DK172236B1 - Lægemiddel indeholdende dipyridamol eller mopidamol og o-acetylsalicylsyre eller fysiologisk acceptable salte deraf - Google Patents

Description

DK 172236 B1

Opfindelsen angår lægemiddelpræparater, indeholdende dipyridamol eller mopidamol og o-acetylsalicylsyre eller fysiologisk acceptable salte deraf, fremgangsmåde 5 til fremstilling af disse lægemiddelpræparater samt deres anvendelse til specifik forebyggelse af thrombusdan-nelser.

Det er kendt, at o-acetylsalicylsyre som hæmmer modvirker aggregationen af blodplader hos mennesker (se 10 Br. J. Clin. Pharmac. 7 (1979) 283). Det er angivet, at o-acetylsalicylsyre hæmmer enzymet cyclooxygenase i blodpladerne og dermed biosyntesen af thromboxan A2, som fremmer aggregationen. Med stigende dosering tiltager den antithrombotiske virkning af o-acetylsalicylsyren 15 ganske vist, men samtidig også den hæmmende virkning på cyclooxygenasen i karvæggene, hvorved også syntesen af prostacykliner, som hæmmer aggregationen, indirekte påvirkes i negativ retning. Det bliver således nærliggende (sammenlign Lancet, III (1979) 1213, Prostaglandins 20 and Medicine 4 (1980) 439) at anvende lavest mulige doseringer af acetylsalicylsyre. På den anden side anbefales det (Prostaglandins, Leukotriens and Medicin 12 (1983) 235), at anvende højere doseringer, da den antithrombotiske virkning af acetylsalicylsyre stadig forø-25 ges, når pro-stacyklin- og thromboxan-biosyntesen hæmmes .

Dipyridamol (2,6-bis-(diethanolamino)-4,8-dipipe-ridino-(5,4-d)-pyrimidin) og mopidamol (2,6-bis-(diethanolamino )-8-piperidino-( 5, 4-d) -py rimidin anvendes kli-30 nisk blandt andet som antithrombotisk og antiaggregato-risk virkende midler, og mopidamol anvendes også som metastase-hæmmende middel.

I fransk patentskrift FR-B 2 368 272 er beskrevet en kombination af dipyridamol og o-acetylsalicylsyre, 35 fortrinsvis i et vægtforhold på fra 4:1 til 1:4, som har synergistisk virkning på induceret thrombocytaggrega-tion. Da de to bestanddele er kemisk uforenelige med 2 DK 172236 B1 hinanden, foreslås det. at adskille disse fra hinanden, f. eks. ved fremstilling af såkaldte lagdelte tabletter eller overtrukne tabletter.

Præparatet Asasantin(R) fra firmaet Dr. Karl 5 Thomae GmbH, Biberach/Riss, som indeholder 330 mg o-acetylsalicylsyre sammen med 75 mg dipyridamol er kendt, og der kendes også kombinationsmuligheder med andre py-rimidopyrimidiner og acetylsalicylsyre i forhold på 0,5 og derunder (se FR-B 2 390 959).

10 I tysk patentskrift DE-A1 3 515 874 beskrives kombinationspræparater indeholdende pyrimido-pyrimidi-ner, fortrinsvis dipyridamol og/eller mopidamol, og o-acetylsalicylsyre eller salte heraf, idet vægtforholdet mellem pyrimido-pyrimidin-komponenten og o-acetylsali-15 cylsyre-komponenten er større end 0,5, og hvorfra pyrimido-pyrimidin-komponenten først frigøres (bliver biotilgængelig). Dette kan f.eks. opnås ved, at der anvendes farmaceutiske bærer- og hjælpestoffer, som bevirker en efter tid forskudt frigørelse af de to komponenter.

20 Ifølge dette patentskrift kan den medicinske effekt kun opnås, når den forholdsvise mængde af acetylsalicylsyre ved den i tid efter hinanden følgende (sekventielle eller konsekutive) dosering er valgt således, at et vægtforhold mellem pyrimido-pyrimidin og o-acetylsalicylsy-25 re på 0,5 ikke underskrides. Vægtforholdet mellem pyrimido-pyrimidin og o-acetylsalicylsyre skal være større end 0,5 og op til 30. Hensigtsmæssigt skal det ligge mellem 0,6 og 3. Mellem frigørelsen af pyrimido-pyrimidin-bestanddelen og o-acetylsalicylsyre-bestandde-30 len skal være en afstand i tid på 15 minutter til to timer, fortrinsvis fra 30 minutter til 90 minutter, fore-trukkent mellem 40 og 70 minutter. Ifølge det i patentskriftet anførte bliver det, på grund af en effekt, som går ud over den additive, muligt at formindske doserin-35 gen af hver af de enkelte komponenter til langt under de doseringer, som er nødvendige til opnåelse af samme ef- 3 DK 172236 B1 fekt ved indgivelse af enten acetylsalicylsyre eller pyrimido-pyrimidin eller en kombination af acetylsalicylsyre og pyrimido-pyrimidin, hvor disse frigøres samtidig.

5 Det har nu vist sig, at et præparat bestående af dipyridamol og/eller mopidamol eller fysiologisk acceptable salte heraf og o-acetylsalicylsyre eller fysiologisk acceptable salte heraf, som indeholder de to komponenter i et vægtforhold på større end 8, og fra hvilket 10 de to bestanddele frigøres samtidig i mave-tarm-kanalen, reducerer eller forhindrer thrombusdannelse i væsentlig grad og samtidig hurtigere opløser en allerede dannet thrombus, end det ville være tilfældet ved naturlig thrombolyse. Kernen af den foreliggende opfindelse 15 består deri, at pyrimido-pyrimidin-bestanddelen og o-acetylsalicylsyre-bestanddelen foreligger i et indbyrdes vægtforhold på 8:1 eller mere. Ved disse vægtforhold mellem de aktive stoffer vil fremkomsten af en thrombose forhindres, medens der ved anvendelse af o Π præparaterne ifølge DE-A1-3.515.874 og FR-A-2.368.272 udelukkende vil opnås en fremmet opløsning af en allerede dannet trombus. I mange tilfælde, afhængigt af årsagen til thrombusdannelsen, kan det endog være en fordel, når der fra et sådant kombinations-25 præparat først frigøres o-acetylsyre og derefter på et senere tidspunkt pyrimido-pyrimidin i mave-tarm-kanalen.

Som afstand i tid kommer 15 til 90 minutter i betragtning. Som øvre grænseværdi for forholdet mellem pyrimi-do-pyrimidin og o-acetylsalicylsyre kan tallet 100 af 30 praktiske grunde angives, idet denne øvre grænse dog ikke skal betragtes som kritisk for sammenvirkningen mellem de to komponenter. En begrænsning af indholdet af pyrimido-pyrimidin, f.eks. i lægemiddelformer, der skal siuges, såsom tabletter eller dragéer, er givet ved, at 35 disse lægemiddelformer ved en forøgelse af pyrimidon-pyrimidin-indholdet bliver for voluminøse.

4 DK 172236 B1

Ifølge den foreliggende opfindelse kan begge komponenterne pyrimido-pyrimidin og o-acetyl-salicylsyre foreligge som en blanding, der er særligt egnet til fremstilling af instant-former, idet 5 de to komponenter adskilles fra hinanden ved anbringelse af et egnet beskyttelseslag, hvorved præparatet bliver lagringsstabilt. Det er kendt, at bestanddelen ο-acetylsalicylsyre indeholder spor af eddikesyre, som fremkommer ved spaltning af acetylsalicylsyre under lagring.

10 Den frie eddikesyre reagerer med dipyrimidamol under dannelse af hygroskopiske salte og dipyridamol-eddikesy-reester, som fører til nedbrydning af dipyridamolen. Denne nedbrydning af dipyridamol kan modvirkes ved, at man forsyner den ene eller den anden eller begge be-15 standdele med et adskillende lag. Således forsynes f. eks. dipyridamol i form af pellets eller granulat med en i mavesaft uopløselig, men i tarmsaft opløselig, lak og/ eller acetylsalicylsyre-kerner eller -tabletter med et for eddikesyre uigennemtrængeligt overtræk, som meget 20 hurtigt opløses i mavesaft. Det samme gælder for mopi-damol.

Man kan dog f.eks. også hver for sig fremstille et dipyridamolgranulat, et adskillelsesgranulat og et acetylsalicylsyregranulat og derefter presse til tre-25 lags-tabletter; eller et pyrimido-pyrimidin-granulat kan også sammen med en dragée med beskyttelseslag eller en overtrukken tablet, som indeholder o-acetylsalicylsy-ren, fyldes i en kapsel. Hvis der derimod lægges vægt på et ensartet højt, pyrimido-pyrimidin-blodspejl, gås 30 hensigtsmæssigt ud fra pyrimido-pyrimidin-pellets, som giver mulighed for en tidsafhængig og af pH-styret frigivelse af dette virksomme stof, og oparbejder disse sammen med o-acetylsalicylsyren til passende lægemiddelformer. Det kan også være fordelagtigt at fremstille 35 pressede produkter af o-acetylsalicylsyren, som er dækket med et filmlag, og kombinere disse med pyrimido- 5 DK 172236 B1 pyrimidin-pellets. Vil man opnå en tidsmæssig fremskudt afgivelse af o-acetylsalicylsyren, kan man overtrække pyrimido-pyrimidin-pellets med et lag, som sinker afgivelsen af dette virksomme stof, og overtrække den o-ace-5 tylsalicylsyreholde kerne med et lag, som er opløseligt i mavesaft. I tilfælde af dipyridamol-pellets med en kontrolleret frigivelse af virksomt stof er det særligt fordelagtigt at anvende sådanne, som er fremstillet ifølge den i tysk patentskrift DE-A-3 000 979.1 beskrev-10 ne fremgangsmåde. Disse pellets har et overtræk, der virker som dialysemembran og på regelmæssig måde retarderet afgiver det virksomme stof dipyridamol i forbindelse med syrer i mave-tarm-kanalen. Opbygningen og sammensætningen af de anvendte pellets fører til frigi-15 velse af opløst dipyridamol i form af dets salte. Således fremstillede retard-pellets bevirker en fuldstændig resorption af dipyrimdamolen fra mave-tarm-kanalen. Herved opnås et ensartet blodspejl i 8 til 10 timer med undgåelse af blodspejlstoppe, som ofte optræder med de i 20 handelen tilgængelige dipyridamol-acetylsalicylsyre-for-mer (f.eks. ifølge FR-B 2 368 272). De ved formerne ifølge dette franske patentskrift iagttagede blodspejl-toppe skyldes, at dipyridamolen kun resorberes delvis og individuelt i forskellig grad. Blodspejlværdierne 25 falder hos mange patienter efter kort tid til under det virksomme område eller opnås delvis ikke (hos en såkaldt "non-absorber"); o-acetylsalicylsyren opnår derimod sin farmakologiske virkning hos alle patienter.

Opfindelsen angår således foretrukkent lægemid-30 delformer bestående af dipyridamol og/eller mopidamol sammen med en fysiologisk acceptabel syre, med mindst ét ækvivalent syre til et mol dipyridamol eller mopidamol, omgivet af en skal, som består af 50 til 100% syreuoplø-selige, tarmsaftopløselige lakker og 50 til 0% mave- og 35 tarmsaftuopløselige lakker, idet disse bestanddele foreligger i form af granulater eller pellets, og bestandde- 6 DK 172236 B1 len o-acetylsalicylsyre, som fortrinsvis er forsynet med et mavesaftopløseligt overtræk og fortrinsvis foreligger som dragée eller over trukken tablet, og hvor de to bestanddele skal være til stede i et vægtforhold på mindt 5 4,5.

Medens foretrukne former ifølge DE-A1- 3 515 874 har et vægtforhold af pyrimido-pyrimidin til o-acetylsalicylsyre på mellem 0,6 og 1,5 (forhold herover er ikke beskrevet i eksempler) ligger disse vægtforhold ved 10 den foreliggende opfindelse over 4,5, fortrinsvis fra 8 til 100.

Lægemiddelformerne indeholder således mellem 10 og 675 mg dipyridamol og/eller mopidamol og mellem 1 og 150 mg o-acetylsalicylsyre. Foretrukne former indehol-15 der mellem 75 og 400 mg af de virksomme stoffer dipyridamol og mopidamol, særligt foretrukne former mellem 75 og 200 mg, sammen med 5 til 80 mg, henholdsvis 5 til 40 mg, o-acetylsalicylsyre. Sædvanligvis indgives 2 til 3 af disse dosisenheder pr. dag, idet afvigelser fra denne 20 dosering opad eller nedad er mulige, afhængigt af alvoren af tilfældene. Den dosering, som skal anvendes, afhænger naturligvis også af andre faktorer, f.eks. af alder, vægt og almen sundhedstilstand af patienten, som skal behandles, af alvoren af symptomerne eller af syg-dommen.

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen indeholder eventuelt yderligere sædvanlige bærer- og/ eller hjælpestoffer og kan fremstilles ved sædvanlige fremgangsmåder. Som sædvanlige bærer- og/eller hjælpe-30 stoffer tjener f.eks. kartoffel-, majs- eller hvedestivelse, cellulose, cellulosederivater, siliciumdioxid og forskellige sukkerarter; som dragéeringsmidler kan anvendes sukkerarter og/eller stivelsessirup, gelatine, gummiarabicum, polyvinylpyrrolidon, syntetiske cellu-35 loseestere, overfladeaktive stoffer; blødgørere og/eller 7 DK 172236 B1 pigmenter og lignende tilsætningsstoffer? til fremstilling af tabletter og kerner, endvidere smøremidler såsom magnesiumstearat.

Til fremstilling af et dipyridamol-granulat iføl-5 ge opfindelsen blandes f.eks. dipyridamol med en organisk, velsmagende syre, såsom fumarsyre, vinsyre, citronsyre, ravsyre eller æblesyre, og med bindemidler og/ eller klæbemidler, såsom f.eks. polyvinylpyrrolidon, der tilsættes et smøremiddel, såsom f.eks. magnesiumstearat, 10 hvorefter blandingen fortættes, f.eks. ved hjælp af en valsepresse, og brydes til granulat, f.eks. under anvendelse af et tørgranuleringsapparat med tilsluttet sigte .

Fremstillingen af dipyridamol-pellets sker for-15 trinsvis under anvendelse af startkerner, som fortrinsvis består af en organisk velsmagende syre, f.eks. af afrundede vinsyrekrystaller, (diameter af startkernen 0,5 til 0,9 mm), på hvilken der i en kedel påsprøjtes en suspension af dipyridamol i en alkohol eller alkohol/-20 vand-blanding og et bindemiddel, såsom f.eks. polyvinylpyrrolidon, indtil den opnåede pille indeholder den foreskrevne mængde dipyridamol (pillerne har så en diameter på mellem 0,9 og 1,5 mm). Disse piller overtrækkes, hvis man vil opnå en retarderet afgivelse af virksomt 25 stof, med en lak, der består af 50 til 100% syreuopløse-lig, tarmsaftopløselig lak og 50 til 0% mave- og tarm-saftuopløselig lak. Særlig fordelagtig er en lak bestående af methacrylsyre-/methacrylsyreester-copolymere (Eudragit og hydroxypropylmethylcellulosephthalat 30 (HP 55(r}), som yderligere kan være tilsat blødgører og fyldstoffer, f.eks. talkum. Som tarmsaftopløselige lak-bestanddele kan også anvendes celluloseacetatphthalat, ethylcellulosephthalat, hydroxypropylmethylcellulosesuc-cinat, celluloseacetatsuccinat, hydroxypropylmethylcel-35 lulosehexahydrophthalat, celluloseacetathexahydrophtha- 8 DK 172236 B1 lat, hydroxypropylmethylcellulosetrimellitat, methacryl-syre-methacrylsyreester-blandingspolymerisat (syretal 300 til 330, Eudragit I#(R)) eller blandinger af disse stoffer. Tarmsaft- og mavesaftuopløselige lakker som 5 tilsætninger kan være: lakker på acrylat- eller metha-acrylatbasis (Eudragit retard S^R) og Eudragit retard l(r>), også sammen med op til 14 vægt% ethylcellulose.

Dipyridamol (og/eller mopidamol)-pellets kan også opnås ved, at man indfører en pulverblanding af dipyri-10 damol (og/eller mopidamol) og den beregnede mængde af en organisk velsmagende syre (f.eks. fumarsyre) og bindemiddel og eventuelt yderligere hjælpemidler i en extruder (f.eks. dobbeltsneglsextruder) og hertil yderligere sætter et organisk opløsningsmiddel, og gennemblander 15 massen. Den befugtede masse udpresses i form af spagetti, som på en hurtigtdrejende plade afrundes til tætte piller. Derefter tørres pillerne og overtrækkes eventuelt med en ovenfor beskrevet retarderende lak.

o-Acetylsalicylsyren kan anvendes i form af pres-2 0 sede kerner# som er overtrukket med et isolerende dæklag, eller i form af filmovertrukne tabletter. Disse former opnås ud fra o-acetylsalicylsyre, flyde- og gli-demidler og bærer- og/eller fortyndingsmidler, såsom f. eks. letstrømmende laktose, mikrokrystallinsk cellulose, 25 tørret majsstivelse eller aluminium- eller magnesium-stearat, på kendt måde ved fremstilling og sammenpresning af et granulat. Kernerne overtrækkes, eventuelt i flere trin, med en dragéeringssuspension, som f.eks. kan bestå af sukkerarter (såsom saccharose), gummiarabicum, 30 talkum og lignende stoffer.

En typisk trelags-tablet opnås f.eks. ved, at et pyrimidopyrimidingranulat, et o-acetylsalicylsyregranu-lat og et adskillelsesgranulat, som f.eks. kan være op-bygget af laktose, mikrokrystallinsk cellulose og poly-35 vinylpyrrolidon og indeholder et glidemiddel, sammenpresses med en speciel tabletpresse med tre påfyldnings- 9 DK 172236 B1 tragter og tre pressestationer på en sådan måde, at det neutrale adskillelseslag ligger imellem de to sammenpressede virksomme stoffer.

Præparatet ifølge opfindelsen anvendes til men-5 nesker og dyr som antithrombotisk middel, middel til hæmning af blodpladeaggregation og middel til hæmning af metastasevirkning; præparatet forhindrer dannelse og opretholdelse af størknet blod i vener og artier, hvorved det forhindrer forbigående iskæmiske anfald og har 10 forebyggende indflydelse til undgåelse af hjerteinfakt og slagtilfælde. Præparatet er egnet til forhindring af dannelse og opretholdelse af en thrombus ved arteris-sklerose eller efter operative indgreb eller andre tilstande med thrombosetilbøjelighed; ved anvendelsen op-15 træder også de typiske egenskaber ved de enkelte komponenter, f.eks. en forbedret 02-forsyning til hjertemusklen og hæmning af betændelsestilstande samt smertelindring.

20 In vivo-forsøg på rotter

Undersøgelsen af den antithrombotiske virkning ved ifølge opfindelsen samtidig oral indgivelse af 5 mg/kg dipyridamol og 0,05 mg/kg o-acetylsalicylsyre 25 (vægtforhold dipyridamol til o-acetylsalicylsyre 100) og til sammenligning hermed ved en (ifølge europæisk patentansøgning nr. 85 108 761.9) i tid forskudt oral indgivelse af 5 mg/kg dipyridamol og 5 mg/kg o-acetylsalicylsyre til rotter (FW 49) med en legemsvægt på 60 til 30 80 g før undersøgelsens begyndelse, skete ved påvirkning til thrombusdannelse i kar i bughinden og ved iagttagelse af størrelsen af disse thromber, afhængigt at den forløbne tid. Der blev anvendt grupper på fem dyr. En standardiseret påvirkning fører til en thrombus med en 35 størrelse, som optager 80% af kardiameteren. Mellem den samtidige orale indgivelse af stofferne ifølge opfindel- 10 DK 172236 B1 sen og fremkaldelsen af thrombus eller den egentlige udførelse af målingerne vælges et interval på en time.

Den i tid forskudte orale indgivelse af stofferne ifølge det ovennævnte europæiske patentskrift skete således, at 5 der først blev indgivet dipyridamol 90 minutter før indgivelsen af o-acetylsalicylsyre, og den sidstnævnte blev indgivet 60 minutter før fremkaldelsen af thrombus og begyndende målinger; med andre ord dipyridamol blev indgivet 150 minutter og o-acetylsalicylsyre 60 minutter 10 før forsøgets begyndelse.

Til udførelse af forsøget blev dyrene bedøvet med 60 mg/kg nembutal i.p·, deres abdomen blev åbnet og en del af bughinden blev belyst udefra og overskyllet med fysiologisk opvarmet næringsopløsning under målingerne.

15 Under intravitalmikroskopisk iagttagelse blev en platinelektrode sat på en ydre karvæg i bughinden. En modelektrode blev indskubbet under bughinden. En fast valgt kombination mellem påtrykt jævnspænding (150 V) og strøm (1,5 mA) i en impuls med forudgivet længde (100 20 ros) førte gennem en venole med en diameter på ca. 300 ym til en reproducerbar dannelse af en thrombus, der som regel lukkede 80% af kardiameteren. Størrelsen af thrombus blev målt med mellemrum på ti sekunder, senere 30 sekunder, i et tidsområde på op til 20 minutter efter 25 påvirkning af karret og angivet som thrombusstørrelse (lodret på karvæggen) i procent af den indre kardiameter.

I løbet af iagttagelsesintervallet på 20 minutter kan der hos kontrolgruppen, som består af dyr, der kun 30 er behandlet ved oral ingivelse af de pågældende opløsnings- eller bærermidler, iagttages en stabil thrombusstørrelse på ca. 85% (se fig. 7, N = 68 kontrolmålinger; middelværdi til hvert tidspunkt med angivelse af standardafvigelsen [±SD]).

35 11 DK 172236 B1

For akut optrædende karlukninger, såsom f.eks. ved en hjerteinfakt eller ved et slagtilfælde, gøres sædvanligvis en hurtigt dannet thrombus på en bestående beskadigelse eller sygelig forandring af karvæggen 5 ansvarlig. Ved en medikation, som hæmmer thrombusdan-nelsen, forventes det, at den opstående thrombus ikke når den i kontrolgruppen opnåede størrelse på 85% af kardiameteren. Kun således kan det forhindres, at der ved uhæmmet dannelse af en thrombus opstår spærring af 10 blodstrømmen, hvilket sædvanligvis får alvorlige følger på grund af de opståede iskæmiske skader (f.eks. hjerteinfakt, slagtilfælde). En medikation med et stof eller en stofkombination, som kun bevirker en hurtig opløsning af en thrombus, tillader sædvanligvis dannelse af throm-15 bus til en størrelse, der kan sammenlignes med størrelsen hos kontrolgruppen, for derefter i det efterfølgende undersøgelsestidsrum dog tydeligt at formindske denne, dvs. en initial standsning af blodstrømmen forhindres således ikke. Figurerne 1 og 2 viser thrombusstørrelsen 20 i en tidsperiode efter elektrisk fremkaldelse af thrombus med et præparat ifølge det ovennævnte europæiske patentskrift nr. 85 108 761.9 (fig. 1) og et præparat ifølge opfindelsen (fig. 2).

Fig. 1 viser thrombusstørrelsen i løbet af 20 mi-25 nutter efter fremkaldelsen af thrombus efter oral indgivelse af 5 mg/kg o-acetylsalicylsyre 60 minutter før udførelse af målingen og oral indgivelse af 5 mg/kg dipy-ridamol 150 minutter før udførelse af målingen. Hos kontrolgruppen forbliver størrelsen af thrombus i løbet 30 af første halvdel af iagttagelsestidsrummet på ca. 85% for i anden halvdel at falde svagt, medens størrelsen af thrombus hos den behandlede gruppe i de første 30 sekunder antager en værdi nær værdien for kontrolgruppen, for derefter dog at aftage stærkt i det videre forsøgsfor-35 løb.

12 DK 172236 B1 I fig. 2 viser sig et tydeligt forskelligt tidsforløb. Her sammenlignes en kontrolgruppe med en gruppe, som samtidig oralt er indgivet 5 mg/kg dipyridamol og 0,05 mg/kg o-acetylsalicylsyre 60 minutter før målin-5 gernes start. I modsætning til fig. 1 viser den behandlede gruppe allerede i forsøgets første tidsafsnit en tydelig hæmmet thrombusdannelse, som allerede ved forsøgets begyndelse antager en værdi, som hos den behandlede gruppe i fig. 1 først opnås i anden trediedel af forsø-10 get.

Ud fra tidsforløbene i fig. 1 og fig. 2 ses, at den for fig. 2 til grund liggende forbehandling allerede forhindrede dannelsen af thrombus, medens den for fig. 1 til grund liggende behandling kun bevirkede en fremskyn-15 det opløsning af den dannede thrombus, som også kan iagttages i samme udstrækning ved behandlingen, der ligger til grund for fig. 2.

- I figurerne 3 til 6 er sammenfattet de procentvise thrombusstørrelser i enkelte tidsafsnit, og de er sam-20 menlignet med hinanden. Kolonne A repræsenterer thrombusstørrelser hos kontrolgruppen, dvs. thrombusstørrelser hos kontrolgruppen er sat til 100%. Kolonne B viser thrombusstørrelser efter behandling med en kombination af 5 mg/kg dipyridamol og 5 mg/kg o-acetylsalicylsyre 25 ifølge kurven i fig. 1, kolonne C viser thrombusstørrelser efter en forudgående indgivelse af 2,5 mg/kg o-acetylsalicylsyre, kolonne D viser thrombusstørrelser efter forudgående indgivelse af 5 mg/kg dipyridamol, og kolonne E viser thrombusstørrelser efter forudgående indgi-30 velse af præparatet ifølge opfindelsen bestående af 5 mg/kg dipyridamol og 0,05 mg/kg o-acetylsalicylsyre svarende til kurven i fig. 2, kolonne F viser thrombusstørrelser efter forudgående indgivelse af 2 mg/kg dipyridamol og 0,05 mg/kg o-acetylsalicylsyre (alle indgivelser 35 sker oralt).

13 DK 172236 B1

Fig. 3 viser den procentvise reduktion af den 85%' s lukning i tidsrummet fra 10 sekunder til 1 minut efter påvirkningen af karret sammenlignet med kontrollen, der er sat til 100%. Som det fremgår deraf, er 5 størrelsen af den ved den elektriske påvirkning fremkaldte thrombus ved anvendelse af præparatet ifølge opfindelsen (kolonne E) allerede formindsket med ca. 20% (altså praktisk taget allerede in statu nascendi); efter indgivelse af det kendte præparat (kolonne B) derimod 10 kun med ca. 65%; dette betyder, at thrombusdannelsen allerede er væsentligt forhindret ved indgivelse af præparatet ifølge opfindelsen.

Fig. 4 viser de samme forhold i tidsområdet fra 2 til 4 minutter efter påvirkningen. Thrombusstørrelsen 15 aftager alment, mest udbredt er reduktionen med præparatet ifølge opfindelsen.

Fig. 5 viser forholdene i tidsområdet fra 5 til 10 minutter efter påvirkning, fig. 6 forholdene i tidsområdet fra 10 til 20 minutter efter påvirkningen.

2 0 Først efter ca. 15 minutter opnås også med det kendte præparat en reduktion i thrombusstørrelse svarende til den, som opnås med præparatet ifølge opfindelsen. o-acetylsalicylsyren og dipyridamolen alene bevirker ingen signifikant formindskelse af thrombusstørrelse. Sammen-25 lignes, især i fig. 6, de procentvise formindskelser med hinanden, ses det, at det for acetylsalicylsyre-dipyri-damol-præparater drejer sig om mere end additive eller synergistiske virkninger. Af fig. 3 fremgår en yderligere sammenhæng: Ved forhøjelse af o-acetylsalicylsyre- 30 dosis i forhold til depyridamoldosis aftager den hæmmende virkning på thrombusdannelse; det har vist sig, at med præparater med vaegtforhold af dipyridamol til ο-acetylsalicylsyre på mindre end 4, opnås hurtigt forhold svarende til den i fig. 1 viste kurve eller de i fig. 3 35 til 6 med kolonne B viste værdier. Det fremgår heraf 14 DK 172236 B1 også klart, at præparaterne ifølge opfindelsen tydeligt er overlegne i forhold til de kendte præparater til forebyggelse af thrombus. Det skal også anføres, at denne virkning opnås med et præparat, i hvilket mængden af o-5 acetylsalicylsyre er meget lille, således at bivirkningerne af dette stof ikke kan forventes.

At ikke blot indgivelsesrækkefølgen af dipyrida-mol og acetylsalicylsyre, men ved samtidig indgivelse også dosisforholdet mellem de to virksomme stoffer, var 10 af betydning for forhindringen af karlukninger på grund af thromber, blev vist ved forsøg med modellen med gentagen thrombose på kaninaorta. I analogi med den af Folts, JD. i Circulation 54 (1976), side 365 beskrevne model på hunde Arteria circumflexa blev udviklet en 15 gentagelsesmodel på den abdominale Aorta hos kaniner. Efter anæstesi med Rompun, først 10 mg/kg rompun og 70 mg/kg ketanest i.m. og kontinuerligt med 4 mg/kg/time rompun og 20 mg/kg/time ketanest i.m. i løbet af forsøget (langvarig infusion), blev kaniner (New Zealand 2 0 Whites med en legemsvægt på ca. 3 kg) laparotomiseret ved sagitalsnit. Den abdominale Aorta blev frilagt distalt fra Arteria renalis; der blev anbragt en elektromagnetisk Flow-Sonde (alternativt egner en ultrallyd-Flow-sonde sig også hertil) ved den proximale ende af 25 dette afsnit. Distalt til Flow-sonden blev Aorta beskadiget mekanisk ved gentagne klemninger med en arterieklemme (en hæmostat). Denne fremgangsmåde førte til en karbeskadigelse ved Ruptur af lumenbeklædningen, frilæggelse af subendotheliale strukturer, bindevæv og glat 30 muskulatur. På stedet for karbeskadigelse blev anbragt en mekanisk stenose, som reducerede strømningen gennem Aorta til ca. 40% af udgangsværdien.

Efter denne beskadigelse iagttog man, at den totale volumenstrøm gennem Aorta i løbet af nogle minutter 35 blev vedvarende reduceret, til fuldstændig standsning af 15 DK 172236 B1 strømmen. Karret forblev lukket, indtil den dannede thrombus i det indsnævrede segment blev frigjort ved mekanisk omrøring, dvs. emboliseret. Derved blev den oprindelige strømning igen opnået. Derefter skete igen en 5 gradvis formindskelse af blodstrømmen til fornyet stilstand. Efter ny mekanisk omrøring eller embolisering af thrombus kunne denne gentagne proces ske igen og igen.

Ved starten af hvert forsøg blev et antal Flow-reduktions-cycler i en periode på 30 minutter optegnet 10 til kontrolformål. Derefter blev det virksomme stof, som skulle afprøves, indgivet, enten intravenøst eller i bughindevenen. I en periode fra 30 til 60 minutter samt i en yderligere periode fra 60 til 90 minutter efter indgivelsen af det virksomme stof, blev de iagttagede 15 Flow-reduktions-cycler optegnet. Et virksomt stof hæmmer standsningen af blodstrømningen, idet det spontant emboliserer den dannede thrombus i det stenoserede segment eller - ved god virkning - fremkalder den oprindelige blodstrømning uden periodisk reduktion. Den maksi-20 malt opnåelige antithrombotiske virkning svarer altså til fuldstændig gentilvejebringelse af den som følge af stenosen mulige maksimale blodstrømning (100% "free Flow").

Til numerisk vurdering af resultaterne tilveje-25 bringes mønstret af Flow-reduktions-cycler før indgivelse af det virksomme stof til sammenligning. Ud fra forskellen i Flow-reduktions-hastighed og amplituden af det cykliske Flow-udsving konstrueres ved hjælp af en computer et Flow-mønster, som gengiver forøgelsen af den frie 30 strømning til ethvert tidspunkt efter indgivelse af det virksomme stof. Mekanisk udførte thrombus-emboliserin-ger vurderes negativt sammenlignet med spontane thrombus -emboliseringer (dvs. der sker ingen eller eventuelt en positiv korrektion). Fra disse korrigerede kurver ud-35 regner computeren parameteren "fri strømning" ("free 16 DK 172236 B1

Flow") for intervaller på 20 eller 30 minutter før og efter indgivelse af virksomt stof. For at gøre topiske virkninger, som kan optræde ved indgivelse af acetylsalicylsyre, minimale, blev de virksomme stoffer indgivet 5 som bolus i bughindevenen.

Resultater: 100% fri strømning betyder en uhæmmet strømning gennem aorta uden hæmning på grund af thromber (dog med 10 nævnte mekaniske indsnævning). Der blev anvendt fire dyr i hver gruppe. Der blev anvendt følgende doser eller dosis-kombinationer: 1) Dipyridamol 5 yg/kg 15 2) Acetylsalicylsyre 50 yg/kg 3) Acetylsalicylsyre 100 yg(kg 4) Acetylsalicylsyre 1 mg/kg 5) Acetylsalicylsyre 500 yg/kg 6) Acetylsalicylsyre + dipyridamol 500 yg/kg + 5 mg/kg 20 (Fig. 8) 7) Acetylsalicylsyre + dipyridamol 50 yg/kg + 5 mg/kg (Fig. 9) 8) Acetylsalicylsyre + dipyridamol 100 yg/kg + 5 mg/kg (fig. 10) 25 9) Acetylsalicylsyre + dipyridamol 5 mg/kg + 1 mg/kg (fig. 11)

De første fem behandlinger med enkeltstoffer viste overhovedet ingen virkning i denne model. Kombina-30 tioner af dipyridamol med acetylsalicylsyre, som blev indgivet samtidig, viste derimod en forøgelse af den frie strømning med tiden. Dette fremgår også af fig. 8 til 10. Af disse figurer fremgår det, at et forhold mellem dipyridamol og acetylsalicylsyre på 10:1 er min-35 dre virksomt end et forhold på 100:1, hvor det sidst- 17 DK 172236 B1 nævnte dog igen er mindre virksomt end et forhold på 50:1, hvad angår forøgelse af fri strømning.

Pig. 11 viser de omtrentlige forhold med et kendt præparat (Asasantin^R^); det fremgår, at dette er tyde-5 ligt mindre virksomt end præparaterne ifølge opfindelsen. Da der ved det kendte præparat anvendes forholdsvis høje koncentrationer af acetylsalicylsyre, kan der også igen henvises til en forøget risiko for blødning. Præparaterne ifølge opfindelsen har overraskende en ty-10 delig forbedret virkning med en væsentlig lavere koncentration af acetylsalicylsyre, hvilket betyder en meget tydelig formindskelse eller endog undgåelse af blødningsrisiko.

Et præparat, indeholdende begge virksomme stof-15 fer, påvirker allerede thrombusdannelse i første stadium; faren for tilbagevendende thrombose i et system med højt tryk og høj strømning- og forskydningshastighed ("high flow/high pressure"-system) formindskes væsentligt. Den foretrukne dosis ligger (hos kaniner) på 50:1 20 (dipyridamol til acetylsalicylsyre). Man skal imidlertid være opmærksom på, at kaniner i almindelighed er mindre følsomme for en antithrombotisk behandling end andre dyr eller mennesker. Ud fra forsøgene kan det antages, at en kombination af dipyridamol og acetylsali-25 cylsyre i væsentlig højere grad forhindrer arteriel thrombusdannelse, end en behandling med et enkelt af stofferne. Overlegenheden af behandlingen med stofferne i forhold på 100:1 i forhold til et forhold på 10:1, især forhindring af thrombusdannelse, bekræfter de oven-30 nævnte resultater ved forsøg med bughindemodellen hos rotter.

Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende Eksempler.

35 18 DK 172236 B1

Eksempel 1

Kapsler som instant-form indeholdende dipyridamol og o-acetylsalicylsyre______ 5

Fremstilling: a) Dipyridamol-granulat 10 35 kg Dipyridamol, 30 kg fumarsyre og 5 kg poly- vinylpyrrolidon blandes i 15 minutter i en kubusblander.

Der iblandes 0,4 kg magnesiumstearat og sammenblandes i yderligere fem minutter.

Blandingen overøres til en valsepresse, til 15 hvilken der er tilsluttet et tørgranuleringsapparatur med sigte. Fraktionerne med en diameter på fra 0,4 til 1,0 mm anvendes.

b) o-Acetylsalicylsyre-dragéer 20 35 kg o-acetylsalicylsyre (krystallinsk) blandes med 3,3 kg fritstrømmende laktose, 12,5 kg mikrokrystal-linsk cellulose, 9 kg tørret majsstivelse og 0,5 kg alu-miniumstearat i en kubusblander i 15 minutter og presses 25 derefter til bikonvekse tabletter med en diameter på 5,5 mm og en vægt på 90 mg.

Kernen overtrækkes i flere trin med en dragée-ringssuspension bestående af 5,6 kg saccharose, 0,5 kg gummiarabicum og 3,8 kg talkum, indtil tabletterne vejer 30 110 mg. Dragéerne tørres godt.

c) Påfyldning På en specialkapselmaskine fyldes i en kapsel af 35 hård gelatine størrelse 1 en granulatmængde svarende til 19 DK 172236 B1 175 mg dipyridamol, og ovenpå anbringes dragéen indeholdende 35 mg o-acetylsalicylsyre. Vægtforholdet mellem dipyridamol og o-acetylsalicylsyre er 5.

5 Eksempel 2

Kapsler indeholdende dipyridamol-depotformer sammen med en dragée med o-acetylsalicylsyre_ 10 a) Dipyridamol-pellets med hæmmet frigivelse af virksomt stof_ 300 kg afrundede vinsyre-startpiller sprøjtes i en specialkedel med en suspension bestående af isopro-15 panol, dipyridamol og polyvinylpyrrolidon, indtil de dannede pellets med virksomt stof indeholder ca. 45% dipyridamol .

Disse pellets sprøjtes med en lak, som består af methacrylsyre/methylmethacrylat-copolymer (handelsnavn 20 Eudragit S) og hydroxypropylmethylcellulosephthalat (handelsnavn HP 55) i et vægtforhold på fra 85:15 til 50:50. Den organiske lakopløsning inderholder endvidere blødgører og talkum. Der fremstilles to pelletkomponenter, hvor overtrækket udgør henholdsvis 5 og 7%, og som 25 har forskelligt forhold mellem lakkomponenterne indenfor de nævnte grænser. De to komponenter blandes således, at der opnås følgende in vitro frigivelse: 30 35 20 DK 172236 B1

Betingelser: ifølge US P XXI, Basket-metode, 100 omdrejninger/minut.

1 time kunstig mavesaft, 5 2-4 timer kunstig tarmsaft (phosphatpuffer pH 5,5

Tid_Procentvis frigivelse af virksomt stof pr. time 1. time ca. 30% 2. time ca. 25% 10 3. time ca. 18% 4. time ca. 12% efter 6. time mere end 90% dipyridamol-frigivelse.

15 b) Dragéer indeholdende o-acetylsalicylsyre

Som beskrevet i Eksempel 1 fremstilles acetylsalicyl syrekerner med en vægt på 100 mg ved sammenpresning af følgende blanding: 20 o-Acetylsalicylsyre 25,0 vægt%

Laktose 53,0 vægt%

Mikrokrystallinsk cellulose 11,0 vægt%

Majsstivelse, tørret 8,6 vægt% 25 Siliciuradioxid 3,0 vægt%

Aluminiumstearat 0,4 vægt%

Denne kerne overtrækkes som beskrevet roed den nævnte dragéeringssuspension, indtil den efter god tør-30 ring vejer 120 mg.

c) Påfyldning: På en special-kapselmaskine fyldes i en kapsel 35 størrelse 0 en pelletmængde svarende til 200 mg dipyrida- 21 DK 172236 B1 mol og en dragée indeholdende 25 mg acetylsalicylsyre.

Vægtforholdet mellem dipyridamol og ο-acetylsalicylsyre er 8.

5 Eksempel 3

Kapsler indeholdende en dipyridamol-depot-form samt en dragée med o-acetylsalicylsyre_ 10 a) Dipyridamol-pellets med hæmmet frigivelse af virksomt stof_

Til en dobbeltsneglsekstruder sættes en pulverblanding indeholdende dipyridamol og et organisk opløs-15 ningsmiddel i de rigtige forhold og blandes med hinanden. Den befugtede masse udtrykkes i form af spagetti, som afrundes til tætte pellets i en beholder med en hurtigt drejende bundplase. De opnåede pellets tørres derefter i et tørreskab.

20

Pulversammensætning:

Dipyridamol 69,0 vægt%

Ethylcellulose 5,5 vægt% 25 Hydroxypropylmethylcellulose, højpolymer 12,5 vægt%

Polyethylenglycol 6000 1,0 vægt%

Fumarsyre 12,0 vægt% 30 b) Acetylsalicylsyre-dragéer

Som beskrevet i Eksempel 1 og 2 fremstilles ved anvendelse af de samme hjælpestoffer en acetylsalicylsy-re-dragée med en vægt på 75 mg, som indeholder 5 mg af 35 dette stof.

22 DK 172236 B1 c) Påfyldning: På en special-kapselmaskine fyldes i en kapsel af størrelse 00 en mængde pellets svarende til 450 mg dipy-5 ridamol og en dragée indeholdende 5 mg acetylsalicylsyre .

Vægtforholdet mellem dipyridamol og ο-acetylsalicylsyre er 90.

10 Eksempel 4

Tre-lags-tabletter

Til en 3-lags-tablet fremstilles 3 granulater: 15 a) Dipyridamol-granulat

En pulverblanding bestående af 80% dipyridamol, 10% hydroxypropylmethylcellulose (højpolymer) og 9,5% 20 hydroxypropylcellulose (højpolymer) fugtes i et granuleringsapparat med ethanol og granuleres gennem en sigte med maskevidde 1,5 mm. Efter tørring og sigtning iblandes 0,5% magnesiumstearat (procentvise angivelser i vægt%).

25 b) Adskillelsesgranulat

En blanding af 50% laktose og 45% mikrokrystal-linsk cellulose fugtes med 4,5% polyvinylpyrrolidon, 30 opløst i vand. Det gennem en sigte med maskevidde 1 mm sigtede granulat tørres og blandes med 0,5% aluminium-stearat (procentvise angivelser er i vægt%).

35 23 DK 172236 B1 c) Acetylsalicylsyre-granulat 80% frit strømmende acetylsalicylsyre-krystaller blandes med 15% fritstrømmende laktose, 4,5% mikrokry-5 stallinsk cellulose og 0,5% aluminiumstearat (procentangivelser er i vægt%).

d) Trelags-tablet 10 På en special-tabletpresse med tre påfyldnings tragter og tre pressestationer doseres granulaterne på en sådan måde, at der opnås en tablet indeholdende 400 mg dipyridamol og 80 mg acetylsalicylsyre. Det neutrale lag mellem de to virksomme stoffer vejer 50 mg. Tablet-15 terne med aflang form (17 x 6,8 mm) af støves godt, ef-tertørres og forsegles i aluminium/aluminium-boblefolie .

Vægtforholdet mellem dipyridamol og ο-acetylsalicylsyre er 5.

20

Eksempel 5

Kapsler som instant-form indeholdende dipyridamol og o- acetylsalicylsyre_ 25

Fremstilling s a) Dipyridamol-granulat; 30 En blanding af 30% dipyridamol, 63% fumarsyre og 6% polyvinylpyrrolidon fugtes med ethanol og sigtes gennem en sigte med en maskevidde på 1,5 mm. Efter tørring iblandes 1% magnesiumstearat, og granulatet presses på en valsepresse, som er forsynet med et tørregranule-35 ringsapparat med sigte.

24 DK 172236 B1

Fraktionen med kornstørrelse mellem 0,4 og 1,25 mm videreanvendes (procentangivelser er i vægt%).

b) Påfyldning: 5 På en special-kapselmaskine fyldes i en kapsel af størrelse 0 en mængde granulat svarende til 100 mg dipy-ridamol og en dragée indeholdende 5 mg acetylsalicylsyre analogt med Eksempel 3.

Frigivelse af virksomt stof fra dipyridamol-inde-holdende granulat er uafhængig af pH.

pH værdi af kunstig mave- in vitro-dipyridamol-frigivelse hhv. tarmsaft i minutter x 15 _50%_>90%_ 1,2 3 11 4.0 4 13 6.0 4 15% 20 _ x US P XXI - Padlemetode.

100 omdrejninger/minut Vægtforholdet mellem dipyridamol og o-acetylsali-25 cylsyre er 20.

30 35 DK 172236 B1 25

Eksempel 6

Kapsler som instant-form indeholdende mopidamol og o- acetylsalicylsyre_ 5

Fremstilling: a) Mopidamol-granulat 10 35 kg Mopidamol, 20 kg fumarsyre og 5 kg polyvi- nylpyrrolidon blandes i 15 minutter i en kubusblander.

Der iblandes 0,4 kg magnesiumstearat og sammenblandes i yderligere fem minutter.

Blandingen overføres til en valsepresse, som er 15 tilsluttet et tørregranuleringsapparatur med sigte. Fraktionen med en diameter fra 0,4 til 1,0 mm anvendes .

b) o-Acetylsalicylsyre-dragéer 20 35 kg o-acetylsalicylsyre (krystallinsk) blandes med 3,3 kg fritstrømmende laktose, 12,5 kg mikrokrystal-linsk cellulose, 9 kg tørret majsstivelse og 0,5 kg alu-miniumstearat i en kubusblander i 15 minutter og presses 25 derefter til bikonvekse tablettter med en diameter på 5,5 mm og en vægt på 90 mg.

Disse kerner overtrækkes i flere trin med en dra-géeringssuspension bestående af 5,6 kg saccharose, 0,5 kg gummiarabicum og 3,8 kg talkum, indtil tabletterne 30 vejer 110 mg. Dragéerne tørres godt.

c) Påfyldning I en specialkapselmaskine fyldes i en hårdgela-35 tine-kapsel af størrelse 1 en granulatmængde svarende til 210 mg mopidamol, og ovenpå anbringes dragéen inde- DK 172236 B1 26 holdende 35 mg o-acetylsalicylsyre. Vægtforholdet mellem mopidamopl og o-acetylsalicylsyre er 6.

5 10 15 20 25 30 35

Claims (7)

1. Lægemiddelkombination indeholdende dipyridamol og/eller mopidamol eller fysiologisk acceptable salte heraf og o-acetylsalicylsyre eller fysiologisk accep- 5 table salte heraf, idet de to bestanddele er isoleret fra hinanden, til forhindring af thrombosedannelse ved arteriosklerose eller andre tilstande med thrombosetil-bøjelighed, kendetegnet ved, at pyrimido-pyrimidin-bestanddelen og o-acetylsalicylsyrebestandde- 10 len er til stede i et vægtforhold på 8:1 eller mere sammen med eller uden farmaceutiske bærere.

2. Lægemiddelkombination ifølge krav 1, k e n -detegnet ved, at denne indeholder pyrimido-pyrimidin-komponenten og o-acetylsalicylsyre-komponen- 15 ten i et vægtforhold på 8:1 op til 100:1.

3. Lægemiddelkombination ifølge krav 1 og 2, kendetegnet ved, at dipyridamol og/eller fysiologisk acceptable salte heraf foreligger som granulat ved siden af en eller flere dragéer inde- 20 holdende o-acetylsalicylsyre eller fysiologisk acceptable salte heraf, og at begge former eventuelt er fyldt i en kapsel.

4. Lægemiddelkombination ifølge krav 1 og 2, kendetegnet ved, at dipyridamol og/eller 25 fysiologisk acceptable salte heraf sammen med et surt hjælpestof foreligger som pellets i et forhold på mindst ét ækvivalent af det sure hjælpestof til l mol dipyridamol, idet disse pellets er omgivet af en mavesaftuopløselig, tarmsaftopløselig lak, som regel- 30 mæssigt retarderet i mave-tarm-kanalen frigiver en sur opløsning af dette virksomme stof, at o-acetylsalicyl-syren eller fysiologisk acceptable salte heraf findes i dragéer, og at begge former eventuelt er fyldt i en kapsel. 35 DK 172236 B1

5. Lægemiddelkombination ifølge krav 1 til 4, kendetegnet ved, at denne indeholder mellem 10 og 675 mg dipyridamol og/eller mopidamol og mellem 1 og 150 mg o-acetylsalicylsyre eller fysiologisk 5 acceptable salte af disse virksomme stoffer, fortrinsvis mellem 75 og 200 mg dipyridamol og/eller mopidamol og mellem 5 og 80 mg o-acetylsalicylsyre eller fysiologisk acceptable salte af disse stoffer.

6. Fremgangsmåde til fremstilling af lægemiddel-10 kombinationer indeholdende dipyridamol og/eller mopidamol eller fysiologisk acceptable salte heraf og o-acetylsalicylsyre eller fysiologisk acceptable salte heraf, idet mindst én af disse to komponenter er beskyttet mod den anden ved hjælp af et adskillelses- 15 lag, kendetegnet ved, at pyrimido-pyrimidin-komponenten og o-acetylsalicylsyre-komponenten sammenblandes i et vægtforhold på 8:1 eller mere, eventuelt er de to komponenter forud forsynet med sædvanlige bærer- og/eller hjælpestoffer, og den ene eller begge 20 af komponenterne iblandes i form af granulater, pellets eller dragéer, og mindst én af komponenterne er forsynet med et overtræk, som garanterer en samtidig frigivelse af de virksomme stoffer i mave-tarm-kanalen.

7. Anvendelse af en lægemiddelkombination ifølge 25 krav 1 til fremstilling af et lægemiddel med hæmmende virkning på thrombusdannelse. 30