間膜の
下におしつけた。所与の長さ(100ms)のパルスに直流
電圧(150V)及び電流(1.5mA)の固定した組合せによ
り、静脈内に直径約300μmのクロットが再現性よく形
成された。クロットは一般的に静脈の直径の80%を閉塞
するであろう。クロットの寸法は、血管を刺激したあと
20分間、はじめは10秒間隔で、その後は30秒間隔で測定
する。クロットの寸法は血管の内径の百分率として(血
管壁に直角の)寸法で与えられる。
20分の観察時間内では、経口的に投薬された溶媒又は
キャリヤーのみで処理した動物の対照標準(第7図のN
=68対照標準測定;核時間における平均値、標準偏差は
〔±SD〕と指定)と比較することにより約85%の安定し
たクロット寸法が得られた。
心臓の梗塞形成又は脳溢血において生ずるような血管
の急性閉塞は、一般的には存在する損傷又はある種の病
理学的変化のサイトにおいて迅速に形成されるクロット
により血管壁にひきおこされる。クロットの形成を阻害
する薬物治療では、形成されたクロットが対照群の寸法
である血管の直径の85%に達しないことを保証する。こ
のことは無拘束のクロット形成が血液流を妨げるのを防
ぐ一つの方法であり、血液流の妨害は、従来虚血性の損
傷(たとえば心臓の梗塞形成又は脳溢血)の結果として
生ずる。クロットを迅速に溶解させるだけの物質又はそ
の化合物を用いる薬物治療では、一般的には対照群の寸
法に匹敵する寸法のクロットを形成するが、連続する試
験でクロットの寸法が低下する。すなわち血管流の最初
の妨害は防げない。第1図及び第2図は、欧州特許願第
85 108 761.9号による化合物(第1図)及び本発明によ
る化合物(第2図)の投薬後のクロットの電気的刺激後
の一定時間におけるクロットの寸法挙動を示す。
第1図は、測定を実施する60分前に5mg/kgの0−アセ
チルサリチル酸を経口投薬し、測定を実施する150分前
に5mg/kgのジピリダモルを経口投薬した後のクロットの
形成20分以内におけるクロット寸法のパターンを示す。
対照群においてはクロットの寸法は観察時間の前半は約
85%で、後半はわずかに低下するが、治療した群におい
ては、クロットの寸法は最初の30秒は対照試験のそれと
同様であるが、実験の継続に伴ない一層鋭く低下する。
第2図は非常に異なるパターンを示す。ここでは、対
照群は測定の開始60分前に本発明に従って5mg/kgのジピ
リダモルと0.05mg/kgの0−アセチルサリチル酸を同時
に投薬した群と比較する。第1図と比べて、治療群は試
験のはじめ及び最初の段階においてさえクロットの形成
が阻害されることを示し、クロットの寸法は第1図に示
される処理群の実験の中間において達成される値に実験
の開始時になってしまう。
第1図及び第2図におけるこれらのパターンから、第
2図の予備治療が実際にクロットの形成を妨害し、第1
図の治療は単に形成されたクロットを迅速に溶解するだ
けで、この現象は第2図の治療でも観察された。
第3図乃至第6図は個々の時間における百分率であら
わすクロットの寸法を互いに比較したものである。A欄
は対照群のクロットの寸法を表わす。すなわち対照群の
クットの寸法を100%とする。B欄は第1図の曲線に対
応する5mg/kgのジピリダモルと5mg/kgの0−アセチルサ
リチル酸の組成物により得られたクロット寸法を示し、
C欄は2.5mg/kgの0−アセチルサリチル酸を予め投薬し
た後のクロットの寸法を示し、D欄は5mg/kgのジピリダ
モルを予め投薬した後のクロットの寸法を示し、E欄は
第2図の曲線に対応する5mg/kgのジピリダモルと0.05mg
/kgの0−アセチルサリチル酸の本発明による組成物を
予め投薬した後のそれを示し、F欄は2mg/kgのジピリダ
モルと0.05mg/kgの0−アセチルサリチル酸により得ら
れた結果を示す(全ての物質は経口ルートにより投薬し
た。) 第3図は、100%とした対照標準と比較した、血管の
刺激後10秒乃至1分後の85%閉塞の低下率(百分率)を
示す。この図から判るように、電気的刺激により得られ
たクロットの寸法は、本発明による組成物が存在する場
合(E欄)には約20%低下する(すなわち、事実上すで
にナセンデイ(nascendi)の状態である)。しかしなが
ら、公知の組成物の投薬後(B欄)には約5%した低下
しない。このことは本発明による組成物の投薬時にはク
ロットの形成が阻害されていることを示す。
第4図は刺激後2乃至4分後の同じ状態を示す。クロ
ットの寸法は徐々に低下し、その低下は本発明による組
成物を用いた場合に最も顕著である。
第5図は刺激後5乃至10分後の状態を示し、第6図は
10乃至20分後の状態を示す。本発明による組成物を用い
た場合に対応するクロット寸法の低下は、刺激後約15分
後に公知の組成物によって達成されている。0−アセチ
ルサリチル酸及びジピリダモル自体はクロット寸法をほ
とんど低下させない。特に第6図において百分率の低下
を互いに比較する場合には、アセチルサリチル酸とジピ
リダモルの組成物が超添加効果すなわち相乗効果を生ず
ることが明らかとなろう。しかしながら、第3図は別の
相互関係を示す。0−アセチルサリチル酸の服用量がジ
ピリダモルのそれに対して増加する場合にはクロット形
成に及ぼす抑制効果が減少する。ジピリダモルの0−ア
セチルサリチル酸に対する重量比が4より小さい組成物
を投薬する場合には、第1図に示される曲線又は第3図
乃至第6図のB欄に示される値に対応する状態に非常に
迅速に達する。しかしながら、このことは本発明による
組成物が、クロット形成を妨げる公知の組成物より優れ
ていることをはっきり示す。0−アセチルサリチル酸の
割合が非常に小さい組成物でこの効果が達成されるとい
うことは見のがすべきではなく、このことはこの物質の
副作用が生じないことを示す。
ジピリダモル及びアセチルサリチル酸の投薬の順序ば
かりではなく、これらの物質を同時に投薬する場合の2
つの活性物質の投薬量の割合がクロットによりひきおこ
される血管の封鎖を防ぐのに重要であるという事実は、
ウサギの大動脈における回帰血栓症に関する実験により
示された。ジェイ・デー・フォルツ(J.D.Folts)によ
るCirculation第54巻(1976年)第365頁に記載されてい
る、犬における湾曲動脈のモデルを用い、ウサギの腹部
の大動脈を用いた回帰モデルを開発した。Rompunで麻酔
した後、最初は10mg/kgのRompun及び70mg/kgのKetanest
i.m.及び、連続して4mg/kg/時間のRompun及び20mg/kg/
時間のKetanest i.m.を実験の間中(点滴により)用
い、ウサギ(体重約3kgのニュージーランドホワイト)
を球欠的断面で開腹手術した。腹部の大動脈を腎臓の末
梢部に露出した。電磁気流のプローブをこの断面の近位
端部に適用した(あるいは超音波流プローブも使用し
た。)流プローブの末梢では動脈のクランプ(止血鉗
子)で繰返ししめつけることにより大動脈を機械的に損
傷させた。この方法により内腔の内面の破壊、内皮下構
造、結合組織及び平滑筋の露出による動脈が損傷した。
血管の損傷箇所を機械的に狭窄し、大動脈を通過する流
れをもとの約40%とする。
この損傷の後大動脈を通過する全容量を、流れがだい
たいとまるまで数分間で低下させる。
血管は、しめつけられた部分内で形成されたクロット
が機械的振盪により放出されるまで、すなわち塞栓する
(embolish)まで封鎖されている。最初の流れはこのよ
うにして回復する。次いで血流をもう一度止まるまで再
び徐々に減少させる。クロットを新たに機械的に振盪す
るか塞栓した後この回帰プロセスを何度も繰返す。
各実験のはじめに、対照標準のために30分間流動低下
回帰数を確立する。次いで試験する活性物質を静脈内又
は腸間膜静脈に投薬する。観察された流動低下回帰を活
性物質の投薬後30乃至60分、及び更に60乃至90分保持す
る。有効な物質は血流の停止を遅らせ、自然にしめつけ
られた部分内で形成されたクロットをするか、又は非常
に有効な場合には周期的に軽減することなくもとの血流
を再び確立する。従って最大抗血栓効果は狭窄による可
能な最大血流の全回復(100%事由な流動)に対応す
る。
活性物質投薬前の流動低下回帰のパターンは、結果を
数値的に評価するために比較の目的で決定する。流動の
パターンは、活性物質の投薬後いかなる時でも自由な流
動が増大することを示すため、コンピュータを用い、流
動低下速度及び循環する流動の振動の大きさの差から作
図する。機械的に誘導されたクロットの塞栓は、自然の
クロットの塞栓(すなわち、補正がないか、必要であれ
ば正の補正)との比較により負に計算される。これらの
補正された曲線から、コンピュータにより活性物質投薬
前及び後の20乃至30分間の“自由な流動”のパラメータ
を計算する。アセチルサリチル酸の経口投薬時に生じう
る典型的な影響を最小にするために、活性物質を大きい
丸薬として腸間膜の静脈に投薬した。
結果: 100%自由な流動とは、クロットにより妨げられない
大動脈を通過する非拘束流である(前述のような機械的
しめつけは用いるけれども)。各群には4匹の動物を用
いた。以下の服用量を用いた。
1) ジピリダモル 5 mg/kg 2) アセチルサリチル酸 50μg/kg 3) アセチルサリチル酸 100μg/kg 4) アセチルサリチル酸 1 mg/kg 5) アセチルサリチル酸 500μg/kg 6) アセチルサリチル酸+ジピリダモル500μg/kg+5
mg/kg (第8図) 7) アセチルサリチル酸+ジピリダモル50μg/kg+5m
g/kg (第9図) 8) アセチルサリチル酸+ジピリダモル100μg/kg+5
mg/kg (第10図) 9) アセチルサリチル酸+ジピリダモル5mg/kg+1mg/
kg (第11図) 単一物質を用いる最初の5つの処理では、この実験に
おいて全く効果は示されなかった。一方、ジピリダモル
とアセチルサリチル酸を組合せて同時に投薬した場合に
は、時間の経過と共に自由な流動は増大した。第8図乃
至第10図参照。これらの図は、ジピリダモルのアセチル
サリチル酸に対する割合が10:1の場合は100:1より効果
的ではないが、逆に後者は50:1より効果的ではない(自
由な流動の増大によれば)。
第11図は公知の組成物(Asasantin )について得ら
れた情況を示す。この場合は本発明による組成物より有
効ではないことが明らかである。これまで知られている
組成物は常に比較的高濃度のアセチルサリチル酸を用い
るので、これまでブリードの危険の増大がくりかえし指
摘されてきた。本発明による組成物は実質的に低濃度の
アセチルサリチル酸でも驚くべきほど改良された活性を
示し、ブリードの危険が非常に低下するか又は除去され
ることを意味する。
2種類の活性物質の組成物は、クロット形成の最初の
段階においてさえ作用する。高圧及び高流速及び高せん
断速度(“高流速/高圧系”)の系における回帰性血栓
症の危険は非常に減少する。好ましい服用量は50:1(ジ
ピリダモル対アセチルサリチル酸)(ウサギにおいて)
である。しかしながら、ウサギは一般的には他の動物又
はヒトより抗血栓性処理に対する感度が低いことを忘れ
てはならない。ジピリダモルとアセチルサリチル酸の組
成物が1種類の組成物による治療よりずっと効果的に動
脈のクロット形成を防ぐことを実験は示す。クロット形
成を防ぐ点において10:1の割合に比べて100:1の割合の
組成物による治療の方が優れていることは、ウサギの腸
間膜の静脈に関する実験において本明細書中で得られた
結果を確認する。
以下の例により本発明を説明する。
例1 ジピリダモル及び0−アセチルサリチル酸を含む本発明
の配合物としてのカプセル 調製: a)ジピリダモルグラニュール 35kgのジピリダモル、30kgのフマル酸及び5kgのポリ
ビニルピロリドンをキューブミキサーで15分間混合す
る。0.4kgのステアリン酸マグネシウムを添加し、混合
物を更に5分間撹拌する。
混合物を、スクリーニング機構を有する乾式粗砕装置
が隣接するローラー圧縮機に通す。直径0.4乃至1.0mmの
フラクションを使用する。
b)0−アセチルサリチル酸をコーティングした錠剤 35kgの結晶質0−アセチルサリチル酸を3.3kgの流動
性ラクトース、12.5kgの微結晶セルロース、9kgの乾燥
コーンスターチ及び0.5kgのステアリン酸アルミニウム
と共にキューブミキサー中で15分間混合し、その後圧縮
して直径5.5mm、90mgの両凸の錠剤を形成する。
これらのコアに数工程で、5.6kgのショ糖、0.5kgのア
ラビアゴム及び3.8kgのタルクを含むコーティング用懸
濁液を錠剤が110mgになるまでコーティングする。コー
ティングした錠剤を十分乾燥させる。
c)充填 特殊なカプセル製造機に、175mgのジピリダモルを含
む量のグラニュールをサイズ1の硬質ゼラチンカプセル
に詰め、次いで、35mgの0−アセチルサリチル酸を含む
コーティングした錠剤を上部に置く。ジピリダモルの0
−アセチルサリチル酸に対する重量比は5である。
例2 遅延放出ジピリダモル配合物と0−アセチルサリチル酸
を含むコーティングした錠剤を含むカプセル a)活性物質を遅延放出するジピリダモルペレット 300kgの丸い酒石酸出発物質ペレットに、特殊な皿内
で、イソプロパノール、ジピリダモル及びポリビニルピ
ロリドンを含む懸濁液を、得られる活性物質のペレット
が約45%のジピリダモルを含むまで噴霧する。
これらのペレットに、メタクリル酸/メタクリル酸メ
チルコポリマー(商標名Eudragit S)及びヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート(商標名HP55)(重
量比85:15乃至50:50)を含むラッカーを噴霧する。有機
ラッカー溶液はまた可塑剤及びタルクを含む。2種類の
ペレット成分に5及び7%のコーティング及び異なる割
合のラッカー成分(特定範囲内)を噴霧する。2種類の
成分を混合すると生体外で以下のように放出する。
条件:US P XXI、バスケット法、100回/分に対応する 人工胃液に1時間、 人工腸液に2乃至6時間(燐酸エステル緩衝液pH5.5) b)0−アセチルサリチル酸を含むコーティングした錠
剤 例1に記載したように、100mgのアセチルサリチル酸
コアを以下の混合物の圧縮により調製する。
0−アセチルサリチル酸 25.0重量% ラクトース 53.0重量% 微結晶セルロース 11.0重量% 乾燥コーンスターチ 8.6重量% 二酸化珪素 3.0重量% ステアリン酸アルミニウム 0.4重量% これらのコアに、前述のようにして前述のコーティン
グ用懸濁液を、十分な乾燥後の重量が120mgになるまで
コーティングする。
c)充填 特殊なカプセル製造機に、200mgのジピリダモルに対
応する量のペレット及び25mgのアセチルサリチル酸を含
むコーティングした錠剤をサイズ0のカプセルに詰め
る。
ジピリダモルの0−アセチルサリチル酸に対する重量
比は8である。
例3 遅延放出ジピリダモル配合物と0−アセチルサリチル酸
を含むコーティングした錠剤を含むカプセル a)活性物質を遅延放出するジピリダモルペレット ジピリダモル及び有機溶媒を含む粉末混合物を正しい
割合で二軸スクリュー押出機に計量して入れ、混合す
る。湿った素材を迅速に回転するベースプレートを具備
する容器に丸いスパゲティ状に押出し、非常に圧縮され
たペレットを製造する。次いでペレットを乾燥器中で乾
燥させる。
粉末の組成 ジピリダモル 69.0重量% エチルセルロース 5.5重量% 超高分子量ヒドロキシ 12.5重量% プロピルセルロース ポリエチレングリコール6000 1.0重量% フマル酸 12.0重量% b)アセチルサリチル酸のコーティングした錠剤 例1及び2に記載したように、5mgのアセチルサリチ
ル酸を含み、75mgの、コーティングしたこの活性物質の
錠剤を、同一の賦形剤を用いて製造する。
c)充填 特殊なカプセル製造機で、450mgのジピリダモルを含
む量のペレット及び5mgのアセチルサリチル酸を含むコ
ーティングした錠剤をサイズ00のカプセルに詰める。
ジピリダモルの0−アセチルサリチル酸に対する重量
比は90である。
例4 三層錠剤 三層錠剤のために3種の粒状物を製造する。
a)ジピリダモル粒状物 80%のジピリダモル、10%のヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース(超高分子量)及び9%のヒドロキシプロ
ピルセルロース(超高分子量)の粉末混合物を粗砕装置
中においてエタノールで加湿し、1.5mmのメッシュ寸法
のスクリーンにより粗砕する。乾燥及びスクリーニング
後、0.5%のステアリン酸マグネシウムを添加する(百
分率は重量%のことである)。
b)分離粒状物 50%のラクトース及び45%の微結晶セルロースの混合
物を、4.5%のポリビニルピロリドンを水に溶解させた
もので加湿する。1mmのメッシュ寸法のスクリーンを通
過させた粒状物を乾燥し、0.5%のステアリン酸と混合
する(百分率は重量%である)。
c)アセチルサリチル酸粒状物 80%の流動性アセチルサリチル酸結晶を、15%の流動
性ラクトース、4.5%の微結晶セルロース及び0.5%のス
テアリン酸アルミニウムと混合する(百分率は重量%で
ある)。
d)三層錠剤 粒状物を、3個の充填ホッパー及び3個の圧縮ステー
ションを具備する特殊錠剤成形機に供給し、400mgのジ
ピリダモルと80mgのアセチルサリチル酸を含む錠剤を形
成する。2種類の活性物質間の中性層は50mgである。長
円形の錠剤(17×6.8mm)を十分除粉し、乾燥してアル
ミニウム/アルミニウムブリスターパックでシールす
る。
ジピリダモルの0−アセチルサリチル酸に対する重量
比は5である。
例5 ジピリダモル及び0−アセチルサリチル酸を含む本発明
の配合物としてのカプセル 調製 a)ジピリダモル粒状物 30%のジピリダモル、63%のフマル酸及び6%のポリ
ビニルピロリドンをエタノールで加湿し、1.5mmのメッ
シュ寸法のスクリーンを通過させる。乾燥後、1%のス
テアリン酸マグネシウムを添加し、スクリーニング機構
を有する乾式粗砕装置を具備するローラー圧縮機内で粒
状物を圧縮する。0.4乃至1.25mmの粒子寸法のフラクシ
ョンを再使用する(百分率は重量%である)。
b)充填 特殊なカプセル製造機で、100mgのジピリダモルに対
応する量の粒状物及び例3による5mgのアセチルサリチ
ル酸を含有するコーティングした錠剤をサイズ0のカプ
セルに詰める。
ジピリダモルを含むグラニュールからの活性物質の放
出はpHに無関係である。
ジピリダモルの0−アセチルサリチル酸に対する重量
比は20である。
例6 モピダモル及び0−アセチルサリチル酸を含む本発明の
配合物としてのカプセル 調製 a)モピダモルグラニュール 35kgのモピダモル、20kgのフマル酸及び5kgのポリビ
ニルピロリドンをキューブミキサー中で15分間混合す
る。0.4kgのステアリン酸マグネシウムを添加し、混合
物を更に5分間撹拌する。
スクリーニング機構を有する乾式粗砕装置が隣接する
ローラー圧縮機に混合物を通過させる。直径0.4乃至1.0
mmのフラクションを使用する。
b)0−アセチルサリチル酸のコーティングした錠剤 35kgの結晶質0−アセチルサリチル酸を、3.3kgの流
動性ラクトース、12.5kgの微結晶セルロース、9kgの乾
燥コーンスターチ及び0.5kgのステアリン酸アルミニウ
ムと共にキューブミキサー中で15分間混合し、次いで圧
縮して直径5.5mm、90mgの両凸の錠剤を形成する。
これらのコアに数工程で、5.6kgのショ糖、0.5kgのア
ラビアゴム及び3.8kgのタルクを含むコーティング用懸
濁液を錠剤が110mgになるまでコーティングする。コー
ティングした錠剤を十分乾燥させる。
c)充填 特殊なカプセル製造機に、210mgのモピダモルに対応
する量の粒状物をサイズ1の硬質ゼラチンカプセルに詰
め、次いで35mgの0−アセチルサリチル酸を含むコーテ
ィングした錠剤を上部に置く。モピダモルの0−アセチ
ルサリチル酸に対する重量比は6である。
【図面の簡単な説明】
第1図及び第2図はジピリダモルと0−アセチルサリチ
ル酸の投与によるラットにおけるクロットの変化を示す
図であり、 第3図乃至第6図は時間によるクロットの寸法の変化を
示す図であり、 第7図は溶媒又はキャリヤーのみで処理した動物の対照
標準のクロット寸法の変化を示す図であり、そして 第8図乃至第11図はアセチルサリチル酸をジピリダモル
の量を変化した場合の自由流動の変化を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−43117(JP,A) 特開 昭58−62114(JP,A)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】ジピリダモル、モピダモル及びそれらの生
    理学的に許容しうる塩からなる群から選択される一種以
    上のピリミドピリミジン成分と、0−アセチルサリチル
    酸及びその生理学的に許容しうる塩からなる群から選択
    される0−アセチルサリチル酸成分とを含むクロット形
    成阻害製薬組成物において、前記ピリミドピリミジン成
    分及び前記0−アセチルサリチル酸成分が、製薬キャリ
    ヤーの有無を問わず、5〜200の重量比で存在し、前記
    2成分が同時に又は前記0−アセチルサリチル酸成分が
    最初に胃腸管内に放出され、前記2成分が互いに分離し
    ていることを特徴とするクロット形成阻害製薬組成物。
  2. 【請求項2】前記ピリミドピリミジン成分がジピリダモ
    ルであり、該ジピリダモルと、前記0−アセチルサリチ
    ル酸成分とが同時に放出される特許請求の範囲第1項記
    載の製薬組成物。
  3. 【請求項3】前記ピリミドピリミジン成分が、前記0−
    アセチルサリチル酸成分を含む一種以上のコーティング
    した錠剤と共に粗砕された形で存在する特許請求の範囲
    第1項又は第2項のいずれかに記載の製薬組成物。
  4. 【請求項4】粗砕された形の前記ピリミドピリミジン成
    分と、前記錠剤とがカプセルに詰められている特許請求
    の範囲第3項記載の製薬組成物。
  5. 【請求項5】前記ピリミドピリミジン成分が、酸賦形剤
    と共にペレットの形で1モルのピリミドピリミジン成分
    に対して少くとも1グラム当量の酸賦形剤の割合で存在
    し、前記ペレットは、胃液には不溶性であるが、腸液に
    は可溶性であるラッカーで含まれ、前記0−アセチルサ
    リチル酸成分を含む一種以上のコーティングした錠剤と
    共に一様に遅延されて胃腸管内に、活性物質としての前
    記ピリミドピリミジン成分の酸溶液を放出する特許請求
    の範囲第1項又は第2項のいずれかに記載の製薬組成
    物。
  6. 【請求項6】前記ラッカーで包まれている前記ペレット
    と、前記錠剤とがカプセルに詰められている特許請求の
    範囲第5項記載の製薬組成物。
  7. 【請求項7】前記ピリミドピリミジン成分及び0−アセ
    チルサリチル酸成分を、従来のキャリヤー及び/又は賦
    形剤の存在下及び分離物質又は分離混合物の存在下で加
    工し、三層錠剤を形成する特許請求の範囲第1項又は第
    2項のいずれかに記載の製薬組成物。
  8. 【請求項8】前記ピリミドピリミジン成分の0−アセチ
    ルサリチル酸成分に対する重量比が8乃至100である特
    許請求の範囲第1項乃至第7項のいずれかに記載の製薬
    組成物。
  9. 【請求項9】10乃至675mgの前記ピリミドピリミジン成
    分と、1乃至150mgの前記0−アセチルサリチル酸成分
    とを含む特許請求の範囲第1項乃至第8項のいずれかに
    記載の製薬組成物。
  10. 【請求項10】75乃至200mgの前記ピリミドピリミジン
    成分と、5乃至80mgの前記0−アセチルサリチル酸成分
    とを含む特許請求の範囲第1項乃至第8項のいずれかに
    記載の製薬組成物。
  11. 【請求項11】ジピリダモル、モピダモル及びそれらの
    生理学的に許容しうる塩からなる群から選択される一種
    以上のピリミドピリミジン成分と、0−アセチルサリチ
    ル酸及びその生理学的に許容しうる塩からなる群から選
    択される0−アセチルサリチル酸成分とを含むクロット
    形成阻害製薬組成物を調製する方法において、前記ピリ
    ミドピリミジン成分及び前記0−アセチルサリチル酸成
    分を5〜200の重量比で混合し、前記ピリミドピリミジ
    ン成分及び0−アセチルサリチル酸成分の少なくとも一
    方が、分離層により他方から保護され、前記2成分の少
    なくとも一方が、前記ピリミドピリミジン成分及び前記
    0−アセチルサリチル酸成分を同時に又は前記ピリミド
    ピリミジン成分の放出前に前記アセチルサリチル酸成分
    を活性物質として胃腸管内に放出することができるコー
    ティングで被覆され、所望であればこれら成分に従来の
    キャリヤー及び/又は賦形剤を添付してもよいことを特
    徴とする方法。
  12. 【請求項12】前記ピリミドピリミジン成分及び前記0
    −アセチルサリチル酸成分の一方又は両方が、粗砕物、
    ペレット又はコーティングされた錠剤の形態で添加され
    る特許請求の範囲第11項に記載の方法。
JP62201688A 1986-08-13 1987-08-12 ジピリダモル又はモピダモルと、0―アセチルサリチル酸とを含む製薬組成物、及びその製造方法 Expired - Lifetime JP2593879B2 (ja)

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DE19863627423 DE3627423A1 (de) 1986-08-13 1986-08-13 Arzneimittel enthaltend dipyridamol oder mopidamol und o-acetylsalicylsaeure bzw. deren physiologisch vertraegliche salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung der thrombusbildung
DE3627423.2 1986-08-13

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