KR950008307B1 - 경구용 항응고제와 혈소판 억제제의 저용량 제형 - Google Patents

경구용 항응고제와 혈소판 억제제의 저용량 제형 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
경구용 항응고제와 혈소판 억제제의 저용량 제형
[발명의 상세한 설명]
[발명의 분야]
본 발명은 낮은 용량의 경구용 항응고제(예 : 워어파린) 및 저용량의 혈소판 기능(예 : 응집, 점착) 억제제(예 : 비스테로이드성 소염제, 바람직하게는 아스피린)를 단일 투여 형태로 포함하는 배합 생성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 최초 또는 재발성 심근 경색증의 예방 및/또는 치료, 또는 최초 또는 재발성 발작의 예방 및/또는 치료용으로 이러한 저용량의 배합물 생성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
[배경정보]
불안정한 협심증, 심근 경색증 및 허혈성 급사의 급성 관상 허혈성 증상, 및 일시적인 허혈청 침습 및 발작 등의 급성 뇌혈관성 허혈성 증상을 유도하는 병원성 인자에 대한 최근의 이해로 두 화합물, 특히 아세틸살리실산(이후에 아스피린 또는 ASA라고 함)과 워어파린은 위의 증상에 대한 예방 및/또는 치료에 있어서 개별적으로 중요성이 제시되었다. 불안정한 협심증에서 고용량의 아스프린에 의한 항혈전 치료 효과는 두개의 무작위화되고 위약 조절된 이중-블라인드(double-blind) 시험에 의해 결정적으로 증명되었다[참조 : Lewis, et al. "Protective Effects of Aspirin Against Acute Myocardia1 Infarction and Death in Men with Aspirin" ; Results of a Veterans Cooperative Study, New England Journal of Medicine, 309 : 396(1983) and Cairns, et al. : "Aspirin, Sulfinpyrazone or Both in Unstable Angina : Results of a Canadian Multicenter Trial". New England Journal of Medicine, 313 : 1369, (1985)].
또한, 최근의 여러 연구로부터 장기간의 고용량 경구용 항응고제 치료는 약 20%로 심근 경색증의 재발률을 감소시킬 수 있음이 제안되었다[참조 : Guster, et al, (1988) Perspective, "Insights into the Pathogenesis of Acute Ischemic Syndromes", 77, No. 6, pp 1213-1220].
현재 시판중인 약제학적 생성물은 혈소판 기능 또는 혈전 형성에 대한 억제 효과를 개별적으로 갖기 때문에 혈소판 응집/점착 및 혈전 형성에 동시에 작용하는 약제의 배합물을 저용량으로 사용하면 약제를 개별적으로 사용하는 경우보다 효능이 개선된다는 잠재적인 이점을 제공한다. 아스피린은 관상 동맥질환으로 야기되는 허혈성 심장병(events)을 예방하고 경구용 항응고제는 허혈성 심장병 및 뇌실 트롬비로부터 초래된 뇌의 색전화 모두를 보호할 수 있기 때문에, 저용량으로 배합하면 최상의 전체점 보호를 제공할 수 있다[참조 : Fuster, V., Halperin, J. L., (1989) The New England Journal of Medicine, Feb. 9, 1989, pp 392-394.]
전통적으로, 워어파린과 아스피린을 고용량으로 동시에 사용하는 것은 비교적 금기시되어 왔다. 이들 약제를 양자택일하여 사용하는 것은 의료분야에서는 만연된 실시이다. 이러한 실시는 두 약제가 주로 고용량에서 바람직하지 않은 임상적이고 약리학적인 상호작용을 일으키는 것으로 의학 문헌에 보고되었기 때문이었다. 임상적으로, 경구용 항응고제(워어파린)와 함께 투여하는 경우, 고용량의 아스피린이 위점막 미란/궤양을 야기하는 경향은 고용량 배합으로 인한 과다 위장 출혈의 높은 발병률을 초래하는 것으로 보고되고 있다. 약리학적으로, 고용량의 아스피린은 또한 워어파린과 상승적으로 작용하여 워어파린의 소정 용량에 대해 프로트롬빈 시간 검정 농도를 상승시킨다. 최근의 진보된 관점에서 급성 관상 증상 및 이러한 증상을 치료하고/하거나 예방하는데 아스피린과 워어파린이 제공하는 개별적인 이점의 인식에 대한 연구에서, 워어파린 및 항혈소판제(예 : 아스피린 또는 비아스피린-비스테로이드성 소염제) 같은 경구용 항응고제가 저용량비로 존재하는 배합 생성물에 대한 요구가 있었다. 배합물은 의학 문헌에서 "치료용"으로 최근에 허용하는양 이하, 즉 최근에 두 약제에 대해 허용되는 고용량으로 동시에 투여할 때 관련되는 부작용보다는 두 약제에 의한 유리한 효과가 예상되는 용량에서의 사용을 가능하게 한다.
[발명의 요약]
본 발명은 경우용 항응고제(예 : 워어파린)와 혈소판 억제제(예 : 비스테로이드성 소염제(NSAID))를 포함하는 약제학적 조성물, 특히 비스테로이드성 소염제가 아스피린인 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 각각의 약제 성분이 저용량으로 배합된 생성물이다. 또한, 워어파린 및 혈소판 억제제(예 : 티콜피딘) 또는 기타 약제(예 : 트롬복산 수용체 길항제 또는 트롬복산 합성효소 억제제 화합물)를 저용량으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 포유류에서 최초 또는 재발성 심근 경색증 또는 최초 또는 재발성 발작을 예방 및/또는 치료하기 위한 본 발명의 약제학적 조성물의 사용방법을 제공한다.
[상세한 설명]
본 발명은 약 0.5mg 내지 10mg의 전달량으로 존재하는 워어파린과 약 10 내지 500mg의 전달량으로 존재하는 아스피린을 포함하는 약제학적 배합 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "워어파린"은 결정성 워어파린 뿐만 아니라 비결정성 나트륨 워어파린 및 이의 유도체를 의미한다. 바람직한 조성물은 약 1 내지 7.5mg의 전달량으로 존재하는 워어파린과 약 20 내지 325mg의 전달량으로 존재하는 아스피린을 포함한다. 본 발명의 가장 바람직한 양태는 약 1 내지 5mg의 전달량으로 존재하는 워어파린과 약 40 내지 162.5mg의 전달량으로 존재하는 아스피린을 포함한다.
아스피린이 본 발명의 바람직한 혈소판 억제제일지라도 이부프로펜, 나프록센, 설린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 설핀피라존 및 피록시캄 등의 혈소판 기능을 억제하는 다른 비아스피린, 비스테로이드성 소염제를 워어파린과 배합하여 사용하는 것은 본 발명의 영역내에 있다. 바아스피린, 비스테로이드성 소염제(NSAID) 중에서 본 발명의 바람직한 양태는 워어파린 및 피록시캄(화이자에서 시판하는 Feldene)을 포함하는데, 이는 피록시캄이 1일 1회 투여하는 경우에 항혈소판 효과를 나타내기 때문이다. 바람직하게는 피록시캄과 워어파린의 배합물은 약 0.5mg 내지 10mg의 전달량으로 존재하는 워어파린과 약 5 내지 50mg의 전달량으로 존재 피록시캄을 포함한다. 더욱 바람직하게는 약 1 내지 7.5mg의 전달량으로 존재하는 워어파린과 약 10 내지 40mg의 전달량으로 존재하는 피록시캄을 함유하는 배합물이다. 가장 바람직한 양태는 약 1 내지 5mg의 전달량으로 존재하는 워어파린과 약 10 내지 20mg의 전달량으로 존재하는 피록시캄을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 다음에 제시되는 양의 워어파린과 함께 다음에 제시되는 양의 NSAID를 포함한다.
인도메타신 워어파린
20 내지 100mg 0.5 내지 10mg
나프록센 워어파린
20 내지 100mg 0.5 내지 10mg
드록시캄 워어파린
20 내지 100mg 0.5 내지 10mg
디클로페낙 워어파린
20 내지 100mg 0.5 내지 10mg
설핀피라존 워어파린
20 내지 100mg 0.5 내지 10mg
더욱 바람직하게는 상술한 NSAID는 약 25 내지 90mg의 양으로 존재하고 워어파린은 약 1 내지 7.5mg의 양으로 존재한다. 비아스피린-NSAID 및 워어파린의 가장 자람직한 양태는 약 25 내지 75mg의 양으로 존재하는 상술한 NSAID와 약 1 내지 5mg의 양으로 존재하는 워어파린을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 워어파린과 배합되는 티클로피딘 등의 기타 혈소판 억제 화합물 또는 트롬복산 억제 화합물을 포함한다. 티클로피딘 등의 혈소관 억제제는 아스피린 및 기타 비스테로이드성 소염제가 나타내는 위장 자극과 관련이 없으며, 따라서 궤양 등의 위장 문제의 병력을 갖는 개인에게서 더욱 허용가능한 투여 형태이다. 또한, 이러한 배합물을 아스피린 또는 기타 비스테로이드성 소염제에 대한 민감한 환자에게 유용하다. 바람직하게는 티클로피딘 및 워어파린의 배합물은 약 0.5 내지 10mg의 전달량으로 존재하는 워어파린과 약 100 내지 750mg의 전달량으로 존재하는 티클로피딘을 포함한다. 더욱 바람직하게는 배합물은 약 1 내지 7.5mg의 전달량으로 존재하는 워어파린과 약 200 내지 600mg의 전달량으로 존재하는 티클로피딘을 포함한다. 가장 바람직한 양태는 약 1 내지 5mg의 전달량으로 존재하는 워어파린과 약 250 내지 500mg의 전달량으로 존재하는 티클로피딘을 포함한다.
트롬복산-A2-수용체 길항제 및 트롬복산-A2합성 효소 억제제 등의 기타 혈소판 응집 또는 점착 억제제도 또한 본 발명에 유용하다.
본 발명의 배합물은 당해 분야의 기술자에게 공지된 투여 형태, 예를 들면, 단일 층 또는 다층 정제, 캡슐제, 카플렛, 액제 또는 좌제일 수 있다. 바람직한 투여 형태는 정제, 캡슐제 및 카플렛이다. 이러한 바람직한 투여 형태는 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있으며 본 분야에서 표준 참조 문헌에 기술되어 있다[참조 : Remington's Pharmaceutical Science(1985), 17th Edition, Osol].
본 발명의 바람직한 화합물(워어파린 및 아스피린)의 특성 때문에, 단일 투여형으로 제형화되는 워어파린과 아스피린 사이에 화학적 상호작용이 존재할 가능성이 있다. 이러한 가능성은 아스피린과 나트륨 워어파린을 나트륨 워어파린 1부 대 아스피린 80부의 배율로 철저히 혼합하고 실온, 60℃ 또는 600ft촉광(F-C)의 빛하에 저장하는 친화성 실험의 결과로 확인한다. 결과는 평균% 회수율(±s.d.)로서 표 I에 기재되어 있다.
[표 1]
* 나트륨 워어파린 1부 대 아스피린 80부의 비율로 혼합
이러한 이유로, 본 발명의 바람직한 투여 형태는 워어파린과 아스피린의 접촉을 최소화하도록 제형화한다. 워어파린과 아스피린의 접촉을 최소화하기 위해, 본 발명의 한 양태는 워어파린 성분이 장용 피복된 배합물을 제공한다. 워어파린을 장용 피복함으로써, 두 활성 성분 사이의 접촉을 최소화할 뿐만 아니라 아스피린이 위장에서 방출되는 것이 아니라 장에서 방출되도록 위장관에서 아스피린의 방출을 조절하는 것이 가능하다. 이러한 제형은 아스피린이 저용량으로 존재할 뿐만 아니라 장용 피복되어 위장관에서 더욱 느리게 방출되기 때문에 아스피린과 관련된 위장 부작용의 위험을 추가로 줄일 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 위장관 전체에 걸쳐서 서방출되며 아스피린과 워어파린 사이의 물리적 접촉을 최소화하는 작용을 하는 서방출용 물질로 아스피린이 피복된 배합물을 제공하는 것이다. 또한, 서방출 아스피린은 아스피린 방출이 장에서만 일어나도록 추가로 장용 피복할 수 있다.
다른 양태는 아스피린 성분은 서방출 및/또는 장내 방출 중합체로 피복되고 워어파린 입자 또는 과립은 저점도 등급의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC) 또는 활성 성분을 분리하기 위해 당해 분야에서 공지된 다른 적당한 물질같은 중합체로 피복된 배합물 제형을 포함한다. 워어파린은 적당한 부형제와 건조 과립화될 수 있으며 수득한 과립은 그후 HPMC로 피복한다. 워어파린 성분의 피복은 아스피린과의 상호작용에 대한 추가의 장벽으로서 작용한다.
아스피린 성분이 장용 피복된 본 발명의 투여 형태는 장용 피복된 아스피린 및 워어파린을 함께 배합한 후 정제로 압축하거나 장용 피복된 아스피린을 한 정제층으로 압축하고 워어파린을 추가의 층으로 압축한 정제 형태일 수 있다. 임의로, 두 층을 추가로 분리하기 위하여, 위약 층이 워어파린층과 아스피린층 사이에 존재하도록 하나 이상의 위약 층이 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 투여 형태는 아스피린 성분은 정제로 압축하거나 바람직하게는 아스피린 성분은 다수의 미세정제, 입제, 과립제 또는 비파레일(non-pareil) 형태이며 이는 후에 장용 피복된다. 장용 피복된 미세정제, 입제, 과립제 또는 비파레일을 캡슐내로 이동시키거나 워어파린을 과립화함에 따라 캡슐로 압축한다.
반대로, 워어파린 성분을 정제 또는 미세정제로 만들고 피복된 입제, 과립제 또는 비파레일로서 존재하는 장내 또는 서방출 아스피린으로 이루어지는 분말 블렌드와 함께 캡슐화한다.
본 발명의 추가의 양태는 아스피린이 3 내지 12시간에 걸쳐서 방출되는 방식으로 제형화된 서방출 투여형을 포함한다. 또는, 아스피린을 장에서만 3 내지 12시간 동안 방출되도록 제형화할 수 있다.
본 발명의 제형은 활성 성분 이외에도 적당한 부형제 : 윤활제(예 : 마그네슘, 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 수소화된 야채유) ; 희석제(예 : 락토오즈, 미세결정성 셀룰로오즈, 덱스트로즈, 전분 및 인산이칼슘) ; 활탁제(예 :콜로이드성 이산화규소) 및 붕해제(예 : 나트륨 전분 글리콜레이트 및 크로스카르멜로스 나트륨)를 포함하나 이로 제한되지 않는다. 이러한 부형제의 사용은 약제학적 제형 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
다음 실시예는 워어파린 및 아스피린 배합 생성물의 다양한 제형을 기술한다. 이러한 제형은 단순하 예시적인 것이 당해 기술분야의 숙련가에게는 이의 변형이 가능함을 이해해야 한다.
I. 장내에서 아스피린의 즉시 방출
1. 장용 피복된 아스피린/나트륨 워어파린
약제가 장으로 직접 운반되어 즉시 방출될 뿐만 아니라 나트륨 워어파린과 아스피린을 물리적으로 분리시킨 생성물을 수득하기 위해 다음 방법을 이용할 수 있다.
A. 나트륨 워어파린과 배합된 장용 피복된 아스피린
아스피린 입제, 과립제 또는 비파레일을 용매계 또는 수성계 장용 피복 중합체를 사용하여 유동층(fluidized-bed) 방법, 팬 피복법, 고체 방법 또는 당해 분야에서 공지된 다른 방법으로 장용 피복한다. 사용될 수 있는 장용 피복의 예는 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트(Aquateric, FMC Corp.), 다양한 메타크릴산 공중합체(EudragitL30D, EudragitL 및/또는 EudragitS, Rohm, Pharma.에서 시판) 및 당해 분야에서 공지된 기타 장용 피복물질이다. EudragitL30D는 단독으로 또는 EudragitNE30D(메타크릴레이트 에스테르 공중합체, Rohm Pharma.에서 시판)와 배합하여 사용할 수 있다. 수성계 용매를 사용하여 피복법을 수행하는 경우에 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈의 얇은 서브코트를 사용할 수 있다. 피복층은 투여 형태내에서 아스피린과 나트륨 워어파린 사이의 접촉을 최소화하는 작용을 하며 또한 장으로 아스피린을 운반한다. 이러한 피복된 입제, 과립제 또는 비파레일을 나트륨 워어파린 및 적당한 부형제와 배합하고 혼합물을 이어서 정제화하거나 캡슐화한다. 다음은 이러한 유형의 제형예이다.
[실시예 1]
나트륨 워어파린과 배합된 장용 피복된 아스피린
성분 투여단위당 양(mg)
9 내지 5 Eudragit***L 549.45-666.66
30D로 피복된 아스피린 (500mg 활성 성분)
나트륨 워어파린 1.0
미세결정성 셀룰로오즈 82.74-199.95
나트륨 전분 글리콜레이트 32.0
콜로이드성 실리카 1.6
나트륨 스테아릴 푸마레이트 16.0
총 800.0mg
칭량하기 전에, 모든 성분을 필요로 하는 적당한 스크린을 통과시킨다. 모든 성분을 칭량하고 나트륨 워어파린을 콜로이드성 실리카, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 미세결정성 셀룰로오즈 1/2과 트윈-쉘 블렌더 속에서 약 15분간 혼합한다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트 1/2을 가하고 약 3분 동안 혼합한다. 이 블렌드를 1/2in의 평평한 면 펀치를 사용하여 빻고 분쇄한다. 아스피린을 나머지의 미세결정성 셀룰로오즈에 가하고 약 15분 동안 혼합한다. 나트륨 워어파린 과립에 이 블렌드를 가하고 약 7분 동안 혼합한다. 나머지의 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 가하고 약 3분간 혼합하고 정제로 압축한다. 이 제형에서 미세결정성 셀룰로오즈는 전체 투여 형태 중량이 800.0mg이 되도록 조절한다.
[실시예 2]
나트륨 워어파린과 브렌드된 장용 피복된 아스피린
성분 투여단위당 양(mg)
9.4% EudragitL 180.59(160mg 활성 성분)
30D(2% 하이드록시프로필 메틸
셀룰로오즈 서브코드)로 피복된 아스피린
전분 100.16
나트륨 워어파린 1.0
미세결정성 셀룰로오즈 196.0
나트륨 전분 글리콜레이트 20.0
콜로이드성 실리카 1.0
마그네슘 스테아레이트 1.25
총 500.0mg
칭량하기 전에, 모든 성분을 필요로 하는 적당한 스크린을 통과시킨다. 모든 성분을 칭량하고 나트륨 워어파린을 콜로이드성 실리카, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 미세결정성 셀룰로오즈 1/2과 트윈-쉘 블렌더 속에서 약15분간 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트 1/2을 가하고 약 3분 동안 혼합한다. 이 블렌드를 1/2in의 평평한 면 펀치를 사용하여 빻고 분쇄한다. 아스피린을 나머지의 미세결정성 셀룰로오즈에 가하고 약 15분 동안 혼합한다. 나트륨 워어파린 과립에 이 블렌드를 가하고 약 7분 동안 혼합한다. 나머지의 마그네슘 스테아레이트를 가하고 약 3분간 혼합하고 정제로 압축하거나 캡슐화한다.
상기 제형과 제조방법을 사용하여 경도가 8 내지 10스트롱-코브 단위[Strong-Cobb Unit(SCU)]인 7/16in의 정제를 제조한다. 문헌에 기술된 바와 같이 장용 피복된 아스피린 정제 및 나트륨 워어파린 정제에 대한 용해 시험에 따라 두 약제 모두에 대해 용해시험한다[참조 : United States Pharmacopeia/National Fomaula(USP/NF) ⅩⅦ]. 아스피린에 대해서 정제를 100rpm으로 회전하는 통에 넣고 용해시킨다. 용해 매질을 시험의 처음 2시간 동안 0.1N HCl 750m1(37℃)로 구성되며 시험 나머지 시간동안 pH를 6.8로 조절하기 위해 0.2N 산염기성 인산나트륨 250ml를 가한다. 모든 분석은 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 한다. 아스피린 용해 결과는 표 Ⅱ에 기재되어 있다.
[표 2]
상기 정제는 장내 방출 아스피린 정제에 대해 USP/NP ⅩⅦ 기술된 표준을 통과한다(pH 1.0에서 120분 후에 10% 미만, pH 6.8에서 90분 후에 80% 이상의 아스피린이 방출).
50rpm에서 패들을 사용하여 37℃로 유지되는 pH 7.5-인산염 완충액 900ml 중에 정제를 위치시켜 나트륨 워어파린 용해를 시험한다. 세 정제는 평균적으로 30분내에 91.3% 나트륨 워어파린이 방출되며, 이는 USP/NF ⅩⅦ에 제시된 명세서를 통과한다.
B. 다층 정제로 압축된 장용 피복된 아스피린
이는 약제의 접촉면을 크게 줄이는데 기여한다. 아스피린 입제, 과립 또는 비파레일을 I-1A에 기술된 바와 같이 먼저 장용 피복한다. 장용 피복된 아스피린을 적당한 부형제와 배합하고 나트륨 워어파린을 동일한 부형제와 건조 과립화한다. 그후 아스피린 블렌드를 압축하고 나트륨 워어파린 충을 아스피린층 위에 압축한다. 이러한 두개의 약제층은 추가의 위약 층으로 추가로 분리시킬 수 있다. 다음은 이러한 유형의 제형의 예이다
[실시예 3]
장용 피복된 아스피린/나트륨 워어파린의 다층 정제
성분 투여단위당 양(mg)
9 내지 25% EudragitL 43.96-53.33
30D로 피복된 아스피린 (40.0mg 활성 성분)
나트륨 워어파린 5.0
락토오즈 324.62-333.99
나트륨 스테아릴 푸마레이트 8.0
예비 젤라틴화된 타피오카 전분 9.05
총 400.0mg
청량하기 전에, 모든 성분을 필요로 하는 적당한 스크린을 통과시킨다. 모든 성분을 칭량하고 나트륨 워어파린을 타피오카 전분 및 락토오즈의 1/2과 배합한다. 트윈-쉘 블렌더 속에서 약 15분간 혼합한다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트 1/4을 가하고 약 3분 동안 혼합한다. 이 블렌드를 1/2in의 평평한 면 펀치를 사용하여 빻고 분쇄한다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트 1/4을 가하고 약 3분간 혼합한다. 아스피린을 나머지의 락토오즈 및 타피오카 전분과 트윈-쉘 블렌더 속에서 약 10분 동안 혼합한다. 나머지의 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 가하고 약 3분간 혼합한다. 다층 정제기(예 : Manesty Layer Press, Thomas Engineering사시판)를 사용하여 아스피린 블렌드를 압축한 후 나트륨 워어파린 과립을 압축하여 2층 정제를 제조한다. 이 제형에서 락토오즈는 전체 투여 형태의 중량이 400.0mg이 되도록 조절한다.
C. 캡슐내의 장용 피복된 아스피린 정제
이 제형은 아스피린 정제 또는 아스피린 미세정제의 제조를 포함하며, 이는 후에 장용 피복되고 나트륨 워어파린 과립과 함께 캡슐화된다. 다음은 이러한 유형의 제형의 예이다.
[실시예 4]
캡슐내의 장용 피복된 아스피린 정제/나트륨 워어파린 배합물
성분 투여단위당 양(mg)
아스피린 40.0
Eudragit***L30D 24.0
나트륨 워어파린 1.0
락토오즈 106.5
미세결정성 셀룰로오즈 39.0
인산이칼슘 184.5
크로스카르멜로스 나트륨 16.0
콜로이드성 실리카 1.0
수소화된 야채유 12.0
총 424.00mg
칭량하기 전에, 모든 성분을 필요로 하는 적당한 스크린을 통과시킨다. 모든 성분을 칭량하고 아스피린을 락토오즈, 미세결정성 셀룰로오즈 및 콜로이드성 실리카 1/2과 트윈-쉘 블렌더 속에서 약 15분간 혼합한다. 수소화된 야채유 1/2을 가하고 약 5분 동안 혼합한다. 이 블렌드를 정제로 압축하고 당해 분야에서 적당한 공지된 방법으로 Eudragit L30D로 피복한다. 나트륨 워어파린을 인산이칼슘, 나머지량의 콜로이드성 실리카 및 크로스카르멜로스 나트륨과 약 15분 동안 혼합한다. 수소화 야채유 1/4을 가하고 약 5분간 혼합한다. 이 블렌드를 1/2in의 평평한 면 펀치를 사용하여 빻고 분쇄한다. 나머지량의 수소화된 야채유를 가하고 약 5분간 혼합한다. 캡슐충전기(예 : Zanasi AZ5, Soteco USA, Inc. 제조)를 사용하여 각각의 캡슐에서 나트륨 워어파린 과립 200mg과 아스피린 정제 1개를 넣고 캡슐화한다.
[실시예 5]
캡슐내의 나트륨 워어파린 정제/장용 피복된 아스피린 배합물
성분 투여단위당 양(mg)
9 내지 25% EudragitL 82.42-100.0
30D로 피복된 아스피린 (75mg 활성 성분)
나트륨 워어파린 10.0
락토오즈 5705-75.08
미세결정성 셀룰로오즈 20.0
나트륨 전분 글리콜레이트 8.0
콜로이드성 실리카 0.5
나트륨 스테아릴 푸마레이트 4.0
총 220.0mg
칭량하기 전에, 모든 성분을 필요로 하는 적당한 스크린을 통과시킨다. 모든 성분을 칭량하고 아스피린을 1/2의 락토오즈, 콜로이드성 실리카 및 나트륨 전분 글리콜레이트와 트윈-쉘 블렌더 속에서 약 15분간 혼합한다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트 1/2을 가하고 약 5분 동안 혼합한다. 나트륨 워어파린, 미세결정성 셀룰로오즈, 나머지의 락토오즈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 콜로이드성 실리카와 합하고 약 5분 동안 혼합한다. 나트륨 스테아릴푸마레이트 1/4을 가하고 약 4분 동안 혼합한다. 이 블렌드를 1/2in의 평평한 면 펀치를 사용하여 빻고 분쇄한다. 나머지의 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 가하고 약 4분 동안 혼합한다. 나트륨 워어파린 과립을 정제로 압축한다. 이 제형을 캡슐 충전기(예 : Zanasi AZ5)를 사용하여 1개의 투여단위가 동일하도록 충분량의 아스피린 과립과 함께 정제 1개를 캡슐에 넣어 캡슐화한다. 이 제형에서 락토오즈의 양은 전체 투여 형태 중량이 200mg이 되도록 조절한다.
Ⅱ. 서방출 아스피린
1. 서방출 아스피린 입제/나트륨 워어파린
이 제형은 아스피린 미세정제, 입제, 과립제 또는 비파레일을 메다크릴레이트 에스테르 공중합체(EudragitNE30D, EudragitRS30D 및/또는 EudragitRL30D, EudragitRL 및/또는 EudragitRS, Rohm Pharm), 유기 에틸 셀룰로오즈, 수성 에틸 셀룰로오즈(Aquacoat, FMC Corp., Surelease, Colorcon) 또는 기타 당해 분야에서 공지된 적당한 물질 등의 서방출 물질로 피복하여 3 내지 12시간에 걸친 서방출을 수행하는 것을 포함한다. 이렇게 피복된 제형을 저점도의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈의 층으로 추가로 피복하여 압축시 유지된 층이 파괴되는 것을 방지한다. 미세정제, 입제, 과립 또는 비파레일을 장내 방출용 중합체(예 : Aquateric, EudragitL30D, 또는 EudragitL 및/또는 EudragitS)로 추가로 임의로 장용 피복하여 소장에서만 서방출이 일어나도록 할 수 있다. 다른 양태는 단일 피복물에서 중합체의 배합물(예 : EudragitNE30D 및 EudragitL30D)을 사용하여 소장에서 서방출시키는 것을 포함한다. 유동층, 코아세르베이션-상(Coacervation-phase) 분리, 팬 피복, 고체 방법 또는 당해 분야에서 공지된 다른 적당한 방법으로 이러한 층을 피복할 수 있다. 피복된 아스피린을 적당한 부형재와 혼합하고 이 블렌드를 나트륨 워어파린 과립과 혼합하여 캡슐에 넣거나 정제로 압축한다. 다른 방법으로, 서방출 아스피린 블렌드를 정제 또는 미세정제(이는 임의로 장내 층으로 추가로 피복할 수 있다)로 압축하고 나트륨 워어파린 과립과 함께 캡슐에 넣는다.
두 혼합물을 분리되고 구별되는 층으로 존재하는 아스피린 및 나트륨 워어파린을 갖는 다층 정제를 제조하는 방식으로 가공할 수 있다. 이러한 다른 방법은 서방출로 아스피린을 방출하는 생성물을 제공한다. 또한, 생성물 내에서 아스피린과 나트륨 워어파린의 접촉은 최소화 된다. 다음은 이러한 유형의 제형의 예이다 :
[실시예 6]
서방출 아스피린/나트륨 워어파린 배합물
성분 투여단위당 양(mg)
아스피린[3 내지 15% Surelease164.95-188.24
(에틸 셀룰로오즈)로 피복] (160.0mg 활성 성분)
나트륨 워어파린 5.0
미세결정성 셀룰로오즈 187.76-208.05
나트륨 전분 글리콜레이트 16.0
콜로이드성 실리카 1.0
나트륨 스테아릴 푸마레이트 8.0
총 403.00mg
칭량하기 전에, 모든 성분을 필요로 하는 적당한 스크린을 통과시킨다. 모든 성분을 칭량하고 서방출용 피복된 아스피린, 1/2의 미세결정성 셀룰로오즈, 콜로이드성 실리카 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 트윈-쉘 블렌더에 넣고 약 15분간 혼합한다. 나트륨 워어파린을 나머지의 미세결정성 셀룰로오즈, 콜로이드성 실리카 및 나트륨 전분 글리콜레이트와 합하여 약 15분 동안 혼합한다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트 1/2을 나트륨 워어파린 블렌드에 가하고 블렌드를 약 3분 동안 혼합한다. 이 블렌드를 1/2in의 평평한 면 펀치를 사용하여 빻고 분쇄한다. 아스피린 블렌드를 나트륨 워어파린 과립과 배합하고 트윈-쉘 블렌더 속에서 약 10분 동안 혼합한다. 나머지의 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 가하고 약 3분 동안 혼합하고 이 블렌드를 정제로 압축하거나 캡슐에 넣는다. 이 제형에서 미세결정성 셀룰로오즈는 전체 투여 형태 중량이 403.0mg이 되도록 조절한다.
[실시예 7]
캡슐내의 정제 또는 미세정제로 압축된 서방출 아스피린/나트륨 워어파린
실시예 4의 성분을 동량으로 사용하여, 칭량하기 전에, 모든 성분을 필요로 하는 적당한 스크린을 통과시킨다. 모든 성분을 칭량하고 서방출용 피복된 아스피린, 1/2의 미세결정성 셀룰로오즈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 콜로이드성 실리카를 트윈-쉘 블렌더 중에서 넣고 약 15분간 혼합한다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트 1/2을 가하고 약 5분 동안 혼합한다. 이 혼합물을 정제 또는 미세정제로 압축한다. 나트륨 워어파린을 나머지의 미세결정성 셀룰로오즈, 콜로이드성 실리카 나트륨 전분 글리콜레이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트 1/4과 합하여 약 15분간 혼합한다. 이 블렌드를 1/2in의 평평한 면 펀치를 사용하고 빻고 분쇄한다. 나머지의 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 가하고 약 5분 동안 혼합한다. 캡슐 충전기(예 : Zanasi AZ 5)를 사용하여 아스피린 정제 또는 미세정제와 하나의 투여단위용 나트륨 워어파린 과립 양을 캡슐에 넣어 이 제제를 캡슐화한다.
[실시예 8]
다층 정제중의 서방출 아스피린/나트륨 워어파린
성분 투여단위당 양(mg)
아스피린[3 내지 15% Surelease164.95-188.24
(에틸 셀룰로오즈)로 피복] (160.0mg 활성 성분)
나트륨 워어파린 5.0
미세결정성 셀룰로오즈 369.27-392.55
나트륨 전분 글리콜레이트 24.0
콜로이드성 실리카 1.5
나트륨 스테아릴 푸마레이트 12.0
총 600.00mg
칭량하기 전에, 모든 성분을 필요로 하는 적당한 스크린을 통과시킨다. 모든 성분을 칭량하고 서방출용 피복된 아스피린, 1/2의 미세결정성 셀룰로오즈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 콜로이드성 트윈-쉘 블렌더에 넣고 약15분간 혼합한다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트 2/3을 가하고 약5분 동안 혼합한다. 나트륨 워어파린을 나머지의 미세결정성 셀룰로오즈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 폴로이드성 실리카와 합하여 약 15분간 혼합한다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트 1/6을 가하고 약 5분 동안 혼합한다. 이 블렌드를 1/2in의 평평한 면 펀치를 사용하여 빻고 분쇄한다. 나머지 양의 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 가하고 약 5분간 혼합한다. 다층 정제기(예 : Manesty Layer Press, Thomas Engineering사에서 시판)를 사용하여 아스피린 블렌드를 압축한 후 나트륨 워어파린 과립을 압축하여 2층 정제를 수득한다.
2. 캡슐내의 서방출 매트릭스 정제/나트륨 워어파린
이 제형에서 아스피린을 함유하는 서방출 매트릭스 정제를 당해 분야에 공지된 방법으로 먼저 제조하고 이 정제를 나트륨 워어파린 과립과 함께 캡슐에 넣는다. 서방출 매트릭스는 아스피린을 적당한 부형제와 함께 단독으로 또는 배합하여 다양한 종류의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC) (MethocelK, MethocelJ, MethocelE, Dow Chemical), 및 하이드록시프로필 에틸셀룰로오즈(Klucel, Dow Chemical)와 혼합하여 제조한다. 2% 점도가 800cps 이상인 MethocelK 또는 MethocelJ를 단독으로 또는 배합하여 사용하는 경우, Methocel및/또는 MethocelJ의 총량은 전체 투여 형태 중량의 25.8%이상이어야 한다. methocelK 또는 MethocelE 또는 이의 배합물의 2% 점도가 800cps 미만인 경우에, 하이드록시프로필 함량은 전체 투여 형태 중량의 9% 미만이다. 다른 방법으로, MethocelK 및/또는 MethocelJ를 비-HPMC 셀룰로오즈 에테르가 전체 중합체 혼합물의 30% 이상을 구성한다면 비-HPMC 셀룰로오즈와 혼합할 수 있다.
매트릭스 정제를 매트릭스 내에서 중합체와 제휴하여 작용하는 저점도 중합체(예 : 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈)로 피복하여 서방출 제제를 수득한다.
모든 경우, 약제 방출은 3 내지 12시간에 걸쳐서 일어난다. 이 서방출 정제를 나트륨 워어파린 과립과 함께 캡슐에 넣는다. 다른 방법으로는 아스피린 정제를 당해분야에서 공지된 방법으로 장용 피복물질(예 : EudragitL30D, EudragitL, EudragitS, Aquateric) 또는 당해 분야에서 공지된 다른 물질로 피복할 수 있다. 이러한 과정의 결과는 장내에서만 서방출이 일어나도록 수행하는 것이다.
[실시예 9]
캡슐내 서방출 매트릭스 정제/나트륨 워어파린
성분 투여단위당 양(mg)
아스피린 160.0
Methocel E4M Premium CR 109.95
나트륨 워어파린 2.0
락토오즈 128.07
인산이칼슘 125.32
콜로이드성 실리카 2.34
나트륨 스테아릴 푸마레이트 12.32
총 540.0mg
칭량하기 전에, 모든 성분을 필요로 하는 적당한 스크린을 통과시킨다. 아스피린을 락토오즈, Methocel및 콜로이드성 실리카 1/2과 트윈-쉘 블렌더 속에서 15분 동안 혼합한다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트 2/3를 가하고 5분 동안 추가로 혼합한다. 이 블렌드를 3개의 정제가 하나의 투여단위용으로 충분한 아스피린(총 160mg 아스피린)을 수득하도록 정제(각각 135.77mg)로 압축한다.
나트륨 워어파린을 인산이칼슘 및 나머지 양의 콜로이드성 실리카와 약 15분 동안 혼합한다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트 1/6을 가하고 약 5분 동안 혼합한다. 이 블렌드를 1/2in의 평평한 면 펀치를 사용하여 빻고 분쇄한다. 나머지의 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 가하고 추가의 5분 동안 혼합한다. 캡슐 충전기(예 : Zanasi AZ5)를 사용하여 각각의 캡슐에 1개의 투여 단위에 대한 동일한 양의 나트륨 워어파린 과립 및 3개의 아스피린 정제를 넣어 캡슐화한다.
이 제형의 아스피린 정제 성분을 제조하고(8/33in 정제, 경도 10 내지 12SCU), 약제 방출을 검사한다. 처음 2시간 동안 0.1N HCl 500ml를 사용하고 삼염기성 인산나트륨 250ml를 가하여 pH를 7.5로 조절하는 것을 제외하고 실시예 2에서 기술한 용해장치와 매질을 사용한다. 용해 결과는 표 Ⅲ에 기재되어 있다.
[표 3]
상기 실시예에서 아스피린 대신에 비아스피린 NSAID제, 티클로피딘, 크롬복산 수용체 길항제 또는 트롬복산 합성효소 억제제로 대체함으로써 본 발명의 영역내에서 다른 제형을 제조할 수 있다. 또한, 쿠마린 유도체[예 : 페닌디온, 비스 하이드록시쿠마린(디쿠마롤) 및 펜프로쿠논]와 같은 다른 경구용 항응고제를 상기 실시예에서 워어파린 대신 사용하여 본 발명의 영역내의 제형을 제조할 수 있다.
[유용성]
저용량의 경구용 항응고제(예 : 워어파린)와 저용량의 혈소판 억제제, 일반적으로 비스테로이드성 소염제, 특히 아스피린을 배합함으로써 효능이 향상되고 안정성이 개선되는 가능성은 급성 관상 허혈성 증상 및 허혈성 뇌혈관 질환의 예방 및 치료에서 각각(또는 깊이 연관된 화합물) 개별적으로 고용량으로 사용하는 선행의 임상학적 실험뿐만 아니라 동시 투여로부터의 특정한 암시적인 증거에 의해 지지된다.
결정성 나트륨 워어파린을 포함하여 경구용 항응고제만을 사용하는 임상연구는 관상 동맥 질환의 치료 또는 2차적 예방에서 이의 효능의 증거를 제공해왔다. 급성 심근 경색증 치료에 대한 3개의 공개되고 무작위화되고 조절된 시험중 한 연구에서 경구용 항응고제는 전체 치사율과 재경색증의 빈도를 상당히 감소시킨다. 심근 경색증의 2차적 예방에 대한 경구용 항응고제에 대한 4개의 공개되고 무작위화되고 조절된 시험중 3개는 재경색의 발생 및 초기 치사율을 감소시켰다. 하나의 추가 연구(워어파린 재경색 연구)는 위약으로 치료된 사람과 비교하여 워어파린으로 치료된, 전에 심근 경색증을 겪은 사람에서 치사율, 재경색 및 발작이 상당히 감소함을 나타내고 있다.
관상 동맥 질환의 예방 및 치료에 아세틸살리실산(ASA)만을 사용하는 연구 결과는 희망적인 것이었다. 불안정한 협심증을 갖는 환자에서, ASA는 두개의 커다란 무작위화된 이중-블라인드 위약 조절된 임상 연구에서 후속 심근 경색증의 발생 및 치사율을 감소시키는 것으로 확인되었다. 또한 재경색 및 치사율에서 감소를 제안하는 몇개의 시험 결과로부터 심근 경색의 2차적 예방에서 ASA의 용도가 입증되었다. 최종적으로, 관상 동맥 질환의 초기 예방에서 ASA를 평가하는 두개의 최근 연구는 극적이지만 논리에 맞지 않는 이점을 보고 하고 있다. ASA는 이 점에서는 아직 입증되지 않았다.
관상 동맥 질환에서 이의 유용성 이외에도, ASA 및 티클로피딘같은 혈소판 기능을 억제하는 약제는 뇌혈관 질병을 갖는 사람에서 발작의 예방에 효과적임이 또한 입증되었다. 9개의 무작위 시험의 수집된 결과는 일시적인 허혈성 침습(TIA)이 있는 사람에서 완전한 발작 위험을 감소시키는 ASA만의 효능에 대한 압도적인 증거를 제시한다. 최근에, 티클로피딘만으로 TIA치료에 효능이 있음이 또한 입증되었다.
각각의 약제 단독보다 워어파린 및 ASA의 배합이 효능면에서 이점을 제공한다는 가정은 최근의 모세혈관 현미경법 결과에 바탕을 두며 파일럿(pilot) 연구 및 일화적인 보고 모두에 의해 지지된다. 관상 동맥에서 궤양화된 동맥 경화증의 반점의 직접 시각화를 기본으로, 포레스터(Forrester) 등은 배합하여 사용되는 경우에 두 약제의 잠재적인 이점을 강하게 암시하는 급성 관상 허혈성 증상에서 혈소판-의존 및 혈전-의존성 손상 및 재생의 두개의 구별되는 병리학적 순환을 제안했다. 이러한 병리 생리학적 패턴은 또한 뇌혈관 시스템까지 확장될 수 있다. 불안정한 협심증이 있는 환자에 대한 최근의 파일럿 결과는 각각의 약제가 단독으로 투여되는 환자와 비교하여 헤파린(항응고제)/워어파린 및 ASA를 모두 투여되는 환자에서의 이점을 보여준다. 따라서, 발작 예방을 위해 두개의 약제가 동시에 투여되는 보결 심장 벨브를 갖는 환자는 심근 경색증의 발생율이 크게 낮아짐이 주목되었다.
이러한 질환의 다양한 병리생리학적 발생이 고려되고 이들의 병리생리학적 성분 각각을 개선시키기 위한 치료제를 포함하는 급성 관상 허혈성 증상 및 허혈성 뇌혈관 질환에 대한 치료적 해결법이 필요하게 되었다. 저용량의 워어파린 및 저용량의 혈소판 억제제(예 : 비스테로이드성 소염제 및 특히 아스피린)를 함유하는 배합물은 이러한 해결법을 제공할 수 있다. 또한, 각각을 저용량으로 투여함으로써 이들 약제를 고용량으로 동시 투여하는 것과 관련된 위장 발병율 및 기타 부작용은 상당히 감소되며 환자는 두 약제의 1일 1회의 평생 투여에 편리한 단일 투여 형태를 제공받는다. 환자에 대한 편리성이 증가되면 순응성이 증가되는 것은 일반적으로 받아들여지는 사실이다. 또한, 환자가 독립적으로 다양한 조제 및 제형을 선택하고 의사의 처방없이 아스피린을 구입하는 경우보다 처방용으로만 허용되는 배합 생성물은 의사가 용량을 더욱 조절할 수 있게 한다. 본 발명에 배합물 생성물은 배합 생성물로서 시판되지 않을 경우 약제의 동시 복용과 관련한 환자의 혼란 가능성 또한 감소시킨다.

Claims (23)

  1. 약제학적 담체 및 약 0.5 내지 10.0mg의 전달량으로 존재하는 워어파린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약 10.0 내지 325.0mg의 전달량으로 존재하는 아세틸살리실산을 필수적으로 함유하는 활성 성분 배합물을 포함하는, 혈전 형성 및 혈소판 응집에 대한 억제 효과가 있는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 워어파린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 약 1.0 내지 7.5mg의 전달량으로 존재하고 아세틸살리실산이 약 20.0 내지 325.0mg의 전달량으로 존재하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 워어파린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 약 1.0 내지 5.0mg의 전달량으로 존재하고 아세틸살리실산이 약 40.0 내지 162.5mg의 전달량으로 존재하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 배합물이 워어파린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 아세틸살리실산의 물리적 접촉을 최소화하는 투여 형태인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 물리적 접촉을 최소화하기 위해 아세틸살리실산 성분이 장용 피복되는 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 물리적 접촉을 최소화하기 위해 아세틸살리실산 성분이 서방출 물질로 피복된 다음 추가로 장용 피복되는 조성물.
  7. 약제학적으로 허용되는 담체 및 약 0.5 내지 10.0mg의 전달량으로 존재하는 워어파린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 피록시캄(약 5.0 내지 50.0mg의 전달량으로 존재), 인도메타신(약 20.0 내지 100.0mg의 전달량으로 존재), 나프록센(약 20.0 내지 100.0mg의 전달량으로 존재), 드록시캄(약 20.0 내지 100.0mg의 전달량으로 존재), 디클로페낙(약 20.0 내지 100.0mg의 전달량으로 존재) 및 설핀피라존(약20.0 내지 100.0mg의 전달량으로 존재)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 비스테로이드성 소염제를 필수적으로 함유하는 활성 성분 배합물을 포함하는, 혈전 형성 및 혈소판 응집에 대한 억제 효과가 있는 약제학적조성물.
  8. 약제학적으로 허용되는 담체 및 약 0.5 내지 10.0mg의 전달량으로 존재하는 워어파린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 100.0 내지 750.0mg의 전달량으로 존재하는 티클로피딘을 필수적으로 함유하는 활성 성분 배합물을 포함하는, 혈전 형성 및 혈소판 응집에 대한 억제 효과가 있는 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 워어파린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 약 1.0 내지 7.5mg의 전달량으로 존재하고 티클로피딘이 약 200.0 내지 600.0mg의 전달량으로 존재하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 워어파린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 약 1.0 내지 5.0mg의 전달량으로 존재하고 티플로피딘이 약 250.0 내지 500.0mg의 전달량으로 존재하는 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 정제 투여형인 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 캡슐제 투여형인 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 카플렛 투여형인 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 좌제 투여형인 조성물.
  15. 피복되지 않거나, 장내 방출 중합체와 서방출 중합체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 중합체로 피복된 아세틸살리실산(a) 약 40.0 내지 약 162.5mg, 피복되지 않거나, 아세틸살리실산과 워어파린의 접촉을 최소화하는 중합체로 피복된 워어파린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(b) 약 1 내지 약 7.5mg 및 약제학적으로 허용되는 담체(c)를 포함하고, 아세틸살리실산(a)과 워어파린(b) 중의 하나 이상이 피복된 혈전 형성 및 혈소판 응집에 대한 억제 효과가 있는 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 아세틸살리실산이 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 및 메타크릴산 공중합체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 장내 방출 중합체로 피복된 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 워어파린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 저점도 등급의 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈로 피복된 조성물.
  18. 제59항에 있어서, 아세틸살리실산이 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 및 메타크릴산 공중합체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 장내 방출 중합체로 피복되고 워어파린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 저점도 등급의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈로 피복되는 조성물.
  19. 제15항에 있어서, 아세틸살리실산이 약 3 내지 12시간에 걸쳐서 방출되도록 서방출 중합체로 피복된 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 서방출 중합체가 메타크릴레이트 에스테르 공중합체, 유기 에틸셀룰로오즈 및 수성 에틸셀룰로오즈로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 아세틸살리실산 성분이 장내 방출 중합체로 추가로 피복되는 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 장내 방출 중합체가 메타크릴산 공중합체인 조성물.
  23. 제19항에 있어서, 워어파린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 저점도 등급의 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈로 피복되는 조성물.
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5780303A (en) * 1990-04-06 1998-07-14 La Jolla Cancer Research Foundation Method and composition for treating thrombosis
US5672585A (en) * 1990-04-06 1997-09-30 La Jolla Cancer Research Foundation Method and composition for treating thrombosis
US5612311A (en) 1990-04-06 1997-03-18 La Jolla Cancer Research Foundation Method and composition for treating thrombosis
US6521594B1 (en) 1990-04-06 2003-02-18 La Jolla Cancer Research Foundation Method and composition for treating thrombosis
US5635477A (en) * 1991-09-30 1997-06-03 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Cyclic compounds useful as inhibitors of platelet glycoprotein IIB/IIIA
CA2100836C (en) * 1993-07-19 1998-02-03 Bernard Charles Sherman PHARMACEUTICAL COMPOSITION
WO1996032942A1 (en) * 1995-04-19 1996-10-24 Lipoprotein Technologies, Inc. Compositions, kits, and methods for administration of antilipemic and anti-platelet aggregation drugs
US8022095B2 (en) * 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US6121249A (en) * 1998-07-01 2000-09-19 Donald L. Weissman Treatment and prevention of cardiovascular diseases with help of aspirin, antioxidants, niacin, and certain B vitamins
IT1312088B1 (it) * 1999-04-21 2002-04-04 Altergon Sa Cerotto per uso topico contenente eparina e diclofenac.
US8173164B2 (en) * 1999-06-17 2012-05-08 Gruenenthal Gmbh Oral administration forms for administering a fixed tramadol and diclofenac combination
AU2002226986A1 (en) * 2000-12-01 2002-06-11 Rheologics, Inc. In vivo delivery methods and compositions
AU2002306461A1 (en) * 2001-03-28 2002-10-15 Rheologics, Inc. In vivo delivery methods and compositions
US7691833B2 (en) * 2002-03-01 2010-04-06 Trustees Of Dartmouth College Compositions and methods for preventing sporadic neoplasia in colon
US20050215625A9 (en) * 2003-01-08 2005-09-29 Nesselroad James M Iii Combination therapy for anticoagulation
CZ20032854A3 (cs) * 2003-10-17 2005-05-18 Pliva - Lachema A.S. Způsob přípravy dávkových jednotek pevné lékové formy obsahujících jako účinnou látku sodnou sůl warfarinu
NZ546662A (en) * 2003-10-20 2009-03-31 Teva Pharma Composition and dosage form for sustained effect of levodopa
SI21637A (sl) * 2003-12-23 2005-06-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem
US7838031B2 (en) * 2004-05-21 2010-11-23 Lawrence Solomon Method of administering a partial dose using a segmented pharmaceutical tablet
EP1750647B1 (en) * 2004-05-21 2014-11-19 Accu-Break Technologies, Inc. Pharmaceutical tablets having a separation mark positioned on the side of said tablets
US20060003000A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-05 Lawrence Solomon Adhesively bonded dosage form
US8758814B2 (en) 2004-10-08 2014-06-24 Mcneil-Ppc, Inc. Chewable enteric coated aspirin tablets
US8057820B2 (en) * 2004-10-08 2011-11-15 Mcneil-Ppc, Inc. Enteric coated aspirin granules comingled with binder
JP4613590B2 (ja) 2004-11-16 2011-01-19 セイコーエプソン株式会社 実装基板及び電子機器
WO2008082542A1 (en) * 2006-12-19 2008-07-10 Institute For Therapeutic Research, Inc. Combination of vitamin k and vitamin k antagonist such as r-isomer of warfarin, phenprocoumon or r-isomer of phenprocoumon as anticoagulant therapy
US20110041725A1 (en) * 2007-06-19 2011-02-24 Daniel Rittschof Anticoagulants as antifouling agents
DE102008014237A1 (de) * 2008-03-14 2009-09-17 J. Rettenmaier & Söhne Gmbh + Co. Kg Direktverpressbares Tablettierhilfsmittel
JP5529404B2 (ja) * 2008-09-05 2014-06-25 東和薬品株式会社 アスピリン腸溶錠
CA2816957A1 (en) * 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
LV14606B (lv) 2011-05-17 2013-01-20 Tetra, Sia Jauns XII faktora inhibitors
CZ304136B6 (cs) * 2012-06-27 2013-11-13 Veterinární a farmaceutická univerzita Brno, Farmaceutická fakulta Zpusob prípravy pevné lékové formy se sodnou solí warfarinu ve forme klathrátu izopropanolu
JP6304751B2 (ja) * 2014-03-24 2018-04-04 日新製薬株式会社 ワルファリン含有固形製剤及びその製造方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2265273A1 (en) * 1974-03-29 1975-10-24 Zootherap Laboratoires Anticoagulant-contg. rodenticidal compsn. - contg. (acetyl) salicyclic acid or salt as synergist
LU77353A1 (ko) * 1977-05-16 1979-01-19
GB2038625B (en) * 1978-12-29 1983-01-12 Parcor Therapeutic composition having an antithrombotic and antiblood-platelet-aggregating activity
DE2860430D1 (en) * 1977-10-08 1981-02-26 Beecham Group Ltd Antithrombotic compositions containing benzisothiazolones
SU1050708A1 (ru) * 1981-04-27 1983-10-30 Горьковский государственный медицинский институт им.С.М.Кирова Способ лечени гиперкоагул ции при коронарном атеросклерозе
US4444777A (en) * 1981-07-30 1984-04-24 Bristol-Myers Company Pharmaceutical compositions of anagrelide and sulfinpyrazone
DE3576119D1 (de) * 1984-07-21 1990-04-05 Hoechst Ag Kombinationspraeparat aus pyrimido-pyrimidinen und o-acetylsalicylsaeure bzw. deren pharmakologisch vertraeglichen salzen und dessen verwendung.

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Publication number Publication date
ZA907431B (en) 1992-05-27
MA21953A1 (fr) 1991-04-01
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