CZ2012435A3 - Zpusob prípravy pevné lékové formy se sodnou solí warfarinu ve forme klathrátu izopropanolu - Google Patents
Zpusob prípravy pevné lékové formy se sodnou solí warfarinu ve forme klathrátu izopropanolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2012435A3 CZ2012435A3 CZ20120435A CZ2012435A CZ2012435A3 CZ 2012435 A3 CZ2012435 A3 CZ 2012435A3 CZ 20120435 A CZ20120435 A CZ 20120435A CZ 2012435 A CZ2012435 A CZ 2012435A CZ 2012435 A3 CZ2012435 A3 CZ 2012435A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- warfarin
- dosage form
- content
- mixture
- Prior art date
Links
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- KYITYFHKDODNCQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical class [Na+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 KYITYFHKDODNCQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 42
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical class OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims abstract description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 18
- 229960002647 warfarin sodium Drugs 0.000 claims description 18
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 12
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 10
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 11
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 abstract description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 6
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 6
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940072645 coumadin Drugs 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- LRTSDXDGOFQRSW-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 LRTSDXDGOFQRSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N dicoumarol Chemical class C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(CC=1C(OC3=CC=CC=C3C=1O)=O)=C2O DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003168 generic drug Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 238000011028 process validation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Resení se týká zpusobu prípravy pevné lékové formy se sodnou solí warfarinu ve forme klathrátu izopropanolu jako úcinnou látkou v kombinaci s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami, mající vysokou míru obsahové stejnomernosti, vyznacený tím, ze se výchozí prásková smes lékové formy, obsahující nejvýse 5 % hmotnosti sodné soli warfarinu ve forme klathrátu izopropanolu a 50 az 80 % hmotnosti, výhodne 70 % hmotnosti, hydrogenfosforecnanu vápenatého, vzdy vztazeno na celkovou hmotnost pevné lékové formy, pricemz pomer distribuce velikosti cásti sodné soli warfarinu ve forme klathrátu izopropanolu k distribuci velikosti cástic hydrogenfosforecnanu vápenatého vyjádrený parametry d(0,5) je v rozmezí od 14 do 20 a vyjádrený parametry d(0,9) je v rozmezí od 3 do 5 a pomer hustoty cástice urcené pyknometrem sodné soli warfarinu ve forme klathrátu izopropanolu k hustote cástice urcené pyknometrem hydrogenfosforecnanu vápenatého je v rozmezí od 1,8 do 2,5, mísí v pomalobezném mixéru po dobu 5 az 30 minut pri 15 az 80 otáckách za minutu, výhodne po dobu 10 minut pri 40 otáckách za minutu, k získání homogenní práskové smesi.
Description
Způsob přípravy pevnc lékové formy se sodnou solí warfarinu ve formě klathrátu izopropanolu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy pevné lékové formy se sodnou solí warfarinu ve formě klathrátu izopropanolu s vysokou obsahovou stejnosměmostí.
Dosavadní stav techniky
Warfarinje chemicky sodná sůl 3-(alfa-acetonylbenzyl)-4-hydroxykumarinu
Sumární vzorec: C19H1 jNaCL
Relativní molekulová hmotnost: 330,32
Strukturní vzorec:
Warfarinje derivát dikumarolu a používá se ve formě sodné soli a ve formě klathrátu sodné soli s izopropanolem, přičemž formy klathrátu se používá pro snadnější krystalizaci substance při její syntéze. Z farmakologického hlediska mezi oběma formami není rozdílu. Klatrát sodné soli warfarinu i sodná sůl warfarinu je bílý, krystalický, lehký prášek, hygroskopický, dobře rozpustný ve vodě a v 96 % ethanolu, rozpustný v acetonu, nerozpustný v dichlormethanu a v etheru.
'/ v
Syntézu warfarinu a syntézu jeho enantiomerů popisuje patent US 5.686631 firmy
V A A
DuPont Měrek Pharmaceuticals a patent US 5856(525 firmy DuPont Pharmaceuticals. Jiný patent US 6056(968 firmy Darwin Discovery Limited chrání dávkování (-) enantiomerů warfarinu ve farmaceutické kompozici. Mezinárodní přihláška PCT/GB00/WO00/433003 v těchto silách registrovány ještě tablety firem, jako jsou Barr, Taro, Geneva Pharms Těch.
chrání použití R-warfarinu v případech, kde není možné použití racemické formy warfarinu.
Patent US 6559^33 chrání léčebné použití warfarinu v kombinaci s flavon-8-karboxylovou kyselinou. Vedle originálního přípravku Coumadin (Bristol Myers Squibb) jsou např. v USA • « <
»’»»♦» <>
> i · · · » > 4« * * á » » »9 ; > i* »>»· nebo Pliva. V ostatních zemích pak warfarin různé síly vyrábějí všichni významnější generičtí výrobci, jakými jsou například Apotex v Kanadě, Boots v Austrálii a v Evropě finský Orion. Z farmakologického hlediska warfarin antagonizuje syntézu koagulačních faktorů závislých na vitaminu K (faktory VII, IX, X, XII), a proto se látky využívá jako antikoagulancia a antithrombotika. Novější práce ukázaly, že užívání warfarinu vedlo k statisticky významnému prodloužení doby do progrese nádorového onemocnění a vyššímu přežívání pacientů s malobuněčným karcinomem plic.
Po perorálním podání je warfarin dobře absorbován z gastrointestinálního traktu, přičemž jeho biologická dostupnost činí 9θί/ο. Maximální plazmatické koncentrace je
A2* A dosaženo za 1 * 9 hodin. Vyšší počáteční dávky warfarinu urychlují nástup antikoagulačního účinku a nad dávku 0,75 mg.kg'1 je již rychlost na dávce nezávislá. Warfarin se asi z 97 % váže na plazmatické albuminy. Distribuční objem činí přibližně 0,14 l.kg1.
Warfarin patří mezi léky s tzv. úzkým terapeutickým rozmezím a při jeho dávkování může docházet k interindividuální variabilitě farmakologické odezvy na množství podaného léčiva, což se může projevit např. neúměrnou reakcí organismu projevující se např. okultním krvácením. Aby bylo možné docílit co nejvhodnějších plazmatických hladin léčiva v krvi, vyrábí se warfarin ve formě sodné soli v silách 1; 2; 2,5; 3; 4; 5; 6; 7,5 a 10 mg v jedné tabletě.
Tablety s obsahem sodné soli warfarinu byly poprvé registrovány americkou firmou DuPont počátkem čtyřicátých let. Doba platnosti odpovídajícího patentu vypršela v roce 1962, avšak z hlediska úzkého terapeutického indexu léčiva nebylo možné v USA do roku 1996 registrovat jeho generický ekvivalent. Jako první generický lék Coumadinu byly v roce 1997 registrovány tablety s obsahem klatrátu sodné soli warfarinu od firmy Barr Laboratories. V únoru firma DuPont však přesvědčila Farmaceutickou komisi ve státě Florida, že generickým lékem firmy DuPont není možné nahradit Coumadin a lék od firmy Barr se dostal na tzv. „Negative Drug Formulary“. Avšak v září 1999 adoptoval zákonodárný sbor ve státě Florida zprávu senátu, že je možné volně zaměňovat léky, pokud institut Food and Drug Administration FDA uzná jejich bioekvivalenci vzhledem k uznávanému standardu. Ve stejném roce došlo i k soudnímu sporu mezi USA a firmou Barr Laboratories, která opakovaně vyráběla tablety, jejichž obsah přesahoval limit povoleným americkým lékopisem USP. Soud pak nařídil provádění zkoušky obsahové stejnoměrnosti tabletoviny ještě před tabletováním u každé finálně vyráběné šarže bez ohledu na adekvátnost validace procesu. Běžné parametry pro obsahovou stejnoměrnost, uváděné v té době USP, a sice obsah účinné v
látky u jednotlivých deseti vzorků v rámci rozsahu 85 až 115% a relativní směrodatná
J « Μ « * « « > í · * · t « i * , » » > φ 4 « ♦ » » * * » » · · * * ♦ » » ί < · · * · ( «
Ϋ Υ V odchylka RSD do 6Ρ/ο, byly sníženy na 90 až 110% respektive do 5%. Rozhodnuti bylo ' A Λ odůvodněno tím, že přísnější kritéria přijatelnosti jsou nutná, neboť následné zpracování a skladování směsi do konečných tablet může způsobit rozdružování směsi. Tato kritéria jsou platná dodnes.
V současné době patří mezi genericky ekvivalentní tablety s obsahem sodné soli warfarinu i řada přípravků dalších firem. Tablety musí prokázat biokvevivalnci ke Coumadinu na základě parametrů Cmax a AUC, kdy v konfidenčním intervalu Cl 90>°/o se musí množství warfarinu v krvi nacházet v intervalu 80 až 12^% vzhledem ke generickému standardu. Zároveň musí tablety splnit i přísná kritéria pro hodnocení obsahové stejnoměrnosti směsi a tablet podle požadavků FDA.
Po registraci přípravků od více generických firem bylo potvrzeno, že terapeutická rizika, spojená s podáváním warfarinu, obvykle nebývají způsobena používáním warfarinu od různých výrobců (South Med J, sv. 94, 2001, strany 16-21) nýbrž interindividuální variabilitou v odpovědi na podaný lék (Pharmacotherapy, sv. 17, 1997, strany 640-643), a také kolísáním obsahu v jednotlivých tabletách (Drug Ther., sv. 7, 1997, strany 1-3, Am J Health Syst Pharm, sv. 55, 1988, strany 727-729). U léčiv s úzkým terapeutickým indexem totiž dochází k tomu, že jen nepatrné kolísání obsahu v rámci intraindividuální variability může zásadně ovlivnit intenzitu farmakologické odpovědi u pacienta. Proto se parametry, vztahující se k obsahové stejnoměrnosti, jeví pro bezpečnost léčby jako zcela zásadní. Z tohoto důvodu požaduje americký lékopis USP i užší limit pro obsah léčiva v tabletě s obsahem warfarinu. Namísto běžného rozmezí pro obsah v tabletě 90 až 110 hmotnostních % je požadováno užšího rozmezí 95 až 105 hmotnostních %. Jen nepatrná odchylka v obsahu jednotlivých tablet by totiž mohla způsobit okultní krvácení a následnou smrt pacienta, byť zavedeného na léčbu warfarinem od stejného výrobce. Dosažení vysoké obsahové stejnoměrnosti tablet se tak jeví jako velmi podstatný faktor bezpečnosti perorální lékové formy s obsahem warfarinu. Snadná, levná a robustní metoda přípravy tablet se standardizovaným obsahem warfarinu stále není jednoznačně zvládnuta.
V současné době navíc musí tablety s nízkým obsahem vyhovovat specifickému lékopisnému požadavku na obsahovou stejnoměrnost, který např. v USP a PhEUr předepisuje obsah účinné látky na základě hodnoty bezrozměrné odchylky vztahující se ke dvěma pásmům nalezeného obsahu. Této tabelované hodnotě pak musí nalezený obsah a jednotlivé odchylky individuálních vzorků odpovídat. Tento lékopisný limit je však již podle zásad správné výrobní praxe SVP nevyhovující. Vezmeme-li k tomu v úvahu nízký terapeutický index warfarinu a přísnější lékopisný limit pro obsah léčiva v tabletě, který činí 95 až 105 ϊ « f · ! ! < ί » « » 4 <
» 9 i i · · · * * » i i 3 ;
» » » · « f ♦ > ‘í i í t $ ’ < 9 » 9 ’t ’ · .· · j · , hmotnostních %, je zřejmé, že je třeba zavést přísnější a objektivní kritérium k hodnocení obsahové stejnoměrnosti tablet s obsahem warfarinu. Při zavádění výrobku do výroby je totiž nutné zajistit, aby analýza odebraného vzorku na spolehlivé hladině významnosti zajistila, že statisticky průkazné množství všech vyrobených tablet dané šarže tomuto lékopisnému limitu vyhoví. Za tímto účelem se s výhodou požívá tzv. Bergumovy metody, která je zřejmě nej spolehlivější a nejpřísnější používanou metodou. Bergumovo kriterium nám na daném počtu vzorků, nejčastěji od 10 do 150 vzorků na 90% hladině spolehlivosti zaručí, že s 95% pravděpodobností tablety' dané šarže, z nichž byl vzorek odebrán, vyhoví testu obsahové stejnoměrnosti dle lékopisů USP a PhEUr.
Při výrobě lékových forem s nízkým obsahem je však těžké dosáhnout takto přísného limitu, a to zvláště tehdy, jestliže obsah účinné látky ve výsledné lékové formě, který představuje v daném případě lj% její celkové hmotnosti, je nízký. Farmaceutická technologie nabízí několik možností výroby lékových forem s nízkým obsahem účinné složky, jako je míšení ve vysokoobrátkových mixérech, briketování, kompaktorování a suchá granulace, dispergační nebo fluidní granulace a v poslední době prováděná impregnace. Některé z těchto metod však vždy nemusí vést k očekávanému efektu a navíc se jedná o metody pracné a zdlouhavé, případně komplikované.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy pevné lékové formy se sodnou solí warfarinu ve formě klathrátu izopropanolu jako účinnou látkou v kombinaci s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami, mající vysokou míru obsahové stejnoměrnosti, jehož podstata spočívá v tom, že se výchozí prášková směs lékové formy, obsahující nejvýše 5 % hmotnosti sodné soli warfarinu ve formě klathrátu izopropanolu a 50 až 80 % hmotnosti, výhodně 70 % hmotnosti, hydrogenfosforečnanu vápenatého, vždy vztaženo na celkovou hmotnost pevné lékové formy, přičemž poměr distribuce velikosti části sodné soli warfarinu ve formě klathrátu izopropanolu k distribuci velikosti částic hydrogenfosforečnanu vápenatého vyjádřený parametry d(0,5) je v rozmezí od 14 do 20 a vyjádřený parametry d(0,9) je v rozmezí od 3 do 5 a poměr hustoty částice určené pyknometrem sodné soli warfarinu ve formě klathrátu izopropanolu k hustotě částice určené pyknometrem hydrogenfosforečnanu vápenatého je v rozmezí od 1,8 do 2,5, mísí v pomaloběžném mixéru po dobu 5 až 30 minut při 15 až 80 otáčkách za minutu, výhodně po dobu 10 minut při 40 otáčkách za minutu, k získání homogenní práškové směsi.
S ϊ 9 » í * I í $ » • * *
* » » Ϊ ♦ » ♦ > í J í * » * J » » ’ »’.*·»♦ ♦ » ’ » » » » « š · » · ·, 4 ,
Výhodně výchozí prášková směs obsahuje 10 až 30 % hmotnosti, výhodně 20 % hmotnosti, mikrokrystalické celulózy, vztaženo na celkovou hmotnost pevné lékové formy. Výhodně se k homogenní práškové směsi přidá 0,5 až 2 % hmotnosti, výhodně 1 % hmotnosti, stearanu hořečnatého, vztaženo na celkovou hmotnost pevné lékové forma, a získaná směs se mísí po dobu 5 minut při 40 otáčkách za minutu k získání homogenní směsi. Výhodně se získaná homogenní směs přímo plní do tobolek nebo sáčků nebo se lisuje do tablet. Výhodně míšení probíhá v uzavřených nádobách uložených v mísícím zařízení s vyloučením možnosti kontaktu míšeného materiálu s obslužným personálem.
Pod specifikací vysoká obsahová stejnoměrnost se v rámci vynálezu se rozumí tablety, které splňují kritérium uvedeného Begumova rozdělení, které zajišťuje, že 95 % tablet na 95% hladině spolehlivosti vyhoví testu uvedenému v článku 905 lékopisu USP.
Způsob podle vynálezu představuje velmi jednoduchou technologii, kdy léčivo o definované hustotě a distribuci částic je smíseno v pomaloběžném mísiči, a to dokonce v kontejneru, do něhož se léčivo a pomocné látky naváží, a s obsahem kontejneru již není třeba dále manipulovat. Vzhledem ke značné toxicitě preparátu se tímto minimalizuje potenciální riziko kontaminace obsluhujícího personálu. Během procesu výroby metodou suchého míšení nevzniká granulát, a odpadá tak nutnost zdlouhavé přípravy pojivá, a rovněž odpadá technologicky náročná extruze a pracné a zdlouhavé mletí, či třídění vzniklého granulátu. V rámci poměrně nového způsobu přípravy impregnací společnosti Pliva se příprava nevyhne rozpouštění látky ve vodě.
Způsob přípravy podle vynálezu se vyhýbá jakémukoliv rozpouštění, či vlhčení, a takto i sušení, čímž se zkracuje doba výroby a nedochází ke ztrátám během zpracování produktu. Předmětem vynálezu je takto způsob přípravy pevné lékové formy odpovídající požadavkům SVP pro obsahovou stejnoměrnost směsi i výsledné lékové formy bez použití speciálních metod přípravy pevné lékové formy. Příprava probíhá metodou suchého míšení, přičemž výsledná léková forma obsahuje sodnou sůl warťarinu klathrátu izopropanolu v běžné terapeutické dávce. Má vysokou mírou obsahové stejnoměrnosti, odpovídající limitu pro obsahovou stejnoměrnost ze strany FDA, kterým je relativní směrodatná odchylka RDS do y ^% v případě tabletové resp. tobolkové směsi a zároveň odpovídá i Bergumovu kriteriu pro obsahovou stejnoměrnost v případě tablet, či tvrdých tobolek.
Způsob přímého lisování se začal ve farmaceutické technologii prosazovat zejména v 70. a 80. letech minulého století. Mezi hlavní nevýhody přímého lisování ovšem patřila právě špatná obsahová stejnoměrnost, způsobená zejména rozdružováním při manipulaci s výslednou směsí a nedostatečným promísením tehdy používaných mísících zařízení. Aby » » » • «
- > * ·» · ♦ » ♦ · · ϊ »» » 9 » ♦ « · J »« * » » *· ϊ » ♦ · ♦ # » »» t « k této věci nedocházelo, uplatňovala se zde řada teoretických i empirických pravidel a rovněž docházelo ke zkvalitňování použitých technologických zařízení. Bylo zjištěno, že pro získání uniformní směsi je třeba mít co nej podobnější poměr podílu účinné látky a látek pomocných; účinná látka nemá být elektrostatická a zároveň hustota a velikost částic účinných a pomocných látek má být co nejpodobnější (Komárek P., Rabišková M., Technologie léků, Grada, 2006, strany 103-104). Z hlediska technologie se namísto bubnových, či kontejnerových mísičů, začaly používat tzv. vysokoobrátkové mixéry.
Při ověření těchto teoretických a empirických pravidel na řadě pokusů v případě warfarinu se ovšem v rámci vynálezu došlo ke zcela neočekávanému a překvapivému závěru. Ani jedno z těchto pravidel se totiž nepotvrdilo. Naopak, nejlepší obsahové stejnoměrnosti bylo dosaženo při největším rozdílu hustot, největším rozdílu velikosti částic a zároveň u jemně mleté substance, která měla logicky i největší elektrostatický náboj, který se projevil ulpíváním například na umělohmotné lžičce během navažování. Míšení zde probíhalo v jednoduchém kontejnerovém mísiči a poměr účinné složky a látek pomocných byl značný. Vyhodnocením těchto parametrů se v rámci vynálezu dospělo k následujícímu konstatování: léková forma připravená způsobem podle vynálezu obsahuje maximálně 5 % hmotnosti sodné soli warfarinu ve formě jeho klathrátu s izopropanolem, plnivo ve formě
X3·1 hydrogenfosforečnanu vápenatého v rozmezí 50 a 80 %, výhodně 70 %, který může být v hydratované i bezvodé formě. Procentické obsahy se vztahují na výslednou hmotnost lékové formy. Poměr distribuce částic: plnivo/účinná látka se u parametru d 0,5 nachází v rozmezí od 14 do 20; u parametru d 0,9 se nachází v rozmezí od 3 do 5. Číslo vycházející z poměru hustot částice těchto látek určené pyknometrem je v rozmezí od 1,8 do 2,5.
Tato skutečnost je způsobena tím, že hydrogenfosforečnan vápenatý má vysokou hustotu částice určenou pyknometrem, tj. prakticky dvojnásobnou vůči warfarinu a velikost jeho částic násobně přesahuje velikost Částic elektrostatického warfarinu. Během míšení tak dochází k tomu, že relativně těžké a robustní částice plniva, které tvoří převážný podíl směsi, během míšení dobře migrují v celém obsahu míšeného objemu, což vede k dobrému promísení i při použití kontejnerového mísiče. Tímto pohybem na sebe částice hydrogen fosforečnanu vápenatého absorbují warfarin, který je zde fixován právě díky svému až extrémnímu elektrostatickému náboji. Tato vazba pak způsobuje, že zde nedochází k rozdružování směsi, což dobře ukazují shodné obsahy a RSD mezi směsí a následně vyrobenými tabletami. Tato fyzikální vazba je natolik pevná, že nedochází k postřehnutelné chybě vzorkování, způsobené rozdružováním směsi při odběru vzorku, protože během tří následně vyrobených šarží nedošlo k podstatným odchylkám obsahové stejnoměrnosti mezi li · · · nimi a produkty spolehlivě splnily limity FDA (pro směsi) i Bergumova rozdělení (pro tablety) (příklad č. 1). U šarží, kde byl použit podstatně hrubší warfarin, tj. warfarin s většími částicemi (příklad č. 2), nebo když bylo použito plnivo o nižší hustotě (příklad č. 3), produkty těmto kritériím nevyhověly. Tyto výsledky proto byly zcela překvapivé, neočekávané a zcela v rozporu s pravidly pro formulaci směsí pro technologii suchého míšení resp. přímého lisování.
Tableta resp. tobolka kromě plniva ve formě hydrogenfosforečnanu vápenatého dále výhodně obsahuje mikrokrystalickou celulosu, výhodněji Avicel PH 101, v množství 10 až 30 % hmotnosti, výhodněji v množství 20 % hmotnosti. Tato látka zde působí jednak jako suché pojivo, vyvažující horší lisovací schopnosti hydrogenfosforečnanu vápenatého a zároveň zde plní úlohu jako kapilární rozvolňovalo, umožňující snadnější penetraci vody do výlisku a jeho následný rozpad. Tableta vedle mikrokrystalické celulosy obsahuje výhodně ještě další, tentokrát bobtnající rozvolňovalo ve formě zesíťované sodně soli karboxymethylcelulosy, která při styku s vodou trhá strukturu výlisku. Poslední obsaženou látkou je zde výhodně lubrikant ve formě stearanu horečnatého v množství od 0,5 do 2 % hmotnosti, výhodněji v množství 1 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost tablety. Tato látka jednak zlepšuje tokové vlastnosti tabletoviny a zároveň umožňuje vysouvání výlisků matrice bez zadrhávání. Všechny komponenty se pak jednoduchým způsobem mísí v pořadí, kdy nejprve se všechny látky, tvořící tabletovinu, krom stearanu hořečnatého, promísí v pomaloběžném mixéru po dobu 5 až 30 minut při 15 až 80 otáčkách za minutu. Tyto parametry se mohou měnit v závislosti na velikosti šarže a objemu kontejneru, upnutého v mísícím zařízení. Nicméně je doporučeno je rámcově zachovat. Po promísení se ke směsi přidá stearan hořečnatý a ve stejném zařízení se poté mísí dalších 5 minut při 40 otáčkách za minutu. Pro podmínky míšení platí stejné podmínky, které jsou uvedeny pro míšení ostatních složek. V každém případě je třeba přidat stearan hořečnatý již k uniformní směsi, protože při delším míšení může dojít k segregaci jednotlivých složek a zároveň ke ztížení lisovatelnosti směsi. Jde zde potom o tzv. přemíchání.
Výsledná směs potom buď lisuje do výlisků, případně sc může rozvolňovat do tvrdých tobolek, případně škrobových oplatek nebo papírových sáčků.
I « ·
Příklady provedení vynálezu
Způsob přípravy pevné lékové formy sodné soli warfarinu podle vynálezu je objasněn následujícími příklady provedení, aniž by byl rozsah vynálezu těmito příklady jakkoliv omezen.
Příklad 1
Fyzikálně chemické vlastnosti použitých surovin
Tabulka č. 1
| Složky | Hustota částice určená pyknometrem [kg/mJ] | I Velikost částic velikost částic | |
| [pm];d(50)* | [pm]; d(90)* | ||
| Warfarin sodný, klathrát izopropanolu | 1333,15 | 9,08 | 80,58 |
| Hydrogenfosforečnan vápenatý, dihydrát (Di-Cafos) | 2881,46 | 152,27 | 309,80 |
| Mikrokrystalická celulóza (Avicel pH 101) | 1572,43 | 46,29 | 110,70 |
| Sodná sůl kroskarmelosy | 1611,47 | 33,11 | 86,66 |
| Stearan hořečnatý | 1085,92 | 10,20 | 23,08 |
* d(x) = x % měřených částic má velikost menší než uvedená velikost v pm
Poměry hustot částice a distribuce parametrů velikosti částic
Tabulka č. 2
| Složky | Poměr hustot částice [kg/mJ] | Poměr velikosti | Poměr velikosti | ||
| částic d(50)* | [pm]; | ||||
| částic d(90)* | [pm]; | ||||
| Di-Cafos / Warfarin sodný, klathrát izopropanolu | 2,2 | 16,8 | 3,8 |
! t I »
Složení rozepsané na tabletu s celkovou hmotností 200 mg.
Tabulka č. 3
| Složka | Teorie | Procentický obsah |
| Warfarin sodný, klathrát izopropanolu | 4,0 mg | 2% |
| Hydrogenfosforečnan vápenatý, dihydrát (Di-Cafos) | 140.0 mg | 70% |
| Mikrokrystalická celulóza (Avicel pH 101) | 50,0 mg | 25% |
| Sodná sůl kroskarmelosy | 4,0 mg | 2% |
| Stearan hořečnatý | 2,0 mg | 1% |
| Celkem | 200,0 mg | 100% |
Postup přípravy:
jednotlivé složky 1 až 5 se přesítují sítem 0,25 mm a mísí po dobu 10 minut; přidá se složka 6 a směs se mísí po dobu 5 minut;
směs se slisuje do bikonvexních tablet o hmotnosti 200 mg a průměru 8 mm; celkem se tímto postupem připravíme tři následné šarže (I, II, III).
Obsahová stejnoměrnost suché směsi
Tabulka č. 4
| šarže | 1 I | 1 II | 1 III | |||
| vzorek | obsah [mg] | obsah [%] | obsah [mg] | obsah [%] | obsah [mg] | obsah [%] |
| 1 | 2,037 | 101,84 | 1,977 | 98,83 | 2,090 | 104,51 |
| 2 | 2,020 | 100,99 | 2,065 | 103,27 | 2,074 | 103,69 |
| 3 | 2,025 | 101,24 | 1,975 | 98,73 | 2,123 | 106,13 |
| 4 | 2,026 | 101,28 | 1,984 | 99,18 | 2,060 | 103,00 |
| 5 | 2,019 | 100,96 | 1,994 | 99,71 | 2,013 | 100,63 |
| 6 | 1,962 | 98,09 | 1,958 | 97,88 | 2,016 | 100,81 |
| 7 | 2,003 | 100,14 | 2,007 | 100,34 | 1,990 | 99,50 |
| 8 | 1,993 | 99,66 | 1,962 | 98,10 | 2,014 | 100,68 |
| 9 | 1,972 | 98,62 | 1,995 | 99.73 | 2,016 | 100,78 |
β · ·
| 10 | 2,047 | 102,37 | 1,936 | 96,79 | 2,036 | 101,81 |
| Průměr | 100,52 | 99,26 | 102,15 | |||
| RSD | 1,37 | 1,76 | 2,06 | |||
| Limit RSD (FDA) | 5 |
Obsahová stejnoměrnost tablet
Tabulka č. 5
| šarže | 1 I | 1 II | 1 III | |||
| obsah | obsah | obsah | obsah | |||
| vzorek | obsah [mg] | [%] | [mg] | [%] | [mg] | obsah [%] |
| 1 | 2,147 | 107,33 | 1,991 | 99,57 | 2,026 | 101,30 |
| 2 | 2,044 | 102,19 | 2,010 | 100,51 | 2,022 | 101,09 |
| 3 | 2,105 | 105,24 | 2,023 | 101,15 | 2,004 | 100,22 |
| 4 | 2,055 | 102,77 | 2,019 | 100,94 | 2,009 | 100,43 |
| 5 | 1,966 | 98,32 | 2,000 | 99,98 | 2,085 | 104,26 |
| 6 | 2,014 | 100,71 | 2,047 | 102,34 | 2,085 | 104,26 |
| 7 | 1,997 | 99,83 | 1,940 | 97,02 | 2,108 | 105,39 |
| 8 | 2,045 | 102,27 | 2,015 | 100,76 | 2,044 | 102,21 |
| 9 | 2,060 | 103,01 | 1,974 | 98,71 | 1,946 | 97,30 |
| 10 | 2,028 | 101,42 | 1,951 | 97,53 | 2,103 | 105,17 |
| Průměr | 102,31 | 99,85 | 102,16 | |||
| RSD | 2,52 | 1,67 | 2,54 | |||
| Tabelovaná hodnota | ||||||
| RSD Begumova | ||||||
| rozdělení pro 10 | ||||||
| vzorků | 2,70 | 3,19 | 2,72 |
Příklad 2
Fyzikálně chemické vlastnosti použitých složek
Tabulka č. 6
| Komponenty | hustota částice i velikost částic 1 | velikost částic [pm]; d(90)* | |
| [kg/m ] | [pm]; d(50)* | ||
| Warfarin sodný, klathrát izopropanolu | 1312,81 | 82,73 | 157,27 |
* • «
| Hydrogenfosforečnan vápenatý, dihydrát (Di-Cafos) | 2881,46 | 152,27 | 309,80 |
| Mikrokrystalická celulóza (Avicel pH 101) | 1572,43 | 46,29 | 110,70 |
| Sodná sůl kroskarmelosy | 1611,47 | 33,11 | 86,66 |
| Stearan hořečnatý | 1085,92 | 10,20 | 23,08 |
* d(x) = x % měřených částic má velikost menší než uvedená velikost v pm
Poměry hustot a distribuce parametrů velikosti částic
Tabulka č. 7
| Komponenty | Poměr hustot částice [kg/m3] | Poměr velikosti Poměr velikosti | |||
| částic d(50)* | [pm]; | částic d(90)* | [μιη]; | ||
| Di-Cafos / Warfarin sodný, klatrát izopropanolu | 2,2 | 1,8 | 2,0 | _ |
Složení rozepsané na tabletu s celkovou hmotností 200 mg.
Tabulka č. 8
| Složky | Teorie | Procentický obsah |
| Warfarin sodný, klatrát izopropanolu | 4,0 mg | 2% |
| Hydrogenfosforečnan vápenatý, dihydrát (Di-Cafos) | 140,0 mg | 70% |
| Mikrokrystalická celulóza (Avicel pH 101) | 50,0 mg | 25% |
| Sodná sůl kroskarmelosy | 4,0 mg | 2% |
| Stearan hořečnatý | 2,0 mg | 1% |
| Celkem | 200,0 mg | 100% |
Postup přípravy:
jednotlivé složky 1 až 5 se přesítují sítem 0,25 mm a mísí po dobu 10 minut; přidá se složka 6 a směs se mísí po dobu 5 minut;
» · · « · « » ? * směs se slisuje do bikonvexních tablet o hmotnosti 200 mg a průměru 8 mm.
Obsahová stejnoměrnost suché směsi
Tabulka č. 9
| šarže | 2 | |
| vzorek | obsah [mg] | obsah [%] |
| 1 | 1,942 | 97,09 |
| 2 | 2,069 | 103,43 |
| 3 | 2,003 | 100,15 |
| 4 | 1,921 | 96,03 |
| 5 | 1,966 | 98,29 |
| 6 | 1,969 | 98,47 |
| 7 | 1,972 | 98,61 |
| 8 | 1,941 | 97,05 |
| 9 | 2,163 | 108,16 |
| 10 | 3,057 | 152,87 |
| Průměr | 105,01 | |
| RSD | 16,38 | |
| Limit RSD (FDA) | 5 |
Obsahová stejnoměrnost tablet
Tabulka č. 10
| šarže | 2 | |
| vzorek | obsah [mg] | obsah [%1 |
| 1 | 1,984 | 99,20 |
| 2 | 2,023 | 101,17 |
| 3 | 2,102 | 105,09 |
| 4 | 2,101 | 105,05 |
| 5 | 2,052 | 102,62 |
| 6 | 2,067 | 103,34 |
| 7 | 2,030 | 101,48 |
t ’ «
| 8 | 2,092 | i 104,59 | |
| 9 | 2,056 | 102,79 | |
| 10 | 2,154 | 107,72 i | |
| Průměr | 103,30 | ||
| RSD | 2,35 | ||
| Tabelovaná | hodnota | ||
| RSD | Begumova | ||
| rozdělení | pro 10 | ||
| vzorků | 2,49 |
Příklad 3
Fyzikálně chemické vlastnosti použitých složek
Tabulka č. 11
| Složky | hustota částice [kg/m3] | velikost částic [pm]; d(50)* | velikost částic [pm]; d(90)* |
| Warfarin sodný, klathrát izopropanolu | 1333,15 | 9,08 | 80,58 |
| Laktóza (Pharmatose DCL 11) | 1547,05 | 58,76 | 103,91 |
| Mikrokrystalická celuóza (Avicel pH 101) | 1572,43 | 46,29 | 110,70 |
| Sodná sůl kroskarmelosy | 1611,47 | 33,11 | 86,66 |
| Stearan hořečnatý | 1085,92 | 10,20 | 23,08 |
* d(x) = x % měřených částic má velikost menší než uvedená velikost v pm
Poměry hustot a distribuce parametrů velikosti částic
Tabulka č. 12
| Složky | Poměr hustot částice[kg/m3] | Poměr velikosti částic [pm]; d(50)* | Poměr velikosti částic [pmj; d(90)* |
| Laktóza / Warfarin sodný, klathrát izopropanolu -............ u .................. , ......l | 1.2 | 6,5 | 1.3 |
S · 4 ·
Složení rozepsané na tabletu s celkovou hmotností 200 mg
Tabulka č. 13
| Suroviny | Teorie | Procenta |
| Warfarin sodný, klathrát izopropanolu | 4,0 mg | 2% |
| Laktóza (Pharmatose DCL 11) | 140,0 mg | 70% |
| Mikrokrystalická celulóza (Avicel pH 101) | 50,0 mg | 25% |
| Sodná sůl kroskarmelosy | 4,0 mg | 2% |
| Stearan hořečnatý | 2,0 mg | 1% |
| Celkem | 200,0 mg | 100% |
Postup přípravy:
jednotlivé složky 1 až 4 se přesítují sítem 0,25 mm a mísí po dobu 10 minut; přidá se složka 5 a směs se mísí po dobu 5 minut;
směs se slisuje do bikonvexních tablet o hmotnosti 200 mg a průměru 8 mm. Obsahová stejnoměrnost suché směsi
Tabulka č. 14
| šarže | 3 | |
| vzorek | obsah [mg] | obsah [%] |
| 1 | 1,860 | 93,02 |
| 2 | 1,873 | 93,66 |
| 3 | 1,912 | 95,60 |
| 4 | 1,990 | 99,51 |
| 5 | 2,024 | 101,20 |
| 6 | 2,047 | 102,35 |
| 7 | 1,916 | 95,81 |
| 8 | 1,956 | 97,81 |
| 9 | 1,963 | 98,17 |
| 10 | 1,988 | 99,39 |
| Průměr | 97,65 | |
| RSD | 3,17 | | |
| Limit RSD (FDA) | 5 i |
Obsahová stejnoměrnost tablet
Tabulka č. 15
| šarže | 3 | |
| vzorek | obsah [mg] | obsah [%| |
| 1.964 | 98,19 | |
| 2 | 1,918 | 95,91 |
| 3 | 1,943 | 97.13 |
| 4 | 1.928 | 96.41 |
| 5 | 1.945 | 97.24 |
| 6 | 2,018 | 100.88 |
| 7 | 1.959 | 97.97 |
| 8 | 1,980 | 99.00 |
| 9 | 1.943 | 97.14 |
| 10 | 2.176 | 108.81 |
| Průměr | 98.86 | |
| RSD | 3,81 | |
| Tabelovaná hodnota RSD Begumova rozdělení pro 10 vzorků | 3,03 |
< a
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY- g V1—:1. Způsob přípravy pevné lékové formy se sodnou solí warfarinu ve formě klathrátu izopropanolu jako účinnou látkou v kombinaci s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami, mající vysokou míru obsahové stejnoměrnosti, vyznačený tím, že se výchozí prášková směs lékové formy, obsahující nejvýše 5 % hmotnosti sodné soli warfarinu ve formě klathrátu izopropanolu a 50 až 80 % hmotnosti, výhodně 70 % hmotnosti, hydrogenfosforečnanu vápenatého, vždy vztaženo na celkovou hmotnost pevné lékové formy, přičemž poměr distribuce velikosti části sodné soli warfarinu ve formě klathrátu izopropanolu k distribuci velikosti částic hydrogenfosforečnanu vápenatého vyjádřený parametry d(0,5) je v rozmezí od 14 do 20 a vyjádřený parametry d(0,9) je v rozmezí od 3 do 5 a poměr hustoty částice určené pyknomctrem sodné soli warfarinu ve formě klathrátu izopropanolu k hustotě částice určené pyknometrem hydrogenfosforečnanu vápenatého je v rozmezí od 1,8 do 2,5, mísí v pomaloběžném mixéru po dobu 5 až 30 minut při 15 až 80 otáčkách za minutu, výhodně po dobu 10 minut při 40 otáčkách za minutu, k získání homogenní práškové směsi.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že výchozí prášková směs obsahuje 10 až 30 % hmotnosti, výhodně 20 % hmotnosti, mikrokrystalické celulózy, vztaženo na celkovou hmotnost pevné lékové formy.
- 3. Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačený tím, že se k homogenní práškové směsi přidá 0,5 až 2 % hmotnosti, výhodně 1 % hmotnosti, stearanu hořečnatého, vztaženo na celkovou hmotnost pevné lékové forma, a získaná směs se mísí po dobu 5 minut při 40 otáčkách za minutu k získání homogenní směsi.
- 4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačený tím, že získaná homogenní směs přímo plní do tobolek nebo sáčků nebo se lisuje do tablet.
- 5. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačený tím, že míšení probíhá v uzavřených nádobách uložených v mísícím zařízení s vyloučením možnosti kontaktu míšeného materiálu s obslužným personálem.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20120435A CZ2012435A3 (cs) | 2012-06-27 | 2012-06-27 | Zpusob prípravy pevné lékové formy se sodnou solí warfarinu ve forme klathrátu izopropanolu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20120435A CZ2012435A3 (cs) | 2012-06-27 | 2012-06-27 | Zpusob prípravy pevné lékové formy se sodnou solí warfarinu ve forme klathrátu izopropanolu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ304136B6 CZ304136B6 (cs) | 2013-11-13 |
| CZ2012435A3 true CZ2012435A3 (cs) | 2013-11-13 |
Family
ID=49551968
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20120435A CZ2012435A3 (cs) | 2012-06-27 | 2012-06-27 | Zpusob prípravy pevné lékové formy se sodnou solí warfarinu ve forme klathrátu izopropanolu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2012435A3 (cs) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5041430A (en) * | 1989-09-18 | 1991-08-20 | Du Pont Mereck Pharmaceutical Company | Oral anticoagulant/platelet inhibitor low dose formulation |
| CZ20032854A3 (cs) * | 2003-10-17 | 2005-05-18 | Pliva - Lachema A.S. | Způsob přípravy dávkových jednotek pevné lékové formy obsahujících jako účinnou látku sodnou sůl warfarinu |
-
2012
- 2012-06-27 CZ CZ20120435A patent/CZ2012435A3/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ304136B6 (cs) | 2013-11-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10064826B2 (en) | Direct compression and dry granulation processes for preparing carglumic acid tablets having less impurities than those produced by wet granulation process | |
| CN103845299B (zh) | 一种治疗心血管疾病的缓释片及其制备方法 | |
| WO2009124982A1 (en) | Granulation of active pharmaceutical ingredients | |
| EA021317B1 (ru) | Монослойные таблетки, содержащие ирбесартан и амлодипин, их получение и их терапевтическое применение | |
| US9387172B2 (en) | Solid dosage form comprising micronized cytisine and its production method | |
| AU2013365715B2 (en) | A pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil and amlodipine | |
| CN102499923A (zh) | 一种药物组合物、其制备方法及用途 | |
| Patel et al. | Formulation development and process optimization of theophylline sustained release matrix tablet | |
| CN102846625A (zh) | 一种稳定的缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的药物组合及其制备方法 | |
| EP2957280B1 (en) | Solid pharmaceutical composition of cytisine and process for preparation thereof | |
| KR20160002177A (ko) | 오셀타미비어 유리염기를 포함하는 약학 조성물 | |
| JP7650033B2 (ja) | ニトロキソリンを含む医薬組成物、ニトロキソリン経口固形錠剤、その調製方法、及びその使用 | |
| TW201138767A (en) | Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising ramipril and amlodipine, and their preparation | |
| CZ2012435A3 (cs) | Zpusob prípravy pevné lékové formy se sodnou solí warfarinu ve forme klathrátu izopropanolu | |
| WO2003051364A1 (en) | Amlopidine bezylate tablets with improved stability | |
| CN102389404A (zh) | 一种地氯雷他定药物组合物 | |
| KR102102462B1 (ko) | 오셀타미비어 유리염기를 포함하는 약학 조성물 | |
| CN105534980A (zh) | 瑞格列奈盐酸二甲双胍的药物组合物及其制剂工艺 | |
| CN105106173B (zh) | 阿昔莫司胶囊及其制备方法 | |
| RU2247563C1 (ru) | Способ получения твердой лекарственной формы, содержащей глюкозамина гидрохлорид | |
| CN110638764A (zh) | 一种坎地沙坦酯速释小丸 | |
| Adedokun et al. | Optimized delivery of diclofenac sodium formulated in a sustained release Raphia Africana hydrocolloid matrix | |
| CN110384670A (zh) | 一种含有盐酸阿考替胺的组合物及其制备方法 | |
| Sinha et al. | DEVELOPMENT, CHARACTERIZATION AND FUNCTIONALITY EVALUATION OF EFFERVESCENT GRANULES IN ASCORBIC ACID EFFERVESCENT TABLET FORMULATION BY DIRECT COMPRESSION | |
| CN103054862B (zh) | 一种含有马来酸氨氯地平的快速释放的口服固体制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140627 |