CZ20032854A3 - Způsob přípravy dávkových jednotek pevné lékové formy obsahujících jako účinnou látku sodnou sůl warfarinu - Google Patents
Způsob přípravy dávkových jednotek pevné lékové formy obsahujících jako účinnou látku sodnou sůl warfarinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032854A3 CZ20032854A3 CZ20032854A CZ20032854A CZ20032854A3 CZ 20032854 A3 CZ20032854 A3 CZ 20032854A3 CZ 20032854 A CZ20032854 A CZ 20032854A CZ 20032854 A CZ20032854 A CZ 20032854A CZ 20032854 A3 CZ20032854 A3 CZ 20032854A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- clathrate
- weight
- solid
- sodium
- Prior art date
Links
- KYITYFHKDODNCQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical class [Na+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 KYITYFHKDODNCQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 41
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229960002647 warfarin sodium Drugs 0.000 claims description 33
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 3
- -1 ultraamylopectin Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 6
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N dicoumarol Chemical class C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(CC=1C(OC3=CC=CC=C3C=1O)=O)=C2O DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy dávkových jednotek pevné lékové formy obsahujících jako účinnou látku sodnou sůl warfarinu v množství 1 až 10 mg a majících vysokou míru obsahové stejnoměrnosti splňující Bergumovo kritérium.
Dosavadní stav techniky
Warfarin je derivátem dikumarolu antagonizujícím syntézu koagulačních faktorů závislých na vitaminu K (faktory VII, IX, X, XII) a je takto využíván jako antikoagulačně a antitromboticky účinná látka. Studie z poslední doby prokázaly, že podávání warfarinu vede ke statisticky významnému prodloužení doby progrese nádorového onemocnění a k prodloužení doby přežití pacientů s malobuněčným karcinomem plic.
Po perorálním podání je warfarin dobře absorbován gastrointestinálním traktem, přičemž jeho biologická dostupnost činí až 90 %. Maximální plazmatické koncentrace warfarinu je dosaženo 1 až 9 hodin po podání. Vyšší počáteční dávky warfarinu urychlují nástup antikoagulačního účinku, přičemž při dávkách vyšších než asi 0,75 mg/kg se již rychlost nástupu koagulačního účinku nezvyšuje. Warfarin se asi z 97 % váže na plazmatické albuminy. Distribuční objem v případě warfarinu činí asi 0,14 k/kg. Chemicky je sodná sůl warfarinu sodnou solí 3-(α-acetonybenzyl)-4-hydroxykumarinu, mající sumární vzorec ci9Hi5NaO4' relativní molekulovou hmotnost 330,32 a následující strukturní vzorec:
• ·· ·· ··
Warfarin se farmakologicky používá ve formě sodné soli nebo ve formě klathrátu sodné soli s isopropanolem, přičemž klathrátová forma se používá pro snadnější krystalizaci warfarinu při jeho syntéze. Z farmakologické hlediska není mezi oběma uvedenými formami rozdíl. Klathrát sodné soli warfarinu i samotná sodná sůl warfarinu je bílým, krystalickým, lehkým práškem, který je hygroskopický, dobře rozpustný ve vodě a 96% ethanolu, rozpustný v acetonu a nerozpustný v dichlormethanu a etheru. Syntéza sodné soli warfarinu a jeho enantiomerů je popsána v patentových dokumentech US 5 686 631 a US 5 856 525. Různé aplikační aspekty podávání sodné soli warfarinu jsou popsány v patentových dokumentech US 6 056 525, PCT/GB00/WO00/43003 a US 6 559 133. V současné době je sodná sůl warfarinu poskytována v tabletách v sílách 1 mg, 2 mg, 2,5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7,5 mg a 10 mg.
Lékové formy s nízkým obsahem účinné látky musí vyhovovat specifickému lékopisnému požadavku na obsahovou stejnoměrnost. Tato obsahová stejnoměrnost je kritickým parametrem lékových forem zejména v případě účinných látek, které vykazují pouze úzký interval mezi jejich účinnou a toxickou dávkou, což je právě případ sodné soli warfarinu. Dodržení obsahové stejnoměrnosti v jednotlivých dávkových jednotkách lékové formy poskytuje jistotu, že pacientovi bude podána pouze účinná a nikoliv toxická dávka účinné látky. Kontrola této obsahové stejnoměrnosti se provádí pomocí Bergumovy metody, přičemž tato metoda v případě splnění Bergumova kritéria RSD v případě vyhodnocení 10 až 150 vzorků z dané šarže lékové formy s 95% pravděpodobností zaručuje, že dávkové jednotky šarže lékové formy, ze které • · · · byly uvedené vzorky odebrány, vyhovují testu obsahové stejnoměrnosti.
Při výrobě dávkových jednotek lékových forem s nízkým obsahem účinné látky je však velmi obtížné dosáhnout přísného limitu obsahové stejnoměrnosti a to zejména v případě, kdy obsah účinné látky v dávkové jednotce nedosahuje ani 1 % z celkové hmotnosti dávkové jednotky. Při výrobě dávkových jednotek s nízkým obsahem účinné látky se používají specifické technologie zahrnující například míšení ve vysokoobrátkových mixérech, společné sítování účinných látek a pomocných látek, dispergační nebo fluidní granulaci a suchou granulaci. Tyto postupy však mnohdy nevedou ke splnění uvedeného limitu obsahové stejnoměrnosti a navíc jsou pracné a zdlouhavé.
Cílem vynálezu je poskytnout jednoduchý způsob získání dávkových jednotek obsahujících jako účinnou látku sodnou sůl warfarinu a majících vysokou míru obsahové stejnoměrnosti.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je takto způsob přípravy dávkových jednotek pevné lékové formy obsahujících jako účinnou látku sodnou sůl warfarinu v množství 1 až 10 mg a majících vysokou míru obsahové stejnoměrnosti splňující Bergumovo kritérium, jehož podstata spočívá v tom, že se vodný roztok sodné soli warfarinu nebo/a jejího klathrátu, který případně obsahuje v rozpuštěném stavu některou z farmaceuticky přijatelných pomocných látek spolutvořicích připravovanou lékovou formu, avšak nikoliv všechny pomocné látky spolutvořící připravovanou pevnou lékovou formu, uvede v požadovaném množství do styku s pevnými částicemi alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky spolutvořící připravovanou pevnou lékovou formu, načež se částice případně vysuší a případně se smísí s požadovaným množstvím pevných částic zbývajících farmaceuticky přijatelných pomocných látek spolutvořicích připravovanou • · • · · · · · pevnou lékovou formu a získaná partikulární směs se formuluje do dávkových jednotek pevné lékové formy.
Uvedení do styku vodného roztoku sodné soli warfarinu nebo/a jejího klathrátu s pevnými částicemi alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky se výhodně provede nástřikem tohoto roztoku na tyto pevné částice.
Vodný roztok sodné soli warfarinu nebo/a jejího klathrátu obsahuje výhodně 1 až 50 % hmotnosti, výhodněji 8 až 35 % hmotnosti, sodné soli warfarinu nebo/a jejího klathrátu, vztaženo na hmotnost roztoku.
Vodný roztok sodné soli warfarinu nebo/a jejího klathrátu výhodně obsahuje vedle vody pouze sodnou sůl walfarinu nebo/a její klathrát.
Pevné částice alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky určené k uvedení do styku s vodným roztokem sodné soli warfarinu nebo/a jejího klathrátu mají výhodně takovou distribuci velikosti částic, že alespoň 90 % těchto částic má velikost vyšší než 40 mikrometrů, nejvýše 10 % těchto částic má velikost vyšší než 250 mikrometrů a 100 % těchto částic má velikost nejvýše rovnou 300 mikrometrům.
Výhodně se použijí farmaceuticky přijatelné pomocné látky zvolené z množiny zahrnující hydrofilní cukr, kterým je zejména sacharóza, sorbitol, manitol nebo laktóza, nativní nebo modifikovaný škrob a celulózu, přičemž se výhodněji použije směs laktózy a mikrokrystalické celulózy ve hmotnostním poměru 10 : 5 až 11 : 5.
Pevné částice alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky určené k uvedení do styku s vodným roztokem sodné soli warfarinu nebo/a jejího klathrátu výhodně obsahují přísadu pevných částic farmaceuticky přijatelné pomocné látky se 2 -1 specifickým povrchem alespoň rovným 150 m .g v množství 0,1 až 2 % hmotnosti, vztaženým na celkovou hmotnost pevných částic alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky a uvedené • · · · · ·
přísady určených k uvedení do styku s vodným roztokem sodné soli warfarinu nebo/a jejího klathrátu, výhodněji přísadu koloidního oxidu křemičitého v množství 0,5 % hmotnosti, vztaženým na celkovou hmotnost pevných částic alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky a uvedené přísady určených k uvedení do styku s vodným roztokem sodné soli warfarinu nebo/a jejího klathrátu.
Směs pevných, případně vysušených částic, získaná po nástřiku vodného roztoku sodné soli warfarinu nebo/a jejího klathrátu na pevné částice alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky, se výhodně smísí s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou kluznou látkou, jakou je zejména stearát hořečnatý, stearát zinečnatý, stearát hlinitý, koloidní oxid křemičitý, kyselina stearová, stearylfumaran sodný, polyethylenglykol nebo laurylsíran sodný, použitou v množství 0,1 až 10 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost získané směsi, výhodněji se stearátem hořečnatým použitým v množství 1 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost získané směsi.
Směs pevných, případně vysušených částic, získaná po nástřiku vodného roztoku sodné soli warfarinu nebo/a jejího klathrátu na pevné částice alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky, se výhodně smísí s alespoň jedním farmaceutický přijatelným rozvolňovadlem, jakým je zejména ultraamylopektin, zesíťovaná sodná sůl karboxymethylcelulózy nebo zesíťovaný polyvinylpyrolidon, použitým v množství 1 až 7 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost získané směsi, výhodněji se zesíťovanou sodnou solí karboxymethylcelulózy použitou v množství 2 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost získané směsi.
Výhodně se získaná partikulární směs formuluje do dávkových jednotek pevné lékové formy plněním do tobolek nebo/a sáčků nebo/a lisováním do tablet.
Způsob podle vynálezu představuje zcela unikátní technologii, pomocí které se dosáhne rovnoměrného dispergování farmakologicky účinné látky na povrchu pomocných látek s • · «
• · · • ·· • · ·· definovanou distribucí velikosti částic. V průběhu způsobu přípravy podle vynálezu se povrch nosičových pomocných látek již nemění, to znamená, že nevzniká granulát, a odpadá tak nutnost zdlouhavé přípravy pojivá a rovněšž odpadá technologicky náročné vytlačování a zdlouhavé mletí a třídění vzniklého granulátu. Díky tomu, že účinná látka je při způsobu přípravy lékové formy podle vynálezu zcela rozpuštěna ve vodě, je naprosto nepodstatné, zda se k přípravě lékové formy použije samotná sodná sůl warfarinu nebo její klathrát, neboť při rozpuštění účinné látky ve vodě dojde k desintegraci krystalové mřížky a nadbytečný isopropanol se odpaří při sušení nosičové složky s integrovanou účinnou látkou. Při způsobu podle vynálezu je tedy možné použít jak sodnou sůl warfarinu, tak i její klathrát, aniž by se to jakkoliv nepříznivě projevilo v kvalitě výsledné lékové formy. Nastřikování roztoku účiné látky na povrch nosiče tvořeného alespoň jednou pomocnou látkou může být prováděno ve fluidním procesoru v proudu vzduchu nebo může být roztok účinné látky rozprašován na povrch nosiče během míšení v nej různějších typech pomaloběžných nebo vysokootáčkových mixérů anebo může být roztok účinné látky rozprašován na povrch nosiče v potahovacím bubnu s následným vysušením. Vzhledem k tomu, že v důsledku rozdílných hustot účinné látky a pomocných látek může při další manipulaci se získanou směsí dojít k odmíchávání účinné látky od nosiče, brání se tomu v rámci vynálezu přísadou pomocné látky s vysokým specifickým povrchem a vysokým elektrostatickým nábojem. Tato 2 -1 pomocná látka se specifickým povrchem alespoň rovným 150 m .g a vysokým elektrostatickým nábojem, kterou je výhodně koloidní oxid křemičitý, zabraňuje odmíseni účinné látky od nosiče, na kterém je účinkem svého povrchu a elektrostatického náboje fixována. Tato pomocná látka se proto k nosičovým pomocných látkám přidá ještě před nástřikem roztoku účinné látky.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují • · · · rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen patentových nároků a obsahem popisné části.
definicí
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
V rámci tohoto příkladu byly vyrobeny tablety o hmotnosti 220 g za použití účinné látky tvořené klathrátem sodné soli warfarinu obsahujícím teoreticky 8,34 % hmotnosti isopropanolu. Tyto tablety mají složení uvedené v následující tabulce 1.
Tabulka 1
| Složka | Síla [ mg] | ||||
| 1 | 2 | 2,5 | 3 | 4 | |
| Klathrát sodné soli warfarinu | 1,09 | 2,18 | 2,73 | 3,27 | 4,36 |
| Voda | 11,15 | 11,15 | 11,15 | 11,15 | 11,15 |
| Laktóza | 144,99 | 143,46 | 146,31 | 142,81 | 141,67 |
| Avicel | 66, 00 | 66,00 | 66, 00 | 66, 00 | 66,00 |
| Aerosil | 1,10 | 1,10 | 1,10 | 1,10 | 1,10 |
| Pigment | 0,22 | 0, 66 | 0,26 | 0,22 | 0,26 |
| Stearát horečnatý | 2,20 | 2,20 | 2,20 | 2,20 | 2,20 |
| Ac-Di-Sol | 4,40 | 4,40 | 4,40 | 4,40 | 4,40 |
• · · · · ·
Tabulka 1 (pokračováni)
| Složka | Síla [ mg] | |||
| 5 | 6 | 7,5 | 10 | |
| Klathrát sodné soli warfarinu | 5,46 | 6,55 | 8,18 | 10,91 |
| Voda | 11,15 | 17,60 | 17,60 | 17,60 |
| Laktóza | 140,62 | 138,43 137,99 | 135,39 | |
| Avicel | 66,00 | 66,00 | 66,00 | 66,00 |
| Aerosil | 1,10 | 1,10 | 1,10 | 1,10 |
| Pigment | 0,22, | 1,32 | 0,13 | - |
| Stearát hořečnatý | 2,20 | 2,20 | 2,20 | 2,20 |
| Ac-Di-Sol | 4,40 | 4,40 | 4,40 | 4,40 |
Při výrobě uvedených tablet se odvážené množství klathrátu sodné soli warfarinu rozpustí v uvedeném množství vody. Odvážená laktoza, avicel, aerosil a pigment se smísí v pomaloběžném mísiči, načež se na ně nastříkne roztok získaný rozpuštěním klathrátu sodné soli warfarinu ve vodě. Získaná směs se potom vysuší na vlhkost 2 až 4 % hmotnosti, přidá se k ní stearát hořečnatý a Ac-Di-sol a získaná směs se promísí v pomaloběžném mísiči. Získaná směs se potom lisuje do tablet majících hmotnost 220 mg.
Příklad 2
V rámci tohoto příkladu byla určena obsahová rovnoměrnost u 20 tablet o síle 1 až 10 mg připravených postupem podle příkladu 1. Jedná se o nejnižší a nejvyšší sílu tablet používaných v klinické praxi, což definuje celý rozsah dávkových jednotek používaných v klinické praxi. Získané výsledky, dokládající vysokou míru obsahové rovnoměrnosti tablet vyrobených způsobem podle vynálezu, jsou uvedeny v
| následující Tabulka 2 | tabulce 2. | |||
| Obsah (limit: 95· | Rozmezí -105%) (limit :85-115%) | RSD | Limitní RSD podle Berguma | |
| Warfarin 1 mg | 102 % | 98 - 107 % | 2,09 % | 3,45 % |
| Warfarin 10 mg | 99,4 | 97 - 102 % | 1,27 % | 3,90 % |
• ···· · ·· ·· ·· · ······ · • · ······ • · · ···«·· 2 • · ··· · · · · • · · · · · · ·· · · *’
Claims (10)
1. Způsob přípravy dávkových jednotek pevné lékové formy obsahujících jako účinnou látku sodnou sůl warfarinu v množství 1 až 10 mg a majících vysokou míru obsahové stejnoměrnosti splňující Bergumovo kritérium, vyznačený tím, že se vodný roztok sodné soli warfarinu nebo/a jejího klathrátu, který případně obsahuje v rozpuštěném stavu některou z farmaceuticky přijatelných pomocných látek spolutvořících připravovanou lékovou formu, avšak nikoliv všechny pomocné látky spolutvořící připravovanou pevnou lékovou formu, uvede v požadovaném množství do styku s pevnými částicemi alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky spolutvořící připravovanou pevnou lékovou formu, načež se částice případně vysuší a případně se smísí s požadovaným množstvím pevných částic zbývajících farmaceuticky přijatelných pomocných látek spolutvořících připravovanou pevnou lékovou formu a získaná partikulární směs se formuluje do dávkových jednotek pevné lékové formy.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se uvedení do styku vodného roztoku sodné soli warfarinu nebo/a jejího klatrátu s pevnými částicemi alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky provede nástřikem tohoto roztoku na tyto pevné částice.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2,vyznačený tím, že vodný roztok sodné soli warfarinu nebo/a jejího klathrátu obsahuje 1 až 50 % hmotnosti, výhodně 8 až 35 % hmotnosti, sodné soli warfarinu nebo/a jejího klathrátu, vztaženo na hmotnost roztoku.
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačený tím, že vodný roztok sodné soli warfarinu nebo/a jejího ·· ···· ···· klathrátu obsahuje vedle vody pouze sodnou sůl walfarinu nebo/a její klathrát.
5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačený tím, že pevné částice alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky určené k uvedení do styku s vodným roztokem sodné soli warfarinu nebo/a jejího klathrátu mají takovou distribuci velikosti částic, že alespoň 90 % těchto částic má velikost vyšší než 40 mikrometrů, nejvýše 10 % těchto částic má velikost vyšší než 250 mikrometrů a 100 % těchto částic má velikost nejvýše rovnou 300 mikrometrům.
6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačený tím, že se použijí farmaceuticky přijatelné pomocné látky zvolené z množiny zahrnující hydrofilní cukr, kterým je zejména sacharóza, sorbitol, manitol nebo laktóza, nativní nebo modifikovaný škrob a celulózu, přičemž se výhodně použije směs laktózy a mikrokrystalické celulózy ve hmotnostním poměru 10 : 5 až 11 : 5.
7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačený t i m, že pevné částice alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky určené k uvedení do styku s vodným roztokem sodné soli warfarinu nebo/a jejího klathrátu obsahují přísadu pevných částic farmaceuticky přijatelné pomocné látky se specifickým 2 -1 povrchem alespoň rovným 150 m .g v množství 0,1 až 2 % hmotnosti, vztaženým na celkovou hmotnost pevných částic alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky a uvedené přísady určených k uvedení do styku s vodným roztokem sodné soli warfarinu nebo/a jejího klathrátu, výhodně přísadu koloidního oxidu křemičitého v množství 0,5 % hmotnosti, vztaženým na celkovou hmotnost pevných částic alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky a uvedené přísady určených k uvedení do styku s vodným roztokem sodné soli warfarinu nebo/a jejího klathrátu.
8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, vyznačený tím, že směs pevných, případně vysušených částic, získaná po ···· ·· ···· ·· ♦ · · ···· ··· · ··· ·· ·· ·· nástřiku vodného roztoku sodné soli warfarinu nebo/a jejího klathrátu na pevné částice alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky, se smísí s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou kluznou látkou, jakou je zejména stearát hořečnatý, stearát zinečnatý, stearát hlinitý, koloidní oxid křemičitý, kyselina stearová, stearylfumaran sodný, polyethylenglykol nebo laurylsíran sodný, použitou v množství 0,1 až 10 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost získané směsi, výhodně se stearátem hořečnatým použitým v množství 1 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost získané směsi.
9. Způsob podle některého z nároků 1 až 8, vyznačený tím, že směs pevných, případně vysušených částic, získaná po nástřiku vodného roztoku sodné soli warfarinu nebo/a jejího klathrátu na pevné částice alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky, se smísí s alespoň jedním farmaceutický přijatelným rozvolňovadlem, jakým je zejména ultraamylopektin, zesíťovaná sodná sůl karboxymethylcelulózy nebo zesíťovaný polyvinylpyrolidon, použitým v množství 1 až 7 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost získané směsi, výhodně se zesíťovanou sodnou solí karboxymethylcelulózy použitou v množství 2 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost získané směsi.
10. Způsob podle některého z nároků 1 až 9, vyznačený tím, že získaná partikulární směs se formuluje do dávkových jednotek pevné lékové formy plněním do tobolek nebo/a sáčků nebo/a lisováním do tablet.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20032854A CZ20032854A3 (cs) | 2003-10-17 | 2003-10-17 | Způsob přípravy dávkových jednotek pevné lékové formy obsahujících jako účinnou látku sodnou sůl warfarinu |
| US10/575,986 US20070026077A1 (en) | 2003-10-17 | 2004-10-14 | Method of producing dosage units of a solid drug form containing warfarin sodium salt as active component |
| PCT/CZ2004/000067 WO2005034919A2 (en) | 2003-10-17 | 2004-10-14 | Method of producing dosage units of a solid drug form containing warfarin sodium salt as active component |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20032854A CZ20032854A3 (cs) | 2003-10-17 | 2003-10-17 | Způsob přípravy dávkových jednotek pevné lékové formy obsahujících jako účinnou látku sodnou sůl warfarinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032854A3 true CZ20032854A3 (cs) | 2005-05-18 |
Family
ID=34427804
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032854A CZ20032854A3 (cs) | 2003-10-17 | 2003-10-17 | Způsob přípravy dávkových jednotek pevné lékové formy obsahujících jako účinnou látku sodnou sůl warfarinu |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070026077A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032854A3 (cs) |
| WO (1) | WO2005034919A2 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2835910C (en) * | 2007-04-25 | 2016-06-28 | Warner Chilcott Company, Llc | Improved vitamin d content uniformity in pharmaceutical dosage forms |
| WO2011091807A1 (en) * | 2010-01-31 | 2011-08-04 | Abdelrahman Shata Mohammed Shata | Anticoagulant and glutathione for treatment of cancer |
| WO2011120530A1 (en) * | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Lifecycle Phama A/S | Porous tablets as carriers for liquid formulations |
| CZ2012435A3 (cs) * | 2012-06-27 | 2013-11-13 | Veterinární a farmaceutická univerzita Brno, Farmaceutická fakulta | Zpusob prípravy pevné lékové formy se sodnou solí warfarinu ve forme klathrátu izopropanolu |
| CN106727506B (zh) * | 2016-12-06 | 2019-09-10 | 上海旭东海普药业有限公司 | 一种组合物及其制备方法、用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5041430A (en) * | 1989-09-18 | 1991-08-20 | Du Pont Mereck Pharmaceutical Company | Oral anticoagulant/platelet inhibitor low dose formulation |
| GB0003782D0 (en) * | 2000-02-17 | 2000-04-05 | Dumex Ltd As | Process |
| US8425892B2 (en) * | 2001-10-29 | 2013-04-23 | Columbia Laboratories, Inc. | Extended, controlled-release pharmaceutical compositions using charged polymers |
| DE10153078A1 (de) * | 2001-10-30 | 2003-05-22 | Degussa | Verwendung von Granulaten auf Basis von pyrogen hergestelltem Siliciumdioxid in pharmazeutischen Zusammensetzungen |
-
2003
- 2003-10-17 CZ CZ20032854A patent/CZ20032854A3/cs unknown
-
2004
- 2004-10-14 WO PCT/CZ2004/000067 patent/WO2005034919A2/en active Application Filing
- 2004-10-14 US US10/575,986 patent/US20070026077A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2005034919A2 (en) | 2005-04-21 |
| WO2005034919A3 (en) | 2005-06-09 |
| WO2005034919B1 (en) | 2005-08-04 |
| US20070026077A1 (en) | 2007-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8563042B2 (en) | Pharmaceutical composition containing fenofibrate and method for the preparation thereof | |
| EP1562573B1 (en) | Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin and a process for making the same | |
| HUT62461A (en) | Process for producing pearl compositions coated with active ingredient of low solubility | |
| US20090232897A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising conjugated estrogens | |
| EP0237506A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| EP2068835A2 (en) | Imatinib compositions | |
| JP2010513356A (ja) | ニューロキニンアンタゴニストを含む製剤 | |
| WO2013019872A1 (en) | Process for preparing pharmaceutical compositions comprising fingolimod | |
| JP2008520655A (ja) | 生体利用率を向上させた経口用製剤 | |
| EP1976522B1 (en) | Pharmaceutical composition containing montelukast | |
| KR101202994B1 (ko) | 페노피브린산 및 알칼리화제를 포함하는 경구용 약학 조성물 | |
| CZ303067B6 (cs) | Farmaceutický prostredek obsahující eprosartan | |
| US20070196500A1 (en) | Composition for oral administration of tamsulosin hydrochloride and controlled release granule formulation comprising same | |
| CZ20032854A3 (cs) | Způsob přípravy dávkových jednotek pevné lékové formy obsahujících jako účinnou látku sodnou sůl warfarinu | |
| WO2005002553A2 (en) | Fluconazole capsules with improved release | |
| US8062664B2 (en) | Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs | |
| CZ300438B6 (cs) | Zpusob prípravy orální pevné lékové formy s okamžitým uvolnováním úcinné látky obsahující jako úcinnou látku polymorfní formu finasteridu | |
| US20050106253A1 (en) | Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin | |
| JP2010519312A (ja) | 薬学的製剤 | |
| WO2002100407A1 (en) | Itraconazole granulations: pharmaceutical formulations for oral administration and method of preparing same | |
| US20040142903A1 (en) | Bioavailable fenofibrate compositions, methods for treating hyperlipidemia and hypercholesterolemia and processes for the preparation of such compositions | |
| EP1803457A1 (en) | Pharmaceutical composition containing montelukast | |
| WO2023227997A1 (en) | Pharmaceutical composition containing combination of azilsartan and chlorthalidone and process of preparation thereof | |
| US20060177512A1 (en) | Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs | |
| HK1074588B (en) | Aqueous suspension comprising fenofibrate |