JPH05501109A - 経口抗凝血剤／血小板阻害剤低用量組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 経口抗凝血剤／血小板阻害剤低用量組成物本発明は、単−投与剤形としての低用 量の経口抗凝血剤例えばワルファリン（ｖａｒｆａｒｉｎ）と低用量の血小板機 能（例えば凝集、粘着）阻害剤例えば非ステロイド系抗炎症剤好ましくはアスピ リンとより成る組合せ物質に関する。さらに、本発明は初発または再発性心筋梗 塞の予防および／または治療のための、あるいは初発または再発性卒中の予防お よび／または治療のための、これら低用量組合せ物質の使用方法に関する。

背景情報 不安定狭心症、心筋梗塞および虚血性突然死の急性冠虚血性症候群、および一過 性虚血性発作および卒中を招く病因の理解についての最近の進展により、特に二 つの化合物、以下アスピリンまたは＾Ｓ＾と記されるアセチルサリチル酸、およ びワルファリンのこれら症候群の予防および／または治療における個々の重要性 が明確となってきた。最近、不安定狭心症において高用量アスピリンによる抗血 栓療法が有用であることは、二つの無作為、ブラシーボーコントロール、二重盲 検試験により決定的に明確となった。Ｌｅｗｉｓ、　ｅｔ　ａｌ、”Ｐｒｏｔｅ ｃｔｉｖｅ　Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆ　Ａｓｐｉｒｉｎ　Ａｇａｉｎｓｔ　Ａｃｕｔ ｅ　Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ　ａｎｄＤｅａｔｈ　ｉｎ　 Ｍｅｎ　ｗｉｔｈ　Ａｓｐｉｒｉｎ、”　Ｒｅ５ｕｌｔｓ　ｏｆ　ａ　Ｖｅｔｅ ｒａｎｓＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ　５ｔｕｄｙ、Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏ ｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ。

３０９　：　３９６（１９８３）およびＣａ１ｒｎｓ、　ｅｔ　ａｔ、　：“Ａ ｓｐｉｒｉｎ、　５ｕｌ−ｆｉｎｐｙｒａｚｏｎｅ　ｏｒ　Ｂｏｔｈ　ｉｎ　Ｕ ｎｓｔａｂｌｅ　Ａｎｇｉｎａ　：　Ｒｅ５ｕｌｔｓ　ｏｆさらに、最近蓄積さ れたいくつかの研究結果は、長期高用量経口抗凝血剤療法が心筋梗塞再発率を約 ２０％低下させ得ることを示唆している（Ｆ’ｕｓｔｅｒ、　ｅｔ、　ａｌ、　 、　（１９８８）現在利用可能な医薬品は血小板機能または血栓形成のいずれか に対して隔絶された阻害作用を有することから、血小板凝集／粘着および血栓形 成の両方に同時に作用する剤の組合せは、剤を個別に用いた場合よりも、より低 用量で効能が向上するという潜在的利益を提供する。アスピリンは冠動脈疾患に よる虚血性心臓事象を予防でき、また経口抗凝血剤は虚血性心臓事象およびその 結果束じる心室血栓による脳塞栓の両方を守ることができるので、少用量ずつの 組合せにより全体として最良の保護を得ることができる［Ｆｕｓｔｅｒ、　Ｖ６ ．　［１ａｌｐｅｒｉｎ、　Ｊ、　Ｌ、、　（１９８９）Ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｅｎ ｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　１ｌｅｄｉｃｉｎｅ、　Ｆｅｂ、　９．１ ９８９゜ｐｐ　３９２〜３９４〕。

従来より、ワルファリンとアスピリンを高用量で同時使用することは相対的に禁 忌とされてきた。これらの剤をいずれか一方用いるというのが医学界で広（普及 しているプラクチスである。このブラクチスは、おおよそ、それら二薬剤が高用 量では望ましくない臨床的および薬理学的相互作用を起こすことを医学文献が報 じたためであった。臨床的には、アスピリンは高用量では胃粘膜びらん／潰瘍を 起こしやすいため、経口抗凝血剤（ワルファリン）と共に投与したときには、高 用量組合せによる場合大規模胃腸（ＧＩ）出血が高発生率で生じることが報じら れている。薬理学的には、高用量のアスピリンは、ワルファリンと共にやはり相 乗的に働いて、所与の用量のワルファリンに対するプロトロンビン時間アッセイ レベルを高める。急性上症候群の研究における最近の進歩、およびこれら症候群 の治療および／または予防においてアスピリンとワルファリンが与える個々の利 点の認識に鑑み、経口抗凝血剤例えばワルファリンおよび抗血小板剤例えばアス ピリンまたは非アスピリンー非ステロイド抗炎症剤が低用量比で存在する組合せ 物質が必要とされている。この組合せにより、医学文献に“治療的（ｔｈｅｒａ ｐｅｕｔｉｃ）”であると現在受は入れられているものよりも低い用量、換言す ればそれら二剤の現在受は入れられている高用量の同時投与に伴う用量関連副作 用よりもそれら二剤の有益な作用の方が凌駕する用量を用いることができる。

経口抗凝血剤例えばワルファリンおよび血小板阻害剤例えば非ステロイド系抗炎 症薬（ＮＳＡＩＤ）より成る薬学的組成物、より詳細には非ステロイド系抗炎症 薬がアスピリンである組成物が提供される。本発明の薬学的組成物に、低用量の ワルファリンおよび血小板阻害薬例えばチクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ ）またはその他の剤例えばトロンボキサン（ｔｈｒｏａｂｏｘａｎｅ）受容体拮 抗剤またはトロンボキサンシンセターゼ阻害剤化合物より成る薬学的組成物が提 供される。さらにまた、哺乳動物の初発または再発性心筋梗塞または初発または 再発性卒中の予防および／または治療のための本発明の薬学的組成物の使用方法 が提供される。

詳細な説明 本発明は、約０．５ｍＩＦ〜１０＋ｎの被送達量で存在するワルファリンおよび 約ｌθ〜５００ｍｅの被送達量で存在するアスピリンより成る薬学的組合せ組成 物である。ここで用いられる“ワルファリン”は結晶性ワルファリンおよび無定 形ナトリウムワルファリンおよびその誘導体を意味する。好ましい組成物は、約 １〜７．５■９の被送達量で存在するワルファリンおよび約２０〜３２５１１９ の被送達量で存在するアスピリンより成る。本発明の最も好ましい態様は、約１ 〜５りの被送達量で存在するワルファリンおよび約４０〜１６２．５属９の被送 達量で存在するアスピリンより成る。

アスピリンは本発明の好ましい血小板阻害剤ではあるが、血小板機能を阻害する その他の非アスピリン、非ステロイド系抗炎症剤、例えばイブプロフェン（ｉｂ ｕｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン（ｌａｐｒｏｘｅｎ）、スリンダク（ｓｕｌｉ ｎｄａｃ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｉｅｔｈａｃｉｎ）、メフエナメート（ ｍｅｆｅｎａｍａｔｅ）、ドロキシカム（ｄｒｏｘｉｃａｉ）、ジクロフエナク （ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、スルフィンピラゾン（ｓｕｂｆｉｎｐｙｒａｚｏｎ ｅ）およびピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａａ＋）などをワルファリンと組合せ たものも本発明の範囲に包含される。

非アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のうち、本発明の好まし い態様は、ワルファリンおよびＰｆｉｚｅｒ社よりＦｅ１ｄｅｎｅ■として入手 可能なピロキシカムとより成る。何故ならばピロキシカムは１日１回の投与で抗 血小板作用を示すからである。好ましくは、ピロキシカムおよびワルファリンの 組合せは、約０．５ｍｇ〜１０すの被送達量で存在するワルファリンおよび約５ 〜５０肩９の被送達量で存在するピロキシカムより成る。より好ましい組成物は 、約１〜７．５ｍｇの被送達量で存在するワルファリンおよび約１０〜４０−ｇ の被送達量で存在するピロキンカムを含むことになろう。最も好ましい態様は、 約１〜５■９の被送達量で存在するワルファリンおよび約ｌＯ〜２０＋＋ｇの被 送達量で存在するピロキシカムより成る。

本発明の他の態様は、示される量で存在するワルファリンと共に示される量で存 在する次のＮ５ＡＩＤを包含する。

インドメタシン　ワルファリン ２０〜１００＊ｙ　Ｏ，５〜１０ｇ＋９ナプロキセン　ワルファリン ２０〜１００属９　０．５〜１０胃リ トロキシカム　ワルファリン ２０〜１００１９　０．５〜１０窮リ ジクロフエナク　ワルファリン ２０〜１００１　０．５〜ｌＯ翼９ スルフインピラゾン　ワルファリン ２０〜１００１　０．５〜１０翼９ より好ましくは、前掲のＮ５ＡＩＤは約２５〜９０麓９の量で存在し、そしてワ ルファリンは約１〜７．５１１９の量で存在する。非アスピリンＮ５ＡＩＤおよ びワルファリンの最も好ましい態様は約２５〜７５菖９の量で存在する前掲のＮ ５ＡＩＤおよび約１〜５稟すの量で存在するワルファリンより成る。

本発明のもう一つの態様は、その他の血小板阻害またはトロンボキサン阻害化合 物、例えばチクロピジンをワルファリンとの組合せで含む。血小板阻害剤例えば チクロピジンは、アスピリンやその他の非ステロイド系抗炎症剤が示すかもしれ ないＧＩ刺激を伴うことなく、したがって、潰瘍などＧＩ阻害の病歴を有する人 にはより許容し得る投与剤形であり得る。さらに、かかる組合せはアスピリンま たはその他の非ステロイド系抗炎症剤に対し感受性を有する患者に有用であろう 。好ましくは、チクロピジンおよびワルファリンの組合せは約０．５〜１０菖す の被送達量で存在するワルファリンおよび約１００〜７５０ｍｖの被送達量で存 在するチクロピジンより成る。より好ましくは、その組合せは約１〜７．５８９ の被送達量で存在するワルファリンおよび約２００〜６００ｍｙの被送達量で存 在するチクロピジンより成る。最も好ましい態様は約１〜５■９の被送達量で存 在するワルファリンおよび約２５０〜５００ｍ＋９の被送達量で存在するチクロ ピジンより成る。

その他の血小板凝集または粘着阻害剤例えばトロンボキサン−Ａ２−受容体拮抗 剤およびトロンボキサン−＾２−シンセターゼ阻害剤も本発明に有用である。

本発明の組合せ物質は当業者に知られたいずれの投与剤形、例えば単層または多 層の錠剤、カプセル、キャップレット、液剤または坐剤などであってよい。好ま しい投与剤形は錠剤、カプセルおよびキャップレットである。これらの好ましい 投与剤形は当業者に知られている、そして当分野の標準参考書であるＲｅｍｉｎ ｇｔｏｎ’　ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　（１９８ ５）、第１７版（Ｏｓｏｉ）に記載されている方法により製造できる。

本発明の好ましい化合物であるワルファリンとアスピリンの性質上、単一投与剤 形として組成されたワルファリンとアスピリンの間に化学的相互作用が起こる可 能性が存在する。この可能性は、アスピリンとナトリウムワルファリンをナトリ ウムワルファリン１部に対しアスピリン８０部の割合で緊密に混合しそして室温 、６０℃または６００フイート燭の光の下で貯蔵するコンパチビリティ−実験の 結果により裏付けられる。平均回収率（±ｓ、　ｄ、　）として記録された結果 を第１表に示す。

第１表 室温（２２℃）　１０１．ＩＣ０４５）　１００．５（０，５）　９９．６（１ ，８）６０℃　９９．８（１，６）　７６．６（２，９）　７２．８（３，３１ ）６００　Ｆ−Ｃ１００，９（１，０）　９４．１（２，７）　８８．８（９， ５）＊　ナトリウムワルファリン１部に対しアスピリン８０部の割合で混合この ため、本発明の好ましい投与剤形は、ワルファリンとアスピリンの間の物理的接 触が最小となるように組成される。ワルファリンおよびアスピリン成分間の接触 を最小にするために、本発明の一態様は、アスピリン成分が腸溶被覆されている 組合せ物質を提供する。アスピリンを腸溶被覆することによって、それら二つの 活性成分間の接触を最小にできるばかりでなく、アスピリンが胃ではなくむしろ 腸内で放出されるようにＧＩ管内でのアスピリン放出をコントロールすることも できる。このような組成物はアスピリンに伴うＧｒ副作用のリスクを一層低める ことになろう。何故ならばアスピリンが低用量で存在するだけでな（、それが腸 溶被覆されているためＧＩ管の下部で放出されるからである。

本発明のもう一つの態様は、アスピリンが、胃腸管全体にわたって持続放出を行 いさらにアスピリンとワルファリンの間の物理的接触を最小にするのに役立つ持 続放出材料で被覆される組合せ物質を提供する。さらにまた、この持続放出アス ピリンは、アスピリン放出が腸内でのみ起きるように付加的に腸溶被覆すること ができる。

もう一つのアプローチは、アスピリン成分が持続および／または腸溶放出ポリマ ーで被覆され、そしてワルファリン粒子または顆粒もポリマー例えば低粘度グレ ードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または当該技術分野に 知られた他の適切な材料で被覆することによって活性成分をさらに分離させた組 合せ物質を組成することである。あるいはまた、ワルファリンを適切な賦形剤と 共に乾式顆粒化することができ、そして生成顆粒を次いでＩＩＰＩＩＣで被覆す る。ワルファリン成分の被覆は、アスピリンとの相互反応に対する付加的障壁の 形成に役立つ。

アスピリン成分が腸溶被覆されている本発明の投与剤形は、腸溶被覆アスピリン とワルファリンを混合後錠剤に圧縮して成る、あるいは腸溶被覆アスピリンを一 錠剤層に圧縮しそしてワルファリンを付加層として圧縮して成る錠剤の形であっ てよい。所望によっては、それら二層をさらに分離するために、ブラシーポ層が ワルファリン層とアスピリン層の間にくるように、−以上のブラノーポ層を存在 させてもよい。

さらに、本発明の剤形は、アスピリン成分を錠剤に圧縮するか、または好ましく はアスピリン成分を複数の微小錠剤（マイクロタブレット）、粒子、顆粒または ノンバレルの形としそれを次いで腸溶被覆して成るカプセルの形とすることがで きる。これらの腸溶被覆微小錠剤、粒子、顆粒またはノンバレルは次いでカプセ ル内に入れるか、またはワルファリン顆粒と共にカプセル中に圧縮する。逆にワ ルファリン成分を錠剤化または微小錠剤化し、そして被覆粒子、顆粒またはノン バレルとして存在する腸溶または持続放出アスピリンより成る粉末ブレンドと共 にカプセル内に入れることができる。

本発明のさらなる態様はアスピリンを３〜１２時間にわたって送達されるよう組 成して成る持続放出投与剤形より成る。あるいはまた、そのアスピリンは、腸内 においてのみ３〜１２時間にわたり送達されるように組成することもできる。

本発明の組成物は、活性成分のほかに、次のような（例示であってこれに限定さ れない）賦形剤を含んでいてもよい：湿潤剤例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸、ナトリウムステアリルフマレート、および水素添加植物油；希釈 剤例えばラクトース、微結晶性セルロース、デキストロース、スターチおよびリ ン酸二カルシウム；滑剤例えばコロイド状二酸化ケイ素：および崩壊剤例えばス ターチグリコレートおよびクロスカルメロースナトリウム。これら賦形剤の使用 は薬学的組成物の当業者に知られている。

以下の例はワルファリンおよびアスピリン組合せ物質の様々な組成物を記載して いる。これらの組成物は例示にすぎず、当業者はそれらに対し明白な改変を加え ることができる。

１、Ｒ内挿時アスピリン放出 １、　腸溶アスピリン／ナトリウムワルファリン薬剤を腸に直接送達しその際即 時に薬剤が放出され、そしてナトリウムワルファリンとアスピリンが物理的に分 離されている物質を得るために次の手法を利用することができる。

＾、　ナトリウムワルファリンと混合された腸溶被覆アスピリン アスピリン粒子、顆粒またはノンバレルを流動床法、パン−コーティング法、固 体プロセッサーまたは当該技術分野に知られた他の方法を用いて溶媒−基または 水−基腸溶被覆ポリマーで腸溶被覆する。使用できる腸溶被覆の例はセルロース アセテートフタレート（Ａｑｕａｔｅｒｉｃ＠、ＦＭＣＣｏｒｐ、　）および各 種メタクリル酸コポリ？　−（ＥｕｄｒａｇｉｔＯＬ３０Ｄ、　Ｅｕｄｒａｇｉ ｔ＠Ｌおよび／またはＥｕｄｒａｇｉｔＯＳ、　ＲＯｈｍ　Ｐｈａｒｍａ、から 入手可能）および当該技術分野において知られているような他の腸溶被覆材料で ある。Ｅｕｄｒａｇｉｔ［Ｆ］　Ｌ３０Ｄは単独で、あるいはＥｕｄｒａｇｉｔ ＯＮＥ３０Ｄ　（ＲＱｈｍ　Ｐｈａｒｍａから入手可能なメタクリレートエステ ルコポリマー）との組合せで使用できる。

被覆プロセスが水−基溶媒を用いて行われる場合には、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロースの薄いサブコートを用いてもよい。その被覆層は、腸へのアスピリ ン送達を行うほか、投与剤形内でのアスピリンとナトリウムワルファリンの間の 接触を最小にするのに役立つ。これらの被覆粒子、顆粒、またはノンバレルは、 次いでナトリウムワルファリンおよび適切な賦形剤と混合され、そしてこの混合 物を次いで錠剤化するか被包する。以下は、このタイプの組成物の一例である： 実施例　１ ナトリウムワルファリンと混合された腸溶被覆アスピリナトリウムワルファリン 　１．０ 微結晶性セルロース　８２．７４〜１９９．９５ナトリウムスターチグリコレー ト　３２．０コロイド状シリカ　１．６ 秤量前に、全成分を必要に応じ適切なスクリーンに通す。全成分を秤量し、そし てナトリウムワルファリンをコロイド状シリカ、ナトリウムスターチグリコレー トおよび微結晶性セルロースの半分と約１５分間ツインーシエルブレンダー内で 混合する。ナトリウムステアリルフマレートの半分を加えそして約３分間混合す る。このブレンドを１／２インチ平面（ｆｌａｔ−ｆａｃｅ）ポンチを用いて圧 縮（ｓｌｕｇ）　Ｌそして粉砕する。アスピリンを残りの微結晶性セルロースに 加えそして約１５分間混合する。このブレンドをナトリウムワルファリン顆粒に 加えそして約７分間混合する。残りのナトリウムステアリルフマレートを加え、 約３分間混合しそして錠剤に圧縮する。この組成物中の微結晶性セルロースは全 投与剤形重量が８００．０１１９となるよう調整されることに留意すべきである 。

実施例　２ ナトリウムワルファリンと混合された腸溶被覆アスピリン スターチ　１００．１６ ナトリウムワルフアリン　１．０ 微結晶性セルロース　１９６０ ナトリウムスターチグリコレート　２０．０コロイド状シリカ　１．０ ステアリン酸マグネシウム　１．２５ 総量　５００．０濁り 秤量前に全成分を必要に応じ適切なスクリーンに通す。

全成分を秤量し、そしてナトリウムワルファリンをコロイド状シリカ、スターチ 、ナトリウムスターチグリコレートおよび微結晶性セルロースの半分と約１５分 間ツイン−シエルブレンダー内で混合する。ステアリン酸マグネシウムの半分を 加えそして約３分間混合する。このブレンドを１７２インチ平面ポンチを用いて 圧縮しそして粉砕する。アスピリンを残りの微結晶性セルロースに加え、そして 約１５分間ブレンドする。このブレンドをナトリウムワルファリン顆粒に加え、 そして約７分間ブレンドする。そして残りのステアリン酸マグネシウムを加え、 約３分間混合しそして錠剤に圧縮するかまたはカプセルにつめる。

この処方（ｆｏｒｌｕｌａ）および製造方法を用いて、８〜１０Ｓｔｒｏ１０５ ｔｒｏｎ単位（ＳＣＵ）の硬度を有する７／１６インチ錠剤を製造した。米国薬 局方／国民医薬品処方集（Ｔｈｅ　ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ　Ｐｈａｒｍａｃ ｏｐｅｉａ／Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｆｏｒｍｕｌａ（ＵＳＰ／ＮＦ））Ｘ■に記載 されているような、腸溶被覆アスピリン錠剤およびナトリウムワルファリン錠剤 に対する溶解試験にしたがって溶解試験を両薬剤について行った。アスピリンに ついては、錠剤を１１００ｒｐで回転する容器に入れることによって溶解を行っ た。溶解媒質は試験の最初の２時間は７５０履ｌの０．ＩＮ　ＩＩ（Ｊ（３７℃ ）から構成し、次いでその余の試験時間には６．８のｐ■となるように２５０ｇ ／の０．２Ｎ三塩基性燐酸ナトリウムを添加した。分析はすべて逆相高性能液体 クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって行われた。アスピリン溶解結果を第２ 表に示す。

第　２　表 ６０　ｔ、ｏ　Ｏニア １２０　１．０　１．６ １８０　’　６．８　１００．３ ２１０　５．８　１００．７ これらの錠剤は腸溶放出アスピリン錠剤についてのＵＳＰ／ＮＦ　ＸＶ１１４： 概要の記された基準（ａｌｌｌ、ｏでは１２０分後に１０％以下のアスピリンが 放出され、ｐＨ６，８では９０分後に８０％以上が放出される）に合格する。

ナトリウムワルファリン溶解は、５０ｒｐｍでパドルを用い３７℃に保たれたｐ ［１７，５−ホスフェート緩衝液９００＋＋１に錠剤を入れることによって評価 した。錠剤３個の平均は３０分後に９１．３％のナトリウムワルファリンが放出 されるという結果を与えたが、これはＵＳＰ／ＮＦ　Ｘ■に記載の仕様（３０分 後に８０％以上が放出される）に合格する。

Ｂ、　多層錠剤として圧縮された腸溶被覆アスピリンこのアプローチは薬剤の接 触面積を極く最小に抑えるのに役立つ。アスピリン粒子、顆粒またはノンバレル はまずＩ−ＩＡに記載の仕様にしたがって腸溶被覆される。

その腸溶被覆アスピリンを適切な賦形剤とブレンドしそしてナトリウムワルファ リンを同じ賦形剤と共に乾式顆粒化する。次にアスピリンブレンドを圧縮し、そ して次にこの層の上にナトリウムワルファリン層を圧縮する。

これらの二つの薬剤層は、所望により、付加的プラシーポ層によりさらに分離さ れていてもよい。以下はこのタイプの組成物の一例である： 実施例　３ 多層錠剤化された腸溶被覆アスピリン／ナトリウムフルナトリウムワルファリン 　５．０ ラクトース　３２４．６２〜３３３．９９ナトリウムステアリルフマレート　８ ．０タピオカスターチ、プレゼラチン化物　９．０５秤量前、に、全成分を必要 に応じ適切なスクリーンに通す。全成分を秤量し、そしてナトリウムワルファリ ンをタピオカスターチおよびラクトースの半分と混合する。

ツインーシェルブレンダー内で約１５分間混合する。ナトリウムステアリルフマ レートの１／４を加え、そして約３分間混合する。このブレンドを１／２平面ポ ンチを用いて圧縮しそして粉砕する。ナトリウムステアリルフマレートの１７４ を加えそして約３分間混合する。アスピリンを残りのラクトースおよびタピオカ スターチとツインーシエルブレンダー内で約１０分間混合する。残りのナトリウ ムステアリルフマレートを加え、そして約３分間混合する。Ｔｈｏｍａｓ　Ｅｎ ｇｉｎｅｅｒｉｎｇ社から入手できるＴｈｅ１１ａｎｅｓｔｙ　Ｌａｙｅｒ　Ｐ ｒｅｓｓなどの多層錠剤機を用いて、アスピリンブレンドを圧縮した後ナトリウ ムワルファリン顆粒を圧縮して二層錠剤を製造する。この組成物中のラクトース は総投与剤形重量が４００．０厘すとなるように調節される点に留意すべきであ る。

Ｃ１カプセル内の腸溶被覆アスピリン錠剤この組成物は、アスピリン錠剤または アスピリン微小錠剤を製造しそれを次いで腸溶被覆しそしてナトリウムワルファ リン顆粒と共にカプセルに入れる。以下はこのタイプの組成物の一例である： 実施例　４ カプセル内の腸溶被覆アスピリン錠剤／ナトリウムワルアスピリン　４０．０ ＥｕｄｒａｇｉｔＯＬ３０Ｄ　２４．０ナトリウムワルフアリン　１．０ ラクトース　１０６５ 微結晶性セルロース　３９．０ 燐酸二カルシウム　１８４．５ クロスカルメロースナトリウム　１６．０コロイド状ノリ力　１．０ 水素添加植物油　１２．０ 秤量前に全成分を必要に応じ適切なスクリーンに通す。

全成分を秤量し、そしてアスピリンをラクトース、微結晶性セルロースそしてコ ロイド状シリカおよびクロスカルメロースナトリウムの半分とツインーシエルブ レンダー内で約１５分間混合する。水素添加植物油の半分を加え、そして約５分 間混合する。このブレンドを錠剤に圧縮し、そして当該技術分野において知られ た適切な方法を用いてこれらをＥｕｄｒａｇｉｔＯＬ３０Ｄで被覆する。ナトリ ウムワルファリンを燐酸二カルシウムおよび残りのコロイド状シリカおよびクロ スカルメロースナトリウムと約１５分間混合する。水素添加植物油の１／４と混 合しそして約５分間混合する。１７２インチ平面ポンチを用いてこのブレンドを 圧縮しそして粉砕する。残りの水素添加植物油を加え、そして約５分間混合する 。この組成物を５ｏｔｅｃ。

ＵＳ＾、　Ｉｎｃ、社から商業的に入手可能なＺａｎａｓｉ　ＡＺ５などのカプ セル充填機を用いて２００ｍｐのナトリウムワルファリン顆粒とアスピリン錠剤 １個を各カプセルに入れることにより被包する。

実施例　５ カプセル内のナトリウムワルファリン錠剤／腸溶被覆アナトリウムワルファリン 　１０．０ ラクトース　５７．５〜７５０８ 微結晶性セルロース　２０．０ ナトリウムスターチグリコレート　８，０コロイド状シリカ　０．５ 秤量前に全成分を必要に応じ適切なスクリーンに通す。

全成分を秤量しそしてアスピリンをラクトース、ナトリウムスターチグリコレー トおよびコロイド状シリカの半分とツインーシエルブレンダー内で約１５分間混 合する。

ナトリウムステアリルフマレートの半分を加えそして約５分間混合する。ナトリ ウムワルファリンを微結晶性セルロースおよび残りのラクトース、ナトリウムス ターチグリコレートおよびコロイド状シリカと混合しそして約１５分間ブレンド する。ナトリウムステアリルフマレートの１／４を加え、そして約４分間ブレン ドする。

このブレンドを１７２インチ平面ポンチを用いて圧縮しそして粉砕する。残りの ナトリウムステアリルフマレートを加え、そして約４分間ブレンドする。ナトリ ウムワルファリン顆粒を錠剤に圧縮する。この組成物をＺａｎａｓｉＡＺ５など のカプセル充填機を用いて１個の錠剤を１用量単位に等しくするのに十分な量の アスピリン顆粒を各カプセルに入れることにより被包する。この組成物中のラク トース量は総投与剤形重量が２００１９となるように調節される点に留意すべき である。

■、持続アスピリン放出 １、持続放出アスピリン粒子／ナトリウムワルファリン これらの組成物はアスピリン微小錠剤、粒子、顆粒またはノンバレルを持続放出 材料例えばメタクリレートエステルコポリ７−（ＥｕｄｒａｇｉｔＯＮＥ３０Ｄ ＳＥｕｄｒａｇｉｔＯＲ３３０Ｄおよび／またはＥｕｄｒａｇｉｔＯＲＬ３ＱＤ 、　Ｅｕｄｒａｇｉｔ■ＲＬおよび／またはＥｕｄｒａｇｉｔ■　Ｒ３，すべて ＲＱｈｍ　Ｐｈａｒｍａから入手可能である）、有機ベースの（ｏｒｇａｎｉｃ −ｂａｓｅｄ）エチルセルロース、水性ベースの（ａｑｕｅｏｕｓ−ｂａｓｅｄ ）エチルセルロース（Ａｑｕａｃｏａｔ＠、ＦＭＣＣｏｒｐ、　；　５ｕｒｅｌ ｅａｓｅ■、Ｃｏ１ｏｒｃｏｎ）または当該技術分野において知られているその 他の適切な材料で被覆して３〜１２時間の持続放出を行わしめるようにしたもの である。圧縮時に持続化層が破断しないようにするために、これらの被覆部材の 上に低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース層を付加的に被覆することがで きる。これらの微小錠剤、粒子、顆粒またはノンバレルは、所望により腸溶放出 ポリマー例えばＡｑｕａｔｅｒｉｃ■、ＥｕｄｒａｇｉｔＯＬ３０Ｄ、またはＥ ｕｄｒａｇｉｔ＠Ｌおよび／またはＥｕｄｒａｇｉｔ＠Ｓなどで付加的に腸溶被 覆して腸においてのみ持続放出を行わせることができる。

もう一つのアプローチは、ポリマーの組合せ（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ＠　ＮＥ ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ■Ｌ３０Ｄ）を単一被覆として用いて腸内で持続 放出させることである。これらの層は、流動床、コアセルベーション−相分離、 パンコーティング、固体プロセッサー、または当該技術分野に知られた他の適切 な方法により適用できる。次に被覆アスピリンを適切な賦形剤と混合し、そして このブレンドをナトリウムワルファリン顆粒と混合し、そしてカプセルに入れる か、または錠剤に圧縮する。あるいはまた、持続放出アスピリンブレンドを、所 望により腸溶層で付加的に被覆されていてもよい錠剤または微小錠剤に圧縮しそ してナトリウムワルファリン顆粒と共にカプセルに入れることができる。これら 二つの混合物も、アスピリンとナトリウムワルファリンが別々で区別された層中 に存在する多層錠剤が得られるように処理することができる。

これらの代替法は、アスピリンを持続的に放出する生成物を与える。そのうえ、 生成物内のアスピリンおよびナトリウムワルファリン間接触は最小となる。以下 は、このタイプの組成物の一例である： 実施例　６ 持続放出アスピリン／ナトリウムワルファリンブレンド ナトリウムワルファリン　５．０ 微結晶性セルロース　１８４．７６〜２０８．０５ナトリウムスターチグリコレ ート　１６．０コロイド状シリカ　１．０ ナトリウムステアリルフマレート　８．０秤量前に、全成分を必要に応じ適切な スクリーンに通す。全成分を秤量し、そして持続放出被覆アスピリン、微結晶性 セルロース、コロイド状シリカおよびナトリウムスターチグリコレートの半分を ツインーシエルブレンダーに入れ、そして約１５分間混合する。ナトリウムワル ファリンを残りの微結晶性セルロース、コロイド状シリカ、およびナトリウムス ターチグリコレートと混合し、そして約１５分間混合する。ナトリウムステアリ ルフマレートの半分をナトリウムワルファリンブレンドに加え、そして約３分間 ブレンドする。このブレンドを１７２インチ平面ポンチを用いて圧縮しそして粉 砕する。アスピリンブレンドをナトリウムワルファリン顆粒と混合し、そしてツ インーシエルブレンダー内で約ＩＯ分間混合する。

残りのナトリウムステアリルフマレートを加え、そして約３分間混合し、そして そのブレンドを錠剤に圧縮するかまたはカプセルにつめる。この組成物中の微結 晶性セルロースは総投与剤形重量が４０３．０ｍりとなるように調節される点に 留意すべきである。

実施例　７ カプセル内の錠剤（または微小錠剤）に圧縮された持続放出アスピリン／ナトリ ウムワルファリン実施例４の成分を同様の量で用いて、秤量前に全成分を必要に 応じて適切なスクリーンに通す。全成分を秤量し、そして持続放出被覆アスピリ ン、それに微結晶性セルロース、ナトリウムスターチグリコレートおよびコロイ ド状シリカの半分をツインーシェルブレンダーに入れ、そして約１５分間混合す る。ナトリウムステアリルフマレートの半分を加えそして約５分間混合する。こ の混合物を錠剤または微小錠剤に圧縮する。ナトリウムワルファリンを残りの微 結晶性セルロース、コロイド状シリカ、およびナトリウムステアリルフマレート の１７４と合わせそして約１５分間混合する。このブレンドを１／２インチ平面 ポンチを用いて圧縮しそして粉砕する。残りのナトリウムステアリルフマレート を加えそして約５分間混合する。Ｚａｎａｓｉ　Ａ２５などのカプセル充填機を 用いて、アスピリン錠剤または微小錠剤と一用量単位にあたる量のナトリウムワ ルファリン顆粒を各カプセルにつめることによってこの組成物を被包する。

実施例　８ 多層錠剤としての持続放出アスピリン／ナトリウムフルナトリウムワルファリン 　５．０ 微結晶性セルロース　３６９．２６〜３９２．５５ナトリウムスターチグリコレ ート　２４．０コロイド状シリカ　１．５ 秤量前に、全成分を必要に応じ適切なスクリーンに通す。全成分を秤量しそして 持続放出被覆アスピリンおよび微結晶性セルロース、ナトリウムスターチグリコ レートおよびコロイド状シリカの半分をツインーシエルブレンダーに入れそして 約１５分間混合する。ナトリウムステアリルフマレートの２７３を加えそして約 ５分間混合する。

ナトリウムワルファリンを残りの微結晶性セルロース、ナトリウムスターチグリ コレートおよびコロイド状シリカと合わせそして約１５分間混合する。ナトリウ ムステアリルフマレートの１／６を加え、そして約５分間混合する。

このブレンドを１／２インチ平面ポンチを用いて圧縮しそして粉砕する。残りの ナトリウムステアリルフマレートを加え、そして約５分間混合する。多層錠剤機 例えば１１ａｎｅｓｔｙ　Ｌａｙｅｒ　Ｐｒｅｓｓ（Ｔｈｏｍａｓ　Ｅｎｇｉｎ ｅｅｒｉｎｇ社から入手可能）を用いてアスピリンブレンド次いでナトリウムワ ルファリン顆粒を圧縮して二層錠剤を製造する。

２、　カプセル内の持続放出マトリックス錠剤／ナトリウムワルファリン この組成物については、まずアスピリン含有持続放出マトリックス錠剤を当該技 術分野に知られた方法により製造し、そしてこの錠剤をナトリウムワルファリン 顆粒と共にカプセルにつめる。持続放出マトリックスは、アスピリンに様々なタ イプのヒドロキシプロピルメチルセルロース（旧’ＭＣ）　（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ＯＫ、　ＭｅｔｈｏｃｅｌＯＪ。

１１ｅｔｈｏｃｅｌ−ＯＥ、すべてＤｏｔ　Ｃｈｅｍｉｃａ１社から入手可能） 、およびヒドロキシプロピルエチルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ［Ｆ］、Ｄｏｔ　 ＣｈｅＩＩｉｃａｌ）を単独または組合せで、適切な賦形剤と共に混合すること により製造される。８００ｃｐｓより高い２％粘度を有するＭｅｔｈｏｃｅｌ　 ＠　ＫまたはＭｅｔｈｏｃｅｌＯＪを単独または組合せで用いる場合には、Ｍｅ ｔｈｏｃｅｌＯにおよび／またはＭｅｔｈｏｃｅｌＯＪの合計量は総投与剤形重 量の２５．８％を超えるべきではない。８００ｃｐｓより低い２％粘度を有する Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　＠　ＫまたはＭｅｔｈｏｃｅｌＯＥまたはその組合せを用い る場合には、ヒドロキシプロピル含量は総投与剤形重量の９％より少なくする。

あるいはまた、ＭｅｔｈｏｃｅｌＯにおよび／またはＭｅｔｈｏｃｅｌＯＪは、 非−［ＩｐＨＣセルロースエーテルが全ポリマー混合物の３０％以下を構成する のであれば、その非−ＨＰＭＣセルロースエーテルと混合することもできる。

マトリックス錠剤は、マトリックス内のポリマーと協働して持続放出を与える低 粘度ポリマー（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）で付加的に被覆す ることができる。

すべての場合に、薬剤放出は約３〜１２時間にわたって生じる。その持続放出錠 剤を次にナトリウムワルファリン顆粒と共にカプセルにつめる。あるいはまた、 アスピリン錠剤を当該技術分野に知られた方法により、腸溶被覆材料、例えばＥ ｕｄｒａｇｉｔ＠Ｌ３０Ｄ、　ＥｕｄｒａｇｉｔＯＬ。

ＥｕｄｒａｇｉｔＯＳ、＾ｑｕａｔｅｒｉｃ■、または当該技術分野に知られた 他の材料で被覆することができる。このオプションの正味としての結果は、腸内 においてのみ持続放出が行われることである。

実施例　９ カプセル内の持続放出マトリックス錠剤／ナトリウムヮアスピリン　１６０．０ ＭｅｔｈｏｃｅｌＯＥ４１Ｊ　Ｐｒｅｍｉｕｍ　ＣＲ１０９，９５ナトリウムワ ルフアリン　２．０ ラクトース　１２８．０７ 燐酸二カルシウム　１２５．３２ コロイド状シリカ　２．３４ ナトリウムステアリルフマレート１２．３２秤量前に、全成分を必要に応じ適切 なスクリーンに通す。アスピリンをラクトース、ＭｅｔｈｏｃｅｌＯおよびコロ イド状ノリ力の半分とツィンーシエルブレンダー内で約１５分間混合する。ナト リウムステアリルフマレートの２７３を加えそしてさらに約５分間混合する。３ 個の錠剤が１用量単位（総アスピリン１６０ｍｙ）に十分なアスピリンを与える ようにこのブレンドを錠剤（各々１３５．７７ｍｖ）に圧縮する。

ナトリウムワルファリンを燐酸二カルシウムおよび残りのコロイド状シリカと約 １５分間混合する。ナトリウムステアリルフマレートの１７６を加え、そして約 ５分間混合する。このブレンドを１７２インチ平面ポンチを用いて圧縮しそして 粉砕する。残りのナトリウムステアリルフマレートを加え、そしてさらに約５分 間混合する。この組成物を、１用量単位に等しいナトリウムワルファリン顆粒お よび３個のアスピリン錠剤を各カプセルにＺａｎａｓｉ＾ｚ５などのカプセル充 填機を用いてつめることによって被包する。

この組成物のアスピリン錠剤成分を製造しく　８／３２インチ錠剤、硬度１０〜 １２３Ｃ１ｌ）、そして薬剤放出を評価した。

使用した溶解装置および媒質は実施例２に記されたものと同じとしたが、ただし 、最初の２時間の間５００＋＋ｊ！の０．ＩＮ　ＦＩＣ／を用いた後、２５０ｍ １の三塩基性燐酸ナトリウムを加えてｐｔｌを７．５に調節した。溶解データを 第３表に示す。

第　３　表 ２　１．０　５６．５ 前記実施例中のアスピリンを非アスピリンＮ５ＡＩＤ剤、チクロピジン、トロン ボキサン受容体拮抗剤またはトロンボキサンシンセターゼ阻害剤で置換すること により、本発明の範囲に包含される他の組成物を調製することができる。さらに 、前記実施例中のワルファリンを他の経口抗凝血剤例えばクマリン誘導体（例え ばフェニンジオン、ビスヒドロキシクマリン（ジクマロール）およびフェンブロ クモンなどで置換でき、それによフて得られる組成物も本発明の範囲に包含され る。

有用性 低用量の経口抗凝血剤例えばワルファリンと低用量の血小板阻害剤一般または非 ステロイド系抗炎症剤特にアスピリンを組み合わせることによる効果増大および 安全性限界向上の可能性は、急性冠虚血性症候群および虚血性脳血管疾患の予防 および治療に各々を（または密接関連化合物を）個別に高用量で用いたこれまで の臨床経験により、そしてまたそれらの同時投与からのある種の示唆的証拠によ り裏付けられる。

結晶性ナトリウムワルファリンを含む経口抗凝血剤のみを用いた臨床研究は、冠 動脈疾患の治療または二次的予防におけるそれらの効能を証拠立ててきた。一つ の研究において、急性心筋梗塞についての三つの公表され無作為化されコントロ ールされた治療試験のうち経口抗凝血は全体としての死亡率および再梗塞頻度を 有意に低下させた。心筋梗塞の二次的予防についての四つの公表された大規模な 無作為化され、コントロールされた経口抗凝血剤試験のうち、三つは再梗塞発生 率および初期死亡率の低下を示唆した。さらに、もう一つの研究であるワルファ リン再梗塞研究（ｔｈｅ　Ｗａｒｆａｒｉｎ　Ｒｅ１ｎｆａｒｃｔｉｏｎＳｔｕ ｄｙ）は最近、ワルファリンで治療された心筋梗塞既往症のある人における死亡 率、再梗塞および卒中がプラシーボで治療された人に比べて有意に低下すること を実証している。

冠動脈疾患の予防および治療にアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）を単独使用した研 究結果も有望なものであった。

不安定狭心症患者について、ＡＳＡは、二つの大規模で無作為化され、プラシー ポ・コントロールされた二重盲検試験において、その後の心筋梗塞発生率および 死亡率を低下させることが実証されている。さらに、全体としてみると再梗塞お よび死亡率の低下を示唆するいくつかの試験のデータに基づいてＡＳＡは心筋梗 塞の二次的予防の用途について認可されている。最後に、冠動脈疾患の一次的予 防についてＡＳＡを評価する二つの最近の研究は劇的な、または取るにたらない 効果を報じているが、この適応症に対してはＡＳＡは今のところ認可されていな い。

ＡＳＡおよびチクロピジンなど血小板機能を阻害する剤は冠動脈疾患に有用であ るほか、脳血管疾患患者における卒中予防に有効であることが示されている。九 つの無作為化試験から集められた結果は一過性虚血性発作（Ｔ丁＾）患者におけ る完成卒中の危険を低下させるＡＳＡ単独の効果を疑いの余地なく証明している 。最近では、チクロピジン単独もＴＩＡの治療に有効であることが実証されてい る。

ワルファリンとＡＳＡの組合せがいずれかの剤単独よりも有利な効能を与えるで あろうとの仮定は、最近の毛細血管顕微鏡（ａｎｇｉｏｓｃｏｐｙ）データに基 づくものであり、またパイロット試験および逸話的報告の両方によって支持され ている。冠動脈内の潰瘍化アテローム性硬化班の直接視認に基づいてＦｏｒｒｅ ｓｔｅｒ　ｅｔ　ａｌ、は急性上虚血性症候群における血小板依存性および血栓 依存性の傷害および修復という二つの区別される病理サイクルを提示しているが 、このことは二剤を併用した場合の潜在的利益を強く示唆している。この病理生 理学的パターンは脳血管系にも外挿することができる。不安定狭心症患者につい ての最近のパイロットデータは、ヘパリン（抗凝血剤）／ワルファリンおよびＡ ＳＡの両方を投与した患者には、いずれかの剤単独を投与した患者に比べ有利な 効果が得られることを示した。さらに、卒中予防のために両割を同時に投与した 人工弁患者の心筋梗塞発生率は著しく低いことが認められている。

急性上虚血性症候群および虚血性脳血管疾患に対する治療アプローチであって、 かかる疾病の多様な病理生理学的成り立ち（ｉａｋｅｕｐ）を考慮しかつこれら の病理生理学的成分の各々を改善するための治療剤を含むアプローチが必要とさ れている。低用量のワルファリンと低用量の血小板阻害剤例えば非ステロイド系 抗炎症剤、特にアスピリンを含む組合せ物質はかかるアプローチを提供すること ができる。さらに、各々を低用量で投与することによって、これら薬剤を高用量 で並行的に投与することに伴うＧＩおよびその他の副作用の発生率は有意に低下 し、そしてこれら二つの医薬を１日１回生涯投与するのに都合のよい単−投与剤 形が患者に提供される。患者にとっての便宜がよくなると服用順守が高まること は一般に受け入れられている。さらに、処方せんによってのみ利用可能な組合せ 物質は、患者が様々な用量および組成物から勝手に選択しそしてアスピリンを一 般大衆薬として購入する場合よりも、医師に対し用量コントロールをよりやりや すいものとするであろう。本発明の組合せ物質は、さらに、組合せ物質として利 用できない場合には医薬を同時投与する際にしばしば伴う患者の混同しやすさを 少なくするであろう。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８）− 平成４年３月１７日

Claims (43)

【特許請求の範囲】
1. １．適切な薬学的担体と経口抗凝血剤および血小板阻害剤より本質的に成る活性 成分組合せとより成り、該活性成分は限定された用量関連副作用を伴う治療効果 を与える割合で存在させて成る薬学的組成物。
2. ２．経口抗凝血剤がワルファリンまたはその薬学的に許容し得る塩である請求項 １記載の組成物。
3. ３．血小板阻害剤がアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）である請求項１記載の組成物 。
4. ４．経口抗凝血剤がワルファリンまたはその薬学的に許容し得る塩でありそして 血小板阻害剤がアセチルサリチル酸である請求項１記載の組成物。
5. ５．ワルファリンが約０．５〜１０μｇの被送達量で存在しそしてアセチルサリ チル酸が約１０〜５００μｇの被送達量で存在する請求項４記載の組成物。
6. ６．ワルファリンが約１〜７．５μｇの被送達量で存在しそしてアセチルサリチ ル酸が約２０〜３２５μｇの被送達量で存在する請求項５記載の組成物。
7. ７．ワルファリンが約１〜５μｇの被送達量で存在しそしてアセチルサリチル酸 が約４０〜１６２．５μｇの被送達量で存在する請求項６記載の組成物。
8. ８．組合せがワルファリンとアセチルサリチル酸の間の物理的接触を最小とする 投与剤形をとる請求項４記載の組成物。
9. ９．接触を最小とするためにアセチルサリチル酸成分が腸溶被覆される請求項８ 記載の組成物。
10. １０．接触を最小とするために、アセチルサリチル酸成分が持続放出材料で被覆 されそして所望によりさらに腸溶被覆される請求項８記載の組成物。
11. １１．血小板阻害剤がピロキシカム、インドメタシン、ナプロキセン、ドロキシ カム、ジクロフェナクおよびスルフィンピラゾンより成る群より選択される非ア スピリン−非ステロイド系抗炎症剤である請求項１記載の組成物。
12. １２．血小板阻害剤がピロキシカム、インドメタシン、ナプロキセン、ドロキシ カム、ジクロフェナクおよびスルフィンピラゾンより成る群より選択された非ア スピリン−非ステロイド系抗炎症剤である請求項２記載の組成物。
13. １３．非アスピリン−非ステロイド系抗炎症剤がピロキシカムである請求項１２ 記載の組成物。
14. １４．ワルファリンが約０．５〜１０μｇの被送達量で存在しそしてピロキシカ ムが約５〜５０μｇの被送達量で存在する請求項１３記載の組成物。
15. １５．非アスピリン−非ステロイド系抗炎症剤がインドメタシンである請求項１ ２記載の組成物。
16. １６．ワルファリンが約０．５〜１０μｇの被送達量で存在しそしてインドメタ シンが約２０〜１００μｇの被送達量で存在する請求項１５記載の組成物。
17. １７．非アスピリン−非ステロイド系抗炎症剤がナプロキセンである請求項１２ 記載の組成物。
18. １８．ワルファリンが約０．５〜１０μｇの被送達量で存在しそしてナプロキセ ンが約２０〜１００μｇの被送達量で存在する請求項１７記載の組成物。
19. １９．非アスピリン−非ステロイド系抗炎症剤がドロキシカムである請求項１２ 記載の組成物。
20. ２０．ワルファリンが約０．５〜１０μｇの被送達量で存在しそしてドロキシカ ムが約２０〜１００μｇの被送達量で存在する請求項１７記載の組成物。
21. ２１．非アスピリン−非ステロイド系抗炎症剤がジクロフェナクである請求項１ ２記載の組成物。
22. ２２．ワルファリンが約０．５〜１０μｇの被送達量で存在しそしてジクロフェ ナクが約２０〜１００μｇの被送達量で存在する請求項２１記載の組成物。
23. ２３．非アスピリン−非ステロイド系抗炎症剤がスルフィンピラゾンである請求 項１２記載の組成物。
24. ２４．ワルファリンが０．５〜１０μｇの被送達量で存在しそしてスルフィンピ ラゾンが約２０〜１００μｇの被送達量で存在する請求項２３記載の組成物。
25. ２５．血小板阻害剤がチクロピジンである請求項１記載の組成物。
26. ２６．血小板阻害剤がチクロピジンである請求項２記載の組成物。
27. ２７．ワルファリンが約０．５〜１０μｇの被送達量で存在しそしてチクロピジ ンが約１００〜７５０μｇの被送達量で存在する請求項２６記載の組成物。
28. ２８．ワルファリンが約１〜７．５μｇの被送達量で存在しそしてチクロピジン が約２００〜６００μｇの被送達量で存在する請求項２７記載の組成物。
29. ２９．ワルファリンが約１〜５μｇの彼送達量で存在しそしてチクロピジンが約 ２５０〜５００μｇの被送達量で存在する請求項２８記載の組成物。
30. ３０．錠剤の投与剤形をとる請求項１記載の組成物。
31. ３１．カプセルの投与剤形をとる請求項１記載の組成物。
32. ３２．キャップレットの投与剤形をとる請求項１記載の組成物。
33. ３３．坐剤の剤形をとる請求項１記載の組成物。
34. ３４．（ａ）所望により適切な腸溶放出ポリマーで被覆された約４０〜約１６２ ．５μｇの活性成分アセチルサリチル酸；（ｂ）所望によりａ）とｂ）の活性成 分間接触を最小にするための適切なポリマーで被覆された約１〜約７．５μｇの ワルファリンまたはその薬学的に許容し得る塩；および （ｃ）薬学的に許容し得る担体 より成る薬学的組成物。
35. ３５．アセチルサリチル酸がセルロースアセテートフタレートまたはメタクリル 酸コポリマーより成る群より選択される腸溶放出ポリマーで被覆される請求項３ ４記載の薬学的組成物。
36. ３６．ワルファリンが低粘度グレードのヒドロキシプロビルメチルセルロースで 被覆される請求項３４記載の薬学的組成物。
37. ３７．ワルファリンが低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースで 被覆される請求項３５記載の薬学的組成物。
38. ３８．（ａ）所望により着切な持続放出ポリマーで被覆された約４０〜約１６２ ．５μｇの活性成分アセチルサリチル酸；（ｂ）所望によりａ）およびｂ）の活 性成分間接触を最小にするための適切なポリマーで被覆された約１〜約７．５μ ｇのワルファリン；および （ｃ）薬学的に許容し得る担体 より成る薬学的組成物。
39. ３９．アセチルサリチル酸が適切な持続放出ポリマーで放出が約３〜１２時間に わたり起きるように被覆される請求項３８記載の薬学的組成物。
40. ４０．持続放出ポリマーがメタクリレートエステルコポリマー、有機ベースのエ チルセルロースまたは水性べースのエチルセルロースより成る群より選択される 請求項３９記載の薬学的組成物。
41. ４１．アセチルサリチル酸が適切な腸溶放出ポリマーで付加的に被覆される請求 項３８記載の薬学的組成物。
42. ４２．腸溶放出ポリマーがメタクリル酸コポリマーである請求項４１記載の薬学 的組成物。
43. ４３．哺乳動物に有効量の請求項１〜２９または３９〜４２のいずれかに記載の 組成物を投与することより成る、哺乳動物における初発または再発性心筋梗塞の 予防および／または治療、または初発または再発性卒中の予防および／または治 療方法。