KR101391287B1 - 복합 마이크로캡슐 형태의, 적어도 하나의 활성 성분의조절된 방출을 위한 경구용 약제 - Google Patents

복합 마이크로캡슐 형태의, 적어도 하나의 활성 성분의조절된 방출을 위한 경구용 약제 Download PDF

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플로랑스 겜베르토
까뜨린느 까스통
레미 메뤽스
제라르 술라
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플라멜 테크놀로지스
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Abstract

본 발명의 분야는 경구용 약제 또는 약학적 조성물로, 더욱 구체적으로는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 형태이다. 본 발명의 목적은 한번 또는 수차례의 일일 복용으로 투여되고 활성 성분들(특히 하나의 활성 성분)의 조절된 방출을 할 수 있어 상기 약제의 예방 및 치료 효능이 향상된 형구용 약제를 제공하는 것이다. 본 목적은 본 발명에 따른 경구용 복합 마이크로캡슐 생약 제제에 의해 달성될 수 있는데, 활성 성분의 조절은 이중 방출 촉발 메커니즘에 의해 조절된다: "시간-의존성 촉발" 및 "pH-의존성 촉발". 상기 약제는 활성 성분의 조절된 방출을 제공하는 마이크로캡슐마이크로캡슐 각각은 활성 성분 및 하나 이상의 팽윤제들 및 활성 성분의 조절된 방출을 위한 적어도 하나의 코팅제를 포함하는 코어를 포함한다.
활성 성분, 마이크로캡슐, 코팅, 지연 및 조절된 방출.

Description

복합 마이크로캡슐 형태의, 적어도 하나의 활성 성분의 조절된 방출을 위한 경구용 약제{ORAL MEDICAMENT FOR THE MODIFIED RELEASE OF AT LEAST ONE ACTIVE PRINCIPLE，IN MULTIMICROCAPSULE FORM}
본 발명은 경구 투여에 있어서, 활성 성분(이하, AP라고도 함)의 지연 및 조절된 방출을 위한 미세-미립자(micro-particulate) 시스템에 관한 것이다.
본 발명에 개시된 활성 성분(AP)은 구체적으로는 결장의 위쪽에 위치한 위장관의 상부에 기본적으로 제한되는 흡수를 가진 것들이며, 대부분의 약학적 활성 성분들을 대표한다. 가장 특별히 지향되는 활성 성분은 "저-용해도" 활성 성분들이다.
더욱 구체적으로는, 본 발명은 지연 및 조절된 방출을 위한 미세 미립자 생약 제제에 관한 것으로, 이를 위해 조절되는 방출 상은 이중 메커니즘의 방식으로 명확한 형태로 촉발된다: 위장 내에서 일정 기간의 시간이 지난 후에 촉발되는 "시간 의존성" 방출 및 미립자들이 소장에 진입했을 때 pH의 변화에 의해 촉발되며 어떤 지연시간 없이 시작되는 "pH 의존성" 방출. 본 발명의 미세 미립자들은, 2000 마이크론 미만의 입자크기를 가지고, 활성 성분(AP)의 지연 및 조절된 방출을 위해 각기 코팅막으로 피복된, 카베디롤(carvedilol)을 제외한 적어도 하나의 활성 성분(AP)을 포함하고 있는 마이크로캡슐이다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 활성 성분의 조절된 방출(modified release)을 위한 그대로 섭취되는 마이크로캡슐에 관한 것이다.
본 명세서에서, "저-용해도 활성 성분"이라는 표현은 카베디롤을 제외하고 대략 50g/l 이하, 바람직하게는 대략 20g/l, 더욱 바람직하게는 대략 5g/l, 예를 들면 0.1g/l 미만의 용해도를 가지는 어떠한 활성 성분을 가리킨다.
본 명세서에서, "마이크로캡슐"이라는 용어는 적어도 하나의 활성 성분의 조절된 방출을 위해 적어도 하나의 코팅으로 피복된, 활성 성분(특히, 저-용해도 활성 성분)의 마이크로캡슐을 가리킨다.
본 명세서에서, "카베디롤(carvedilol)"이라는 용어는 카베디롤 그 자체, 약학적으로 수용 가능한 하나 이상의 카베디롤의 염들 또는 약학적으로 수용 가능한 하나 이상의 카베디롤의 에스테르들, 또는 이러한 활성 성분들의 임의의 혼합물을 가리킨다.
본 명세서에서, "조절된 방출"이라는 표현은 차별 없이 활성 성분의 마이크로캡슐이 용해성 매체와 접촉하게 되면 곧바로 시작되며 0.5 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 10시간 연장되는 지연된 방출, 또는 예를 들면 0.5 내지 수시간의 소정의 기간(지연시간) 후 예를 들면 0.5 내지 30시간까지 연장될 수 있는 통상 수시간인 활성 성분의 50%의 방출시간을 가지는 활성 성분의 방출을 가리킨다.
본 명세서에서 "즉시 방출"이라는 표현은 생약 제제가 용해성 매체(체내 또는 체외)와 접촉하게 되면 곧바로 시작되는 1시간 이하, 예를 들면 20분 이하인 활성 성분의 80%의 방출시간을 가지는 활성 성분의 방출을 가리킨다.
활성 성분의 조절 및 지연된 방출은 시간생물학(chronobiology)적인 이유로 하루주기의 위상 내에 있기 위해 하루 중 특정 시간에 "생흡수"되는 활성 성분에 요구될 때 특히 유용하다. 예를 들면 환자가 일찍 기상해야하는 제한 없이 환자가 기상했을 때 치료적 보호를 보장하기 위해 아침 일찍 생흡수되는 활성 성분에 유용할 수 있다. 이를 위해, 예를 들면 석식 후의 밤에 환자에 의해 섭취되는 생약 시스템은 활성 성분의 지연된 방출을 허용해야 한다.
생약 부문의 전문가에 대한 다른 의무사항은 처방되는 약제가 환자에게 흡수될 것을 보장해야 한다는 지식에 있어서, 지연되는 방출 제제의 경우에 있어서, 치료 효능을 얻기 위해 주어진 순간에 활성 성분의 방출을 완벽하게 보장하는 것이 필수적이다. 이제, 최근까지 대두된 지연-방출 제제가 특정 병리상태, 예를 들면 심장혈관질환 상태인 환자에게 치명적일 수 있는 요구조건인 기간 내의 방출을 명확하게 보장할 수 없었다는 것을 주목해야 한다.
활성 성분의 지연 및 조절된 방출을 위한 시스템에 대한 기타 요구되는 특성은 투여 후 얻어지는 혈장 내 농도 분포의 향상이다. 목표는 활성 성분의 작용 기간 및 이로 인한 이들의 치료 효능을 최대화하기 위해 가능한 한 유효 치료농도 이상을 유지하는 혈장 분포를 얻는 것이다. 상기 목적은 거의 통상적으로 하루보다 훨씬 짧은 혈액 부문 내의 활성 성분의 잔류시간에 직면하게 된다. 상기 목적을 달성하기 위해, 활성 성분의 생흡수 시간을 이들의 생흡수 창구 앞, 위장 도관 상부에서의 시기적절한 조절에 의해 지연시키는 것이 권장할 만하다.
전술한 시간치료학 및 가능한 한 높은 혈장분포를 유지하는 문제들을 해결하기 위한 시도로 활성 성분의 조절된 방출을 위해 다양한 제제들이 발달해왔다.
pH-의존성 지연 방출 제제가 공지되어 있는데, 장용성(腸容性) 중합체, 예를 들면 메타크릴산 및 마테크릴산 메틸 에스테르의 공중합체: EUDRAGIT®L에 의해 활성 성분을 코팅함으로써 얻어질 수 있다. 이러한 제제의 장용성 코팅은 위장의 산성 pH 조건 아래에서 감소된 투과성을 제공하고 소장 내와 유사한 수치로 pH가 다시 상승하면 용해되어 활성성분을 방출하는 것으로 알려져 있다. 그러나, 개체내- 또는 개체간 pH 및 위 배출(gastric emptying)시간의 다양성 때문에 일정한 시간 후에 활성 성분이 방출되는 것을 분명하게 보장하지 않는다.
더욱이, 섭취 후 시간에만 순전히 의존하는 지연-방출 시스템("시간-의존성"), 즉, 활성 성분의 방출이 주어진 위장관 내 체류시간 후 촉발되는 시스템이 공지되어 있으나 역시 만족스럽지 않다. 사실, 개체내- 또는 개체간 장내 체류시간의 다양성 때문에, 활성 성분의 방출은 대다수의 활성 성분에 대해 위장관의 상부에 위치한 흡수창구 앞을 지나친 후 발생할 수 있다. 이렇게 일어나는 생흡수는 매우 낮거나 심지어 0일 수도 있다.
그러나, 특히 전술한 시간치료학 및 가능한 한 높은 혈장분포를 유지하는 문제들의 관점에서 PCT 특허출원 WO-A-03/030878호에 개시된 복합 미세 미립자 생약 시스템 이전에는 매우 의미심장한 방법을 얻을 수 없었다. 상기 활성 성분의 지연, 조절 및 한정된 방출을 위한 시스템은 활성 성분의 방출을 촉발시키는 이중 메커니즘에 특징이 있다: pH의 어떠한 변화 없이도 위장 내에서 조절된 기간 후에 촉발되는 "시간-의존성" 방출 및 생약 제제가 위장을 통과할 때 상승된 pH에 의해 촉발되는 "pH-의존성" 방출. 활성 성분의 방출을 위한 이러한 두 촉발 요인들은 연계적으로 작용하며 생약 시스템에 매우 안전한 사용을 부여한다. 활성 성분의 방출은 사전 설정된 지연시간 후에, pH가 촉발 요인으로서 개입하지 않는 변동상황에서조차, 즉, 생약 제제가 위장에서 장으로 진행하지 못할 때조차도 보장된다. 직경이 200 내지 600마이크론 사이인 이러한 마이크로캡슐은 용융 온도가 40 내지 90℃ 사이인 식물성 왁스(LUBRITAB ®)와 같은 소수성 화합물 B와 B/A = 0.2 내지 1.5의 비율로 조합된 EUDRAGIT®L 타입의 친수성 중합체 A 계열의 코팅막에 특징이 있다. 이러한 마이크로캡슐은 일정 pH 1.4에서 1 내지 5시간 사이의 지연기가 관찰되고 활성 성분의 방출기가 뒤따르며, 체외 지연시간 없이도 pH 1.4 에서 pH 6.8의 변화에 의해 활성 성분의 방출이 일어나게 되는 체외 용해 특성을 가진다.
PCT 특허출원 WO-A-03/030878호에 따르는 복합 미세 미립자 생약 시스템은 인간 위장관 내의 물리적 환경을 고려함으로써 또한 위장 내에서 AP의 방출에 앞서는 지연시간의 조절을 가능하게 해준다. 이러한 유리한 방법은 AP의 흡수의 개체별 다양성을 최소화할 수 있는 방법이다. 사실, 데이비스 등의 "조절 방출 저널", 2, 27-38(1985)의 잘 공지된 결과에 따르면, 위장 내에서의 제제의 잔류시간은 매우 다양하며, 0.5 내지 10시간 정도이다. 여기서, 구체적으로, 전술한 시스템은 이러한 0.5 내지 10시간의 범위 내의 주어진 일정 지연시간 후 활성 성분의 방출을 가능하게 하여 개체간, 또는 동일 개체에 대해 날짜별로 약제의 작용시간이 동일하게 해준다.
사실, WO-A-03/030878호에 따른 AP의 지연 및 조절된 방출을 위한 미세 미립자 경구용 생약 제제는 다음의 특성들을 동시에 가진다:
- AP의 방출은 두가지 방식으로 촉발될 수 있다:
·입자가 위장내 잔류하는 시간의 양이 5시간을 초과하면 "시간-의존성" 방출에 의해;
·약제가 위장을 통과하면서 pH가 증가할 때 어떠한 지연시간 없이 시작되는 "pH-의존성" 방출에 의해. 이러한 두가지 AP-방출-촉발 요인들은 사전설정된 지연시간 후에 pH의 편차가 촉발요인으로써 개입되지 않더라도 연계적으로 작동한다;
- 복수의 피복된 AP의 작은 마이크로캡슐로 이루어진다;
- 피복되는 부형제의 질량비는 제한된다.
가능한 한 높은 혈장 분포를 유지하는 문제는 상이한 지연 및 조절 방출 분포를 가진 마이크로캡슐의 혼합물을 이용함으로써 WO-A-03/030878호에 따른 발명에 따라 해결될 수 있다는 것을 주목해야 한다. 이는 수차례의 방출 기복을 보이거나 또는 다양한 비율을 적절하게 조절함으로써 활성 성분의 혈장 농도 수치를 일정하게 보장하는 방출 분포를 가능하게 해준다.
기술상의 문제점
그럼에도 불구하고, WO-A-03/030878호에 따른 활성 성분의 지연 및 조절된 방출을 위한 이러한 미세 미립자 경구 생약 제제들은 더욱 향상될 수 있다.
사실, 방출되기 위해, 마이크로캡슐화된 활성 성분은 우선위장관의 유체와 접촉해야 하며, 이를 위해 마이크로캡슐의 코팅막을 통과해야 한다. 마이크로캡슐화된 활성 성분은 이후 상기 유체들 내에 용해될 수 있다. 이렇게 얻어진 활성 성분 용액은 상기 마이크로캡슐의 코팅막을 통해 마이크로캡슐 바깥으로 확산될 수 있다. 따라서, 0.5 내지 7시간, 예를 들면 2 내지 3시간의 지연시간을 얻기 위해, 마이크로캡슐의 코팅막이 충분한 두께(㎛ 단위) 및/또는 충분한 정도의 막-코팅 DF(중량% 단위)를 가져 물 또는 위장관의 유체와 같은 액체의 마이크로캡슐 내로의 진입시간이 활성 성분의 지연된 방출을 허용하게 된다. 이러한 최소 두께는 예를 들면, 10 내지 40%의 DF에 상응한다.
그러나, 막-코팅의 두께가 지연시간을 야기시키기에 충분한 경우, 저-용해도 활성 성분들의 경우, "pH 의존성" 방출에서와 같이 활성 성분의 "시간-의존성"방출이 여전히 효과적이지만, 더 느려질 수 있으며, 이는 생체이용율(bioavailability)에 해가 된다. 예를 들면, 37℃를 유지하며 100rpm으로 교반되는 SINK 조건 하에서 수행된 유형II의 용해시험(dissolutest)인, 유러피언 파마코피아(European Pharmacopeia) 4판에 따라 수행된 "고형 경구용 제제들의 용해 시험"이라는 제목의 pH 7.0에서 16시간의 체외 용해 시험에서 활성 성분의 적어도 80 중량%가 방출되지 않았다.
따라서, 활성 성분의 조절된 방출에 대해 약학 조성물 또는 복합 마이크로캡슐 경구용 약제의 필요성을 충족시키기 위해 이러한 방출을 촉발하기 위한 메커니즘에 상관없이 활성 성분의 생흡수를 최적화하는 것을 가능하게 해주는 더욱 빠른 방출을 가지고 특히 저-용해도 활성 성분들에 대해 이중 "시간-의존성" 및 "pH-의존성" 촉발 매커니즘에 따른 활성 성분의 방출을 얻는 것을 가능하게 해주는 WO-A-03/030878호에 개시된 유형 및 이를 향상시킨 것이 존재한다.
목적
본 발명의 기본적인 목적 중 하나는 WO-A-03/030878호에 개시된 것과 관련하여 향상된 경구용 약제, 구체적으로는 활성 성분, 특히 저-용해도 활성 성분의 조절된 방출을 위한 복합 마이크로캡슐 경구용 약제를 제공하는 것이며, 이는 활성 성분, 특히 저-용해도 활성 성분들의 방출을 위한 이중 "시간-의존성" 및 "pH-의존성" 촉발 매커니즘의 정확한 기능을 보장한다.
본 발명의 또다른 기본적인 목적은 위장관 내의 모든 흡수 창구를 따라 활성 성분의 방출을 시기적절하게 조절하는 것을 가능하게 하여 가능한 한, 및 특히 즉시-방출 제제의 경우보다 늘어난 시간에 대해 혈장 농도 분포를 유효 치료 농도 이상으로 유지시키도록 하는 복합 마이크로캡슐 경구용 약제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 기본적인 목적은 활성 성분의 조절된 방출을 위한 복합 마이크로캡슐 경구용 약제를 제공하는 것으로, 이는 시간치료학(chronotherapy)의 문제 및 이와 관련하여 준수하기 어려운 점에 대한 적절한 해결책을 제공한다.
본 발명의 또다른 기본적인 목적은 활성 성분의 조절된 방출을 위한 복합 마이크로캡슐 경구용 약제를 제공하는 것으로, 이는 동일한 약학 제제 내에 적어도 두 활성 성분을 용이하게 조합하는 것을 가능하게 해준다.
본 발명의 또다른 기본적인 목적은 활성 성분의 조절된 방출을 위한 복합 마이크로캡슐 경구용 약제를 제공하는 것으로, 이는 조밀한 통일형(monolithic) 제제에 비해 감소된 개체간 다양성을 제공한다.
본 발명의 또다른 기본적인 목적은 활성 성분의 조절된 방출을 위한 복합 마이크로캡슐 경구용 약제를 제공하는 것으로, 이는 증가된 장내 경유시간 및 위장관 상부에서의 활성 성분의 흡수를 허용한다.
본 발명의 또다른 기본적인 목적은 활성 성분의 조절된 방출을 위한 복합 마이크로캡슐 경구용 약제를 제공하는 것으로, 이는 상기 약제가 하루 한번 복용할 수 있는 제시물 형태로 존재하는 것을 가능하게 해주며, 특히 환자가 따를 수 있는 의미심장한 방법을 나타낸다.
본 발명의 또다른 기본적인 목적은 활성 성분의 조절된 방출을 위한 복합 마이크로캡슐 경구용 약제를 제공하는 것으로, 이는 안정된 산업적 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 또다른 기본적인 목적은 활성 성분의 조절된 방출을 위한 복합 마이크로캡슐 경구용 약제를 제공하는 것으로, 이는 예를 들면 저-용해도 활성 성분을 함유하는 마이크로캡슐 상의 분사에 의한 코팅의 증착을 통해 용이하게 조제될 수 있다.
본 발명의 또다른 기본적인 목적은 활성 성분의 조절된 방출을 위한 복합 마이크로캡슐 경구용 약제를 제공하는 것으로, 이는 예를 들면 마이크로캡슐의 60 중량%에 달하는 활성 성분의 높은 함량을 가능하게 해준다.
본 발명의 또다른 기본적인 목적은 활성 성분의 조절된 방출을 위한 경구용 약제를 제공하는 것으로, 이는 복수의 마이크로캡슐을 포함하며 투여량-의존적인 체외 활성성분 방출 분포를 가진다.
본 발명의 또다른 기본적인 목적은 활성 성분의 조절된 방출을 위한 복합 마이크로캡슐 경구용 약제를 제공하는 것으로, 마이크로캡슐이 비-장용성으로서, 예를 들면 pH가 단지 1.4 에서 7.0(위의 pH ⇒ 장의 pH)으로 상승할 때는 활성 성분을 방출하지 않는다.
본 발명의 또다른 기본적인 목적은 활성 성분의 조절된 방출을 위한 복합 마이크로캡슐 경구용 약제를 제공하는 것으로, 이는 경구투여 24시간 후 가능한한 높은 활성 성분의 혈장 농도(C24h)를 얻는 것을 가능하게 해준다.
본 발명의 또다른 기본적인 목적은 활성 성분의 조절된 방출을 위한 복합 마이크로캡슐을 제공하는 것으로, 이는 특히 전술한 목적들 내에 언급된 설명에 의해 정의되는 약제를 조제하는데 이용될 수 있다.
발명의 개요
다른 것들 가운데 이러한 목적들은 우선 활성 성분의 조절된 방출을 위한 복수의 마이크로캡슐을 포함하는 경구용 약제에 관련된 발명의 방법을 통해 달성되는데, 상기 마이크로캡슐 중 적어도 일부는 적어도 하나의 활성 성분, 특히 적어도 하나의 저-용해도 활성 성분(카베디롤 제외)을 포함하며, 활성 성분의 조절된 방출을 위해 적어도 하나의 코팅으로 피복되고, 상기 방출은 두가지의 구분되는 촉발 메커니즘에 의해 조절되는데, 하나는 pH의 변화에 기초한 것이고 다른 하나는 위장 내의 소정의 잔류시간 후에 활성 성분의 방출을 허용하는 것이며,
상기 코팅은 또한 마이크로캡슐에 다음과 같은 체외 용해 특성을 제공한다:
- 과정 중에 1.4의 일정한 pH에서 용해 분포는 7시간 이하, 바람직하게는 5시간 이하, 더욱 바람직하게는 1 내지 5시간 사이의 지연기를 포함한다;
- pH 1.4에서 pH 7.0으로 통과하는 것은 어떠한 지연시간 없이 방출기를 야기시킨다.
본 약제는 상기 마이크로캡슐의 적어도 일부가 적어도 하나의 팽윤제(swelling agent)를 포함하며, 지연기 동안 방출되는 활성 성분의 중량비는 시간당 15 중량% 이하, 바람직하게는 시간당 10 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 시간당 5 중량% 이하인 것을 특징으로 하고 있다.
체외 용해 특성은 37℃를 유지하며 100rpm으로 교반되는 SINK 조건 하에서 수행된 유형II의 용해시험(dissolutest)인, 유러피언 파마코피아(European Pharmacopeia) 4판의 "고형 경구용 제제들의 용해 시험"이라는 제목의 지침에 따라 결정된다.
본 발명에 따른 약제는 전술한 기술적 문제점, 즉, 이중 "시간-의존성" 및 "pH-의존성" 촉발 메커니즘에 따라 저-용해도 활성 성분 AP(s)의 방출과 그에 따른 활성 성분 방출을 특히 WO-A-03/030878호에 따른 발명에 의해 얻어지는 방출 시간에 비해 가속시킨다. 이렇게 함으로써 본 발명에 따른 약제는 궁극적으로 이러한 저-용해도 활성 성분들의 예방 및 치료 효능을 향상시킨다.
그러나, 본 발명에 따른 약제는 또한 특히 다음의 장점들을 제공함에 유리하다:
- 적어도 두 활성 성분의 간단히 조합된 사용의 가능성;
- 감소된 개체간 다양성;
- 위장내 경유 시간 및 위장관 상부에서의 활성 성분의 흡수 향상;
- 투여량 및 약동학(pharmacokinetic) 분포 사이의 균형(proportionality);
- 준수 여부의 관찰 및 그에 따른 효능을 보장하는 예를 들면 하루 한 번의 환자들의 용이한 섭취 및 투여 가능성;
- 산업용 배치(batch)에 따른 방출 역학의 재현성; 따라서, 캡슐화된 활성 성분(예를 들면, 저-용해도 활성 성분들)의 치료 효능 수치를 저해시키지 않고 산업적 발달이 가능함;
- 예를 들면, 저-용해도 활성 성분을 함유하는 마이크로캡슐 상의 분사에 의한 코팅의 증착을 통한 용이하고 저렴한 조제;
- 예를 들면 마이크로캡슐의 60 중량%에 달하는 활성 성분의 높은 함량의 가능성;
- 복수의 마이크로캡슐 및 체외 활성 성분 방출 분포에 있어서 투여량 의존성을 가짐;
- 비-장용성 마이크로캡슐, 즉, pH가 1.4 에서 7.0(위의 pH ⇒ 장의 pH)으로 상승하기만 하는 때에 활성성분을 방출하지 않음;
- 수차례 복용으로 투입된 즉시-방출 약제로 얻어질 수 있는 것과 유사하거나 그 이상인 활성 성분의 경구 투여 24시간 후의 혈장 농도.
발명의 상세한 설명
본 발명에 따르면, 팽윤제는 25℃의 수중에서 10 중량% 이상, 바람직하게는 15 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 20 중량% 이상의 팽창도를 보이는 약학적 수용가능한 친수성 화합물을 적어도 하나 포함한다.
본 발명의 현저한 특징에 따르면, 팽윤제는 37℃를 유지하며 100rpm으로 교반되는 SINK 조건 하에서 수행된 유형II의 용해시험(dissolutest)인, 유러피언 파마코피아(European Pharmacopeia) 4판에 따라 수행된 "고형 경구용 제제들의 용해 시험"이라는 제목의 체외 용해 시험에서 마이크로캡슐로 하여금 pH = 1.4에서 16시간 후에, 7시간 이하, 바람직하게는 5시간 이하, 더욱 바람직하게는 1 내지 5시간 사이의 지연기 후에 활성 성분의 적어도 50 중량%를 방출하도록 허용하는 것들로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 팽윤제의 농도(Cd)를 적절하게 선택함으로써 pH = 1.4에서 마이크로캡슐로부터 활성 성분의 방출 비율을 조절하는 것이 가능하다.
팽윤제가 마이크로캡슐화된 제제 내에 있는 경우, 팽윤제 입자의 크기(Td)는 ㎛ 단위의 평균 직경 5 내지 200㎛, 바람직하게는 10 내지 50㎛ 사이에서 유리하게 선택된다.
팽윤제의 농도(Cd)는 마이크로캡슐의 총 중량에 대해 다음 범위의 중량% 이내에서 선택된다:
- 3 ≤ Cd ≤ 40,
- 바람직하게는, 4 ≤ Cd ≤ 30,
- 더욱 바람직하게는, 5 ≤ Cd ≤ 25.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 팽윤제는 다음 제품들의 그룹으로부터 선택된다:
- 가교된 폴리비닐피롤리돈류 (예를 들면, 폴리플라스돈(polyplasdone) 또는 크로스포비돈(crospovidone)).
- 가교된 카복시알킬셀룰로오스류: 가교된 카복시메틸셀룰로오스류 (예를 들면, 가교된 소듐 크로스카멜로오스),
-· 폴리비닐피롤리돈류.
· 폴리알킬렌 옥사이드류(예를 들면, 폴리에틸렌 옥사이드 또는 폴리프로필렌 옥사이드),
· (하이드록시)(알킬)셀룰로오스류 (예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스),
· 카복시알킬셀룰로오스류 (예를 들면, 카복시메틸셀룰로오스),
· 셀룰로오스류 (분말 또는 미세결정),
· 개질된 전분류 (예를 들면 소듐 글리코실레이트로 개질된),
· 천연 전분류 (예를 들면, 옥수수(maze), 밀 또는 감자로부터)
· 알긴산 나트륨(sodium alginate),
· 및 이들의 혼합물들과 같은 고분자량(100,000D 이상)의 친수성 중합체들.
더욱 바람직하게는, 팽윤제는 다음 하위그룹의 제품들로부터 선택된다:
- 가교된 폴리비닐피롤리돈류 (예를 들면, 폴리플라스돈 또는 크로스포비돈),
- 가교된 카복시알킬셀룰로오스류: 가교된 카복시메틸셀룰로오스류 (예를 들면, 가교된 소듐 크로스카멜로오스).
활성 성분들(예를 들면 저-용해도 활성성분들)이 물에 의해 나쁘게 적셔지고 그로 인해 덩어리지게 되는 우발성을 극복하기 위해, 본 발명의 바람직한 변형에 따르면 약제가 바람직하게는 다음 제품들의 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 습윤제를 포함하도록 보장하는 것이 제안된다:
- 바람직하게는 지방산의 알칼리금속 또는 알칼리토금속 염들, 스테아르산 및/또는 올레산의 하위그룹 내의 음이온성 계면활성제들;
- 이에 더하여/또는 바람직하게는 다음 하위그룹에서의 비이온성 계면활성제들:
· 폴리옥시에틸렌화된 오일류, 바람직하게는 폴리옥시에틸렌화된 경화 피마자유,
· 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체류,
· 폴리옥시에틸렌화된 피마자유 유도체들,
· 스테아스산염류, 바람직하게는 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 알루미늄 또는 스테아르산 아연,
· 스테아릴 푸마레이트류, 바람직하게는 소듐 스테아릴 푸마레이트,
· 글리세릴 베헤네이트(behenate),
· 및 이들의 혼합물들.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제는 37℃를 유지하며 100rpm으로 교반되는 SINK 조건 하에서 수행된 유형II의 용해시험(dissolutest)인, 유러피언 파마코피아(European Pharmacopeia) 4판에 따라 수행된 "고형 경구용 제제들의 용해 시험"이라는 제목의 체외 용해 시험에서 pH = 7.0에서 12시간 후에 활성 성분의 적어도 80 중량%를 방출할 수 있는 활성 성분의 마이크로캡슐을 포함한다.
본 발명에 따른 약제는 복합 마이크로캡슐로서, 즉, 코팅되거나 피막코팅된 활성성분의 미립자들로 이루어진 마이크로캡슐 자체를 포함한다. 상기 활성 성분의 마이크로캡슐은 예를 들면, 분말 형태의 천연(순수) 활성성분, 다양한 기타 성분들을 구비한 활성 성분의 매트릭스 과립들, 또는 선택적으로는 활성 성분을 포함하는 적어도 하나의 층으로 코팅된 예를 들면 셀룰로오스 또는 당으로 만들어진 중성 미세구체(microsphere)일 수 있다.
활성 성분의 조절-방출 마이크로캡슐은 적어도 하나의 활성 성분을 포함하며 본 발명에 따른 약제의 구성성분 중 적어도 일부를 형성하는 마이크로단위(microunit)와 비교될 수 있다.
각 마이크로캡슐은 서로 동일하거나 상이한 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약제는 마이크로캡슐 이외에, 활성 성분의 마이크로단위를 포함할 수 있다. 이들은 예를 들면, 활성 성분의 즉시 방출을 위한 마이크로캡슐일 수 있다. 후자는 예를 들면, 본 발명에 따른 마이크로캡슐의 제조에 사용될 수 있는 것들과 동일한 형태의 활성 성분의 코팅되지 않은 마이크로캡슐일 수 있다.
각 미립자는 서로 동일하거나 상이한 하나 이상의 활성 성분들을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약제를 구성하는 마이크로단위의 집합체(미립자 및/또는 마이크로캡슐)은 마이크로단위의 다양한 집단으로 구성될 수 있으며, 상기 집단은 적어도 상기 마이크로단위에 포함되는 활성 성분의 특성 때문에 및/또는 코팅의 조성 때문에 서로 구별된다.
본 발명에 따른 약제에 사용되는 마이크로캡슐의 구조에 있어서, 마이크로캡슐의 구조의 두가지 바람직한 실시예들이 비제한적인 범위로 이후에 상세하게 설명된다.
제 1 실시예에 따르면, 적어도 일부의 활성 성분의 조절된 방출을 위한 마이크로캡슐 각각은:
- 활성 성분의 조절된 방출을 위해 적어도 하나의 피막으로 코팅된
- 활성 성분의 미립자를 포함한다.
바람직하게는, 활성 성분의 미립자는 활성 성분 및 하나 이상의 약학적으로 수용 가능한 부형제들을 포함하는 과립이다.
바람직하게는, 팽윤제들은 미립자(예를 들면 과립)에 함유된다.
습윤제(들)에 대하여, 이들은 바람직하게는 미립자(예를 들면 과립) 및/또는 활성 성분의 조절된 방출을 위한 코팅에 함유된다.
제 2 실시예에 따르면, 적어도 일부의 활성 성분의 조절된 방출을 위한 마이크로캡슐 각각은:
- 중성 코어,
- 활성 성분을 포함하고 중성 코어를 코팅하는 적어도 하나의 활성층, 및
- 활성 성분의 조절된 방출을 위한 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
첫번째 가능성에 따르면, 중성 코어는 수크로오스 및/또는 덱스트로오스 및/또는 락토오스를 포함한다.
두번째 가능성에 따르면, 중성 코어는 셀룰로오스 미세구체이다.
바람직하게는, 중성 코어는 1 내지 800㎛, 바람직하게는 20 내지 500㎛ 사이의 평균 직경을 가진다.
활성층은 활성 성분에 더하여 하나 이상의 약학적으로 수용 가능한 부형제들을 선택적으로 포함할 수 있다.
바람직하게는, 팽윤제들이 활성층 내에 포함된다.
예를 들면, 상기 활성층은 활성 성분, 적어도 하나의 팽윤제, 적어도 하나의 결합제 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다.
습유제에 대해, 이들은 바람직하게는 활성층 내에 포함된다.
활성 성분의 조절된 방출을 위한 마이크로캡슐의 코팅의 조성에 있어서, 본 발명은 또한 다음의 특성들을 가지는 마이크로캡슐을 선택하여 구성된다:
- 활성 성분의 조절된 방출을 위한 코팅은:
·중성 pH에서 이온화되는 그룹을 포함하는 적어도 하나의 친수성 중합체 A, 적어도 하나의 소수성 화합물 B를 포함하고,
·중량비(마이크로캡슐 총 중량에 대한 중량%) ≤ 40 으로 표현되는 복합재료를 포함하고,
- 이들의 평균 직경은 2000㎛ 미만, 바람직하게는 50 내지 800㎛ 사이, 더욱 바람직하게는 100 내지 600㎛ 사이이다.
다른 바람직한 특성에 따르면, 저-용해도 활성 성분의 조절된 방출을 위한 코팅의 복합재료 AB는:
- B/A 중량비가 0.2 내지 1.5사이, 바람직하게는 0.5 내지 1.0 사이이고,
- 친수성 화합물 B는 고체상에서 결정이며 녹는점 MpB ≥ 40℃, 바람직하게는 MpB ≥ 50℃, 더욱 바람직하게는 40℃ ≤ MpB ≤ 90℃인 물질들로부터 선택된다.
바람직한 실시예에 따르면, 친수성 중합체 A는:
- A.a (메타)아크릴산 및 (메타)아크릴산 알킬 에스테르의 공중합체, 및 이들의 혼합물;
- A.b 셀룰로오스 유도체들, 바람직하게는 셀룰로오스 아세테이드류, 셀룰로오스 프탈레이트류, 셀룰로오스 석시네이트류 및 이들의 혼합물들, 더욱 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트류, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트류, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 석시네이트류 및 이들의 혼합물들; 및
- 이들의 혼합물들로부터 선택된다.
더욱 바람직한 중합체들 A는 (메타)아크릴산 및 (메타)아크릴산 알킬(예를 들면, C1-C6 알킬) 에스테르의 공중합체들이다. 상기 공중합체들은 EUDRAGIT®이라는 상표명으로 등록된
Figure 112007046017245-pct00001
사에 의해 시판되는 L 및 S 시리즈(예를 들면, EUDRAGIT® L100, S100. L30, D-55 및 L100-55 등)와 같은 유형이다. 상기 공중합체들은 위 내에서 접하게 되는 것 이상의 pH들에서 수성 매체에 용해되는 비이온성 장용성 공중합체들이다.
또한 바람직한 실시예에 따르면, 화합물 B는 다음 물질들의 그룹으로부터 선택된다:
- B.a 별도로 선택되거나 서로의 혼합물로서의 식물성 왁스류;
- B.b 별도로 선택되거나 서로의 혼합물로서의 경화된 식물성 오일류;
- B.c 글리세롤 및 적어도 하나의 지방산의 모노- 및/또는 디- 및/또는 트리에스테르류;
- B.d 글리세롤 및 적어도 하나의 지방산의 모노에스테르류, 디에스테르류 및 트리에스테르류의 혼합물들; 및
- B.e 이들의 혼합물들.
더욱 바람직하게는, 화합물 B는:
경화된 목화씨유, 경화된 대두유(soya bean oil), 경화된 야자유, 글리세릴 베헤네이트, 경화된 피마자유, 트리스테아린(tristearin), 트리팔미틴(tripalmitin), 트리미리스틴, 황랍(yellow wax), 좌약(suppository)용 기재로 사용될 수 있는 경지방 또는 지방, 무수 유지방(anhydrous dairy fat), 라놀린, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 라우릴 마크로골글리세라이드류(macrogolglycerides), 세틸 알코올, 폴리글리세릴 디이소스테아레이트, 디에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 오메가 3 및 이들의 어떠한 혼합물로부터 선택되며, 바람직하게는 다음 물질들:
경화된 목화씨유, 경화된 대두유, 경화된 야자유, 글리세릴 베헤네이트, 경화된 피마자유, 트리스테아린, 트리팔미틴, 트리미리스틴 및 이들의 어떠한 혼합물인 세부그룹으로부터 선택된다.
실제로, 화합물 B는:
- Dynasan®, Cutina®, Hydrobase®, Dub®, Castorwax®, Croduret®, Compritol®, Sterotex®, Lubritab®, Apifil®, Akofine®, Softtisan®, Hydrocote®, Livopol®, Super Hartolan®, MGLA®, Corona®, Protalan®, Akosoft®, Akosol®, Cremao®, Massupol®, Novata®, Suppocire®, Wecobee®, Witepsol®, Lanolin®, Incromega®, Estaram®, Suppoweiss®, Gelucire®, Precirol®, Emulcire®, Plurol diisostearique®, Geleol®, Hydrine® 및 Monthyle®의 상표로 시판되는 제품들 및 이들의 혼합물들의 그룹으로부터; 및
- 또한 E 901, E 907, E 903의 코드를 가지는 첨가제들 및 이들의 혼합물들의 그룹으로부터; 및
- 바람직하게는 Dynasan® P60, Dynasan® 114, Dynasan® 116, Dynasan® 118, Cutina® HR, Hydrobase® 66-68, Dub® HPH, Compritol® 888, Sterotex® NF, Sterotex® K, Lubritab®의 상표로 시판되는 제품들 및 이들의 혼합물들의 그룹으로부터 제한 없이 바람직하게 선택된다.
본 발명의 다른 바람직한 특성에 따르면, 저-용해도 활성 성분의 조절된 방출을 위한 코팅에는 활석(talc)이 배제된다.
마이크로캡슐의 제조 결과인 또다른 현저한 특성에 따르면, 활성 성분은 예를 들면, 유동화 공기층 스프레이 코팅 기법(fluidized air bed spray coating technique), 습식 과립화(wet granulation), 압축(compacting), 압출-구형화( Extrusion - Spheronization) 등의 해당 분야에 공지된 기술에 의해 코어 상에 도포된다.
바람직하게는, 마이크로캡슐의 코팅은 기본 구성물질 A 및 B에 더하여 구체적으로는:
- 염료들,
- 예를 들면 디부틸 세바케이트(sebacate)와 같은 가소제들,
- 예를 들면 셀룰로오스 및 그 유도체들 또는 폴리비닐피롤리돈 및 그 유도체들과 같은 친수성 화합물들, 및
- 이들의 혼합물들
과 같이 해당 분야에서 공지된 기타 통상적인 첨가제들을 포함할 수 있다.
제한됨 없이 더욱 바람직한 실시예에 따르면, 활성 성분의 조절된 방출을 위한 마이크로캡슐은 단일 조성물 AB 피막을 포함한다.
정량적 관계에 있어서, 코팅의 단일층은 예를 들면, 많아야 마이크로캡슐의 40 중량%, 바람직하게는 많아야 30 중량%가 될 수 있다. 이러한 코팅의 한정 정도는 삼키는 것을 고려하여 완전히 수용할 수 없는 크기를 초과하지 않으면서 각각 많은 투여량의 활성 성분을 함유하는 생약 유닛들을 제조하는 것을 가능하게 해준다. 준수하여 치료에 성공하는 것은 오직 상기한 바에 의해 향상될 수 있다.
pH의 어떠한 변화 없이도 위 내에서 소정의 잔류시간 후에 저-용해도 활성 성분의 방출을 촉발시키는 메커니즘은 구체적으로는 마이크로캡슐의 수화비율 및/또는 마이크로캡슐의 하나 이상의 성분들의 용해를 조절함으로써 이뤄진다. 예를 들면, 마이크로캡슐의 수화는:
- 마이크로캡슐 내에 삼투압의 조절 또는 마이크로캡슐의 팽창을 일으키는 것을 가능하게 해주는 친수성 물질의 존재에 의해; 또는
- 코팅막의 투습성을 조절함으로써; 또는
- 코팅막 내에 미세공(microporosity)을 형성함으로써; 또는
- 코팅막 성분의 수화 또는 용해에 의해서도 조절될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따르는 활성 성분, 예를 들면 저-용해도 활성 성분의 지연 및 조절된 방출을 위한 복합 마이크로캡슐 생약 시스템의 결정적인 장점 중 하나는 체내에서의 활성 성분, 예를 들면 저-용해도 활성 성분의 방출을 촉발시키는 두가지 요인들에 포함되는데, 즉:
- 위장 내의 잔류 시간: "시간-촉발성" 방출,
- pH의 변화: "pH-촉발성" 방출이다.
활성 성분, 예를 들면 저-용해도 활성 성분의 방출을 촉발시키는 상기 두가지 요인들은 생약 시스템에 매우 안전한 사용을 부여하도록 연계되어 있다. 활성 성분, 예를 들면 저-용해도 활성 성분의 방출은 pH의 변화가 촉발 요인으로 개입하지 않는 경우라도 사전 설정된 지연 시간 후 이렇듯 보장된다. 개체간 다양성의 문제들은 이렇게 극복된다. 이러한 생약 시스템을 포함하는 약제의 치료효능은 지향된 치료성능 수위에 적용되는 사정 설정된 시간생물학을 관찰하며 보장된다.
또한, 위장관 상부에 한정되는 어떠한 활성 성분(예를 들면, 저-용해도 활성 성분)의 흡수 창구에 대해서도 지연 및 이후 연장된 및 조절된 방출을 위한 제제가 복수의 마이크로캡슐로 구성되는 것이 특히 바람직하다. 사실, 이러한 생약 제제에 있어서, 활성 성분(예를 들면, 저-용해도 활성 성분)의 투여될 투여량은 다수의 마이크로캡슐(통상 5,000 내지 50,000) 사이에서 배분되고 그 결과 다음의 본질적인 장점을 제공한다:
- 위장관 상부 내의 마이크로캡슐에 의한 체류시간이 연장될 수 있고, 이로 인해 흡수 창구 전을 통과하는 저-용해도 활성 성분에 의한 체류시간 증가를 보장하며 따라서 저-용해도 활성 성분의 생체이용율을 최대화한다.
- 상이한 지연- 및 조절-방출 분포를 가지는 마이크로캡슐의 혼합물을 사용하는 것은 수차례 기복성 방출을 나타내거나 또는 다양한 비율의 적절한 조절을 통해 저-용해도 활성 성분의 혈장 농도를 일정 수치로 보장하는 방출 분포 생성을 가능하게 해준다.
- 많은 수의 입자들에 행해지는 위 배출은 통계적으로 더 재현성이 있으므로 위 배출 시간에 편차가 적다.
- 조직들과 저-용해도 활성 성분의 많은 투여량 사이의 접촉, "투여량-과잉공급(dose-dumping)"이 방지된다. 각 마이크로캡슐은 사실 매우 적은 양의 저-용해도 활성 성분만을 함유한다. 따라서 과도한 저-용해도 활성 성분의 국소 과밀에 의한 조직의 악화 위험에서 자유롭다.
- 상기 마이크로캡슐을 작은 주머니(sachet), 젤라틴 캡슐 또는 정제의 형태로 제공하는 것이 가능하다. 저-용해도 활성 성분의 투여량이 많을 때(500mg 이상), 완전형(monolithic form)은 용이하게 삼키기에 너무 크다. 이때는 활성 성분(특히 저-용해도 활성 성분)지연 및 조절된 방출을 보장하고 해당분야의 기술자들이 분쇄할 수 있는 정제 또는 작은 주머니 형태로 제조할 수 있는 마이크로캡슐화된 형태를 가지는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 복합 마이크로캡슐 생약 시스템은 신뢰할 만한 수준으로 저-용해도 활성 성분의 위장관 내 지연 및 조절된 방출을 보장하고, 따라서 위 배출 조건의 개체간- 및 개체내 다양성을 탈피할 수 있게 해주며, 동시에 경제적으로 실용적이고 섭취가 용이하다(최적화된 이행).
본 발명의 다른 주제는 활성 성분의 조절된 방출을 위한 복수의 마이크로캡슐을을 포함하는 경구용 약제에 관한 것으로, 상기 마이크로캡슐의 적어도 일부는 개별적으로 적어도 하나의 활성 성분, 구체적으로는 적어도 하나의 저-용해도 활성 성분(카베디롤은 제외)을 포함하는 미립자로 구성되고, 활성 성분의 방출을 위해 적어도 하나의 피막으로 코팅되며, 상기 방출은, pH의 변화에 기초한 하나와 위 내에서 소정의 잔류시간 후에 활성 성분의 방출을 허용하는 다른 하나의 두가지 구별되는 촉발 메커니즘들에 의해 조절되며,
상기 코팅은:
- 마이크로캡슐에 다음과 같은 용해특성(37℃를 유지하며 100rpm으로 교반되는 SINK 조건 하에서 수행된 유형II의 용해시험(dissolutest)인, 유러피언 파마코피아(European Pharmacopeia) 4판의 "고형 경구용 제제들의 용해 시험"이라는 제목의 지침에 따름)을 부여한다:
· 일정 pH 1.4 에서 7시간 이하, 바람직하게는 5시간 이하, 더욱 바람직하게는 1 내지 5시간의 지연기를 포함하는 용해 분포;
· pH 1.4 에서 16시간 후에 활성 성분의 적어도 50 중량% 방출;
· pH 1.4에서 pH 7.0으로의 이동은 지연시간 없이 방출기를 야기시킴;
- 그리고, 중성 pH에서 이온화되는 그룹을 가지는 적어도 하나의 친수성 중합체 A 및 적어도 하나의 소수성 화합물 B를 포함하는 복합재료를 포함하며;
상기 약제는
- 상기 마이크로캡슐의 적어도 일부는 활성 성분의 조절된 방출을 위한 코팅의 투과성을 증가시킬 수 있는 적어도 하나의 방출 보조제를 포함하고,
- 지연기 동안 방출되는 활성 성분의 중량비는 시간당 15 중량% 이하, 바람직하게는 시간당 10 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 시간당 5 중량% 이하인 것을 특징으로 한다.
사실 본 발명에 따라 마이크로캡슐 내에 코팅의 투과성을 증가시키기에 적합한 하나 이상의 보조제들을 제공하여 특히 저-용해도 활성 성분들에 대해 방출 시간을 감소시키는 것이 유용하다고 보여진다.
바람직하게는, 상기 방출 보조제는 앞서 정의한 대로의 적어도 하나의 팽윤제로 이루어진다.
본 발명의 상기 기타 주제에 따르는 약제는 또한 상기 마이크로캡슐에 체외 용해 특성(37℃를 유지하며 100rpm으로 교반되는 SINK 조건 하에서 수행된 유형II의 용해시험(dissolutest)인, 유러피언 파마코피아(European Pharmacopeia) 4판의 "고형 경구용 제제들의 용해 시험"이라는 제목의 지침에 따름))을 부여하는 상기 약제에 포함되는 마이크로캡슐의 코팅에서 현저하여 pH 1.4에서 16시간 후에 활성 성분의 적어도 50 중량%가 방출된다.
본 발명에 따른 약제가 복수의 마이크로단위로 이루어진다는 사실은 본 발명의 다른 기본적인 특성을 얻도록 해주는데, 이에 따르면, 약제는 활성 성분(카베디롤 제외)을 포함하는 마이크로단위의 다양한 집단들의 혼합물을 포함하며, 상기 집단들은 1.4 내지 7.4 사이의 적어도 한 pH 수치에 대해 개별적인 체외 용해 특성으로 인해 서로 구분된다.
상기 기본적인 특성은 활성 성분의 생흡수 시간의 증가 및 혈장 농도가 상기 활성 성분의 최소 유효 농도 이상이 되는 동안의 시간의 이로 인한 증가를 얻도록 해준다.
사실, 마이크로단위(예를 들면, 활성 성분의 조절된 방출을 위한 마이크로캡슐 및 선택적으로는, 활성 성분의 즉시 방출을 위한 마이크로캡슐)의 다양한 집단들의 혼합물은 위장관 내의 활성 성분의 생흡수 창구의 전반적인 범위에 걸쳐 위장관의 상이한 부분에서 활성 성분의 바람직한 방출을 야기시킨다.
마이크로단위의 다양한 집단들의 혼합물의 상기 특성의 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 약제는 마이크로단위가 활성 성분의 조절된 방출을 위한 마이크로캡슐이고, 선택적으로는, 활성 성분의 즉시 방출을 위한 마이크로단위가다.
바람직하게는, 활성 성분의 조절된 방출을 위한 마이크로캡슐의 집단들은 자신들의 개별적인 촉발 pH들에 의해 구분된다.
활성 성분의 조절된 방출을 위한 마이크로캡슐의 집단들은 개별적인 촉발 pH들에 의해서 뿐만 아니라 자신들의 개별적인 촉발 시간, 또는 자신들의 개별적인 촉발 pH 및 시간에 의해서도 구분될 수 있다.
집단들의 혼합물의 상기 특성의 바람직한 실시예에 따르면, 본 약제는:
i. 즉시 방출되는 활성 성분을 포함하는 마이크로단위의 적어도 하나의 집단;
ii. 활성 성분의 조절된 방출을 위한 마이크로캡슐의 적어도 하나의 집단 P1; 및
iii. 활성 성분의 조절된 방출을 위한 마이크로캡슐의 적어도 하나의 집단 P2를 포함하며,
또한, P1 및 P2의 개별적인 촉발 pH들은 적어도 0.5 pH 단위, 바람직하게는 적어도 0.8 pH 단위, 더욱 바람직하게는 적어도 0.9 pH 단위에 의해 구분된다.
활성 성분의 조절된 방출을 위한 마이크로캡슐의 다양한 집단들을 구분하는 촉발 pH와 관련된 바람직한 구성에 따르면, 상기 개별적인 촉발 pH들은 5 내지 7 사이이다.
집단들의 혼합물의 상기 특성의 바람직한 실시예의 다른 변형에 따르면, 본 약제는:
i. 즉시 방출 활성 성분을 함유하는 마이크로단위의 집단을 적어도 하나;
ii. 촉발 pH가 5.5인, 활성 성분의 조절된 방출을 위한 마이크로캡슐로 구성된 활성성분(들)을 함유하는 마이크로단위의 집단 P1'를 적어도 하나,
iii. 촉발 pH가 6.0 또는 6.5인, 활성 성분의 조절된 방출을 위한 마이크로캡슐로 구성된 활성성분(들)을 함유하는 마이크로단위의 집단 P2'를 적어도 하나 포함한다.
마이크로단위(예를 들면 P1 및 P2, 또는 P1' 및 P2')의 다양한 집단들의 전술한 혼합물들에 사용되는 조절-방출 마이크로캡슐의 방출 분포(전술한 바와 같이 체외 방출에서 측정됨)는 예를 들면 다음에 제시된 바와 같을 수 있다:
- pH = 1.4에서 2시간 후 활성 성분의 20% 미만이 방출됨;
- pH = 1.4에서 16시간 후 활성 성분이 적어도 50% 방출됨.
본 발명에 따르는 약제가 즉시-방출 활성 성분을 함유하는 적어도 하나의 마이크로단위의 집단을 포함하는 경우, 상기 집단은 체외 용해 시험에서의 특성에 의해 바람직하게 정의될 수 있는데, 상기 특성은 pH 1.4 내지 7.4 사이에서 1시간 후 활성 성분의 적어도 80%가 방출되는 것이다.
본 발명의 바람직한 특성에 따르면, 활성 성분을 함유하는 마이크로단위 내의 저-용해도 활성 성분의 비율(마이크로단위의 총 중량에 대해 건조 중량을 기초로 중량%로 표현됨)은 5 내지 80, 바람직하게는 10 내지 70, 더욱 바람직하게는 15 내지 60 사이이다.
바람직하게는, 즉시-방출 활성 성분을 함유하는 마이크로단위는 미립자들로 코팅되지 않는다.
그럼에도 불구하고 본 발명에 따른 약제가:
- 활성 성분을 함유하는 5,000 내지 500,000의 마이크로단위, 또는
- 활성 성분의 조절된 방출을 위한 5,000 내지 500,000의 마이크로캡슐을 포함하는 단일 일일 경구 복용 형태로 될 수 있다는 것에 특별히 유리함을 주목해야 하며, 이는 제한적인 것은 아니다.
전술한 예시적 숫자에 의해 설명된 복수의 마이크로캡슐은 포유류의 기관에 의해 전체적으로 잘 용인되는 생약 제제를 구성한다.
상기 마이크로캡슐은 이들이 해당 분야의 기술자들에게 잘 공지된 기술들, 예를 들면 유동화 공기층 스프레이 코팅 기법, 습식 과립화, 압축, 압출-구형화 등에 따라 간단히 그리고 경제적으로 제조되기 때문에 더욱 유리하다.
상기 마이크로캡슐의 제조에 있어서 더욱 자세한 것은, 구체적으로는 활성 성분을 포함하는 적어도 하나의 활성층 및 활성 성분의 조절된 방출을 위한 적어도 하나의 외부 코팅으로 코팅된 중성 코어를 구비한 제제 형태에 있어서, 참증으로서 본 발명에 내삽된 PCT 출원 WO-A-FR03/030878호의 내용이 참조된다.
본 발명에 따른 복합 마이크로캡슐화된 경구용 생약 형태의 약제는 마이크로 캡슐들을 포함하는 정제, 바람직하게는 구강붕해정, 분말, 현탁액 또는 젤라틴 캡슐이 될 수 있다.
다시 말하면, 상기 약제는 마이크로캡슐 분말의 사셰(sachet), 마이크로캡슐의 현탁액, 마이크로캡슐로부터 얻어지는 정제 또는 마이크로캡슐을 포함하는 젤라틴 캡슐의 형태가 될 수 있다.
상기 정제들, 상기 젤라틴 캡슐들, 상기 분말들 및 상기 현탁액들은 미세유닛들, 특히 본 발명에 따른 활성 성분의 마이크로캡슐의 다양한 집단들의 혼합물들로 구성될 수 있으며, 바람직하게는 저-용해도 활성 성분의 즉시 방출을 위한 마이크로단위 또는 마이크로캡슐(예를 들면 과립들)이 조합된다.
더욱이, 본 발명은 약학적 또는 식이성 미립자 경구용 생약 제제들을, 바람직하게는 구강붕해정, 분말 또는 젤라틴 캡슐의 형태로 제조하기 위해 앞서 정의된 바와 같이 활성 성분의 조절된 방출을 위한 마이크로캡슐의 사용, 선택적으로는 즉시-방출 활성 성분을 함유하는 마이크로단위를 지향한다.
나아가, 본 발명은 전술한 바와 같은 마이크로캡슐에 관한 것이다.
바람직하게는, 다음의 활성 기질들의 주된 변형체들 중 적어도 하나로부터 선택될 수 있는데, 즉:
항궤양 제제, 항당뇨 제제, 항응고 제제, 항혈전 제제, 혈액 지질 저하제, 항부정맥 제제, 혈관확장제, 항고혈압제, 혈관보호제, 출산 촉진제, 자궁출산 억제제 및 유도제, 피임약, 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 항암제, 항염제, 진통제, 항간질제, 항파킨슨 제제, 신경이완제, 수면제, 항불안제, 정신자극제, 편두통 제제, 항우울제, 항기침제, 항히스타민제 또는 항알러지 제제, 및 울혈성 심장 기능상실, 협심증, 좌심실 비대증, 심장 부정맥, 심근경색, 반사성 빈맥증, 허혈성 심장질환, 죽종증(atheromatosis), 당뇨 연관 고혈압, 분맥 고혈압, 현기증, 박리성 심장(abradycardia), 동맥 저혈압, 수분 및 나트륨 저류, 급성 콩팥 기능저하, 기립성 저혈압 및 뇌혈관 울혈에 대항하는 제제, 및 이들의 혼합물들이다.
본 발명에 따른 약제 내에 함유될 수 있는 활성 성분들의 예로서, 다음의 화합물들의 그룹으로부터 선택되는 것들을 들 수 있다:
아세틸 살리실산, 카바마제핀, 펜톡시필린(pentoxifylline), 프라조신(prazosine), 아시클로빌(acyclovir), 니페디핀(nifedipine), 딜티아젬(diltiazem), 나프록센, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 인도메타신, 디클로페낙(diclofenac), 펜티아작(fentiazac), 에스트라디올 발레레이트(oestradiol valerate), 메토프롤롤(metoprolol), 설피리드(sulpiride), 캡토프릴(captopril), 시메티딘(cimetidine), 지도부딘, 니카르디핀(nicardipine), 테르페나딘(terfenadine), 아테노롤(atenolol), 살부타몰(salbutamol), 카바마제핀(carbamazepine), 라니티딘(ranitidine), 에날라프릴(enalapril), 심바스타틴(simvastatin), 플루옥세틴(fluoxetine), 알프라졸람(alprazolam), 파모티딘(famotidine), 간시클로빌(ganciclovir), 팜시클로빌(famciclovir), 스피로놀락톤(spironolactone), 5-아사(5-asa), 퀴니딘(quinidine), 페린도프릴(perindopril), 몰핀, 펜타조신(pentazocine), 파라세타몰(paracetamol), 오메프라졸(omeprazole), 란소프라졸(lansporazole), 메토클로프라미드(metoclopramide), 아미노살리실산, 날리딕스산(nalidixic acid), 아목시실린(amoxicillin), 아목시실린 및 포타슘 클라부라네이트(amoxicillin and potassium clavulanate), 앰피실린, 앰피실린 및 설박탐(sulbactam), 아지트로마이신(azithromycin), 바캄피실린(bacampicillin), 칼베니실린-인다닐-소듐(carbenicillin-indanyl-sodium)(및 기타 칼베니실린 염들), 카프레오마이신(capreomycin), 세파드록실(cefadroxil), 세파졸린(cefazoline), 세팔렉신(cephalexine), 세팔로틴(cephalothine), 세파피린(cephapirine), 세파세롤(cephacelor), 세파프로질(cephaprozile), 세파드린(cephadrine), 세파만돌(cefamandole), 세포니사이드(cefonicide), 세포라나이드(ceforanide), 세푸록심(cefuroxime), 세픽심(cefixime), 세포페라존(cefoperazone), 세포탁심(cefotaxime), 세포독심(cefpodoxime), 세프탁시딤(ceftaxidime), 세프티부텐(ceftibuten), 세프티족심(ceftizoxime), 세프트리악손(ceftriazone), 세페핌(cefepime), 세프메타졸(cefmetazole), 세포테탄(cefotetan), 세폭시틴(cefoxitin), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 클라리트로마이신(clarithromycin), 클린다마이신(clindamycin), 클로파지민(clofazimine), 클록사실린(cloxacillin), 코트리아목사졸(cotriamoxazole), 사이클로세린, 디클록사실린, 디리트로마이신(dirithromycin), 에리트로마이신(erythromycin)(및 에스톨레이트(estolate), 에틸 석시네이트, 글루셉테이트(cluceptate), 락토비오네이트(lactobionate), 스테아레이트와 같은 에리트로마이신의 염들), 에탐부톨(ethambutol)-HCl 및 기타 염들, 에티오나마이드(ethionamide), 포스포마이신(fosfomycin), 이미펜엠(imipenem), 이소니아자이드(isoniazide), 레보플록사신(levofloxacin), 로메플록사신(lomefloxacin), 로라칼베프(loracarbef), 메티실린(methicillin), 메텐아마이드(methenamide), 메트로니다졸(metronidazole), 메토클로프라마이드(metoclopramide), 메즈로실린(mezlocillin), 나프실린(nafcillin), 니트로푸란토인(nitrofurantoin), 노르플록사신(norfloxacine), 노보비오신(novobiocine), 오플록사신(ofloxacine), 옥사실린(oxacillin), 페니실린 V, 페니실린 염들, 페니실린 복합체, 펜타미딘(pentamidine), 피페라실린(piperacillin), 피페라실린 및 타조박탐(piperacillin and tazobactam), 스파플록사신(sparfloxacine), 설파시틴(sulfacytine), 설파메라진(sulfamerazine), 설파메타진(sulfamethazine), 설파메틱솔(sulfamethixole), 설파살라진, 설프이속사졸(sulfisoxazole), 설파피리진(sulfapyrizine), 설파디아진(sulfadiazine), 설프메톡사졸(sulfmethoxazole), 설파피리딘(sulfapyridine), 티카르실린(ticarcillin), 티카르실린 및 클라부라네이트 포타슘(ticarcillin and clavulanate potassium), 트리메토프림(trimethoprim), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 트롤레아노마이신(troleanomycin), 반코마이신(vancomycin), 베라파밀(verapamil) 및 이들의 혼합물들.
본 발명의 특이적이나 비제한적인 변형체에 따르면, 활성 성분은 예를 들면 앞서 언급한 바와 같은 활성 성분들로부터 선택되는 저-용해도 활성 성분 중 하나이다(별도로 또는 서로의 혼합물로서 취해짐).
영양성 및/또는 식이성 보조제들 또는 이들의 혼합물들 역시 본 발명에 관련된 활성 성분이 될 수 있는데, 예를 들면 비타민, 아미노산, 산화방지제 또는 미량 원소들, 도는 이들의 혼합물들이다.
최종적으로, 본 발명은 또한 앞서 언급한 발명에 따른 약제의 경구 투여로 구성되는 것을 특징으로 하는 치료방법을 지향하고 있다.
본 발명은 이후의 실시예들을 통해 더욱 자세히 설명될 것이며, 이는 오직 본 발명을 완전하게 이해하고 제조 및/또는 도구화 변형들을 밝히기 위해 주어지는 것이다.
도 1은 비교예 1에 따라 제조된 마이크로캡슐의 체외 방출 분포이다.
도 2는 비교예 2에 따라 제조된 마이크로캡슐의 체외 방출 분포이다.
도 3은 비교예 3에 따라 제조된 마이크로캡슐의 체외 방출 분포이다.
도 4는 비교예 4에 따라 제조된 마이크로캡슐의 체외 방출 분포이다.
도 5는 실시예 5에 따라 제조된 마이크로캡슐의 체외 방출 분포 및 이를 비교예 1에 따라 제조된 마이크로캡슐의 방출분포와 비교한 것이다.
도 6은 실시예 6에 따라 제조된 마이크로캡슐의 체외 방출 분포 및 이를 비교예 2에 따라 제조된 마이크로캡슐의 방출분포와 비교한 것이다.
도 7은 실시예 7에 따라 제조된 마이크로캡슐의 체외 방출 분포 및 이를 비교예 3에 따라 제조된 마이크로캡슐의 방출분포와 비교한 것이다.
도 8은 pH 1.4 에서 실시예 8, 9 및 10에 따라 제조된 마이크로캡슐의 체외 방출 분포이다.
도 9는 pH 1.4 에서 2시간동안 및 이후 pH 6.8에서 측정된 실시예 8, 9 및 10에 따라 제조된 마이크로캡슐의 체외 방출 분포이다.
도 10은 pH 1.4 에서 실시예 10, 11, 12, 13 및 14에 따라 제조된 마이크로캡슐의 체외 방출 분포이다.
도 11은 실시예 14에 따라 제조된 마이크로캡슐의 체외 방출 분포이다.
도 12는 실시예 15에 따라 제조된 마이크로캡슐의 체외 방출 분포이다.
도 13은 실시예 16에 따라 제조된 마이크로캡슐의 체외 방출 분포이다.
도 14는 실시예 17에 따라 제조된 마이크로캡슐의 체외 방출 분포이다.
아래의 실시예들은 다음의 활성 성분들과 관련이 있다.
활성 성분 용해도(g/l)
스피로놀락톤(Spironolactone) 0.02
란소프라졸(Lansoprazole) 0.05
니트로푸란토인(Nitrofurantoin) 0.3
아목시실린 트리하이드레이트
(Amoxicillin trihydrate)		 3.0
아시클로빌(Acyclovir) 10.0
비교예 1(스피로놀락톤), 비교예 2(아목시실린 트리하이드레이트), 비교예 3(니트로푸란토인) 및 비교예 4(카베디롤)는 활성 성분의 지연 및 조절된 방출을 위한 제제를 나타내며, WO-A-03/030878에 따라 얻어졌다. 그러나, 활성 성분의 생흡수 및 효능을 최적화하기 위해 지연기간을 보존하면서 동시에 지연기간 후의 방출속도를 증가시키는 것이 바람직하다. 비교예 1 내지 4의 마이크로캡슐은 어떠한 팽윤제도 포함하지 않는다.
실시예 5(스피로놀락톤), 6(아목시실린 트리하이드레이트) 및 7(니트로푸란토인)은 본 발명에 따른 제제를 나타낸다.
실시예 8, 9 및 10(아시클로빌)은 pH 1.4에서의 방출역학에 있어서 제제 내에 존재하는 팽윤제의 양의 영향을 보여준다.
실시예 11, 12 및 13(아시클로빌)은 본 발명에 따른 제제에 사용될 수 있는 팽윤제의 비고갈적 선택을 나타낸다.
실시에 14(아시클로빌)는 습식 과립화 단계 및 유동화 공기층 코팅 단계가 조합된 마이크로캡슐의 제조를 나타낸다.
실시에 15(아시클로빌)는 압출/구형화 단계 및 유동화 공기층 코팅 단계가 조합된 마이크로캡슐의 제조를 나타낸다.
실시에 16(아시클로빌)은 압축 단계 및 유동화 공기층 코팅 단계가 조합된 마이크로캡슐의 제조를 나타낸다.
실시에 17(아시클로빌)은 다양한 유형의 마이크로단위로 구성된 약제의 제조를 나타낸다.
비교에 1: 팽윤제를 함유하지 않는 스피로놀락톤의 마이크로캡슐의 제조
1 단계:
432g의 스피로놀락톤 및 48g의 저분자량 하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel® EF/허큘리스)를 정제수 1120g에 분산시켰다. 이 현탁액은 Glatt® GPCG1 스프레이 코팅기에서 720g의 중성 미세구체(Asahi-Kasei) 상에 분사되었다.
2 단계:
43.2g의 경화된 목화씨유(Penwest) 및 64.8g의 폴리(메타크릴산)(에틸 아크릴레이트) Eudragit® L100-55(
Figure 112007046017245-pct00002
)를 가열 조건 하에서 이소프로판올 내에 용해시켰다. 이 용액은 492g의 앞서 준비한 미립자들 상에 분사되었다.
두번째 단계의 말미에 얻어진 마이크로캡슐은 다음 매체 내에서 37℃에서 100rpm으로 교반되면서 유러피안 파마코피아 4판에 따른 유형II의 용해시험으로 시험되었다:
- pH 1.4의 HCl,
- pH 1.4의 HCl에서 2시간, 이후 pH 6.8의 KH2PO4/NaOH 완충 매체.
용해 분포는 도 1에 나타내었다. 이는:
- pH 1.4에서, 대략 2시간의 지연 기간 후의 활성 성분의 방출은 느렸으며;
- pH가 1.4에서 6.8로 바뀌었을 때 방출 역학은 가속되었으나, 여전히 느렸다(활성 성분의 80%를 방출하기 위해 대략 8시간 소요)는 점이 주목된다.
본 발명에 따른 신규한 조성물은 pH 1.4 및 pH 6.8에서 방출 분포를 가속시키는 동시에 pH 1.4에서의 지연기를 보존하였다.
비교예 2: 팽윤제를 함유하지 않는 아목시실린 트리하이드레이트의 마이크로캡슐의 제조
1 단계:
1620g의 아목시실린 트리하이드레이트 및 180g의 저분자량 하이드록시프로필 셀룰로오스(Klucel® EF/허큘리스)를 정제수 4200g에 분산시켰다. 이 현탁액은 Glatt® GPCG1 스프레이 코팅기에서 200g의 중성 미세구체(Asahi-Kasei) 상에 분사되었다.
2 단계:
120g의 경화된 목화씨유(Penwest) 및 180g의 폴리(메타크릴산)(에틸 아크릴레이트) Acrycoat® L100D(NP 팜)를 가열 조건 하에서 이소프로판올 내에 용해시켰다. 이 용액은 700g의 앞서 준비한 미립자들 상에 분사되었다.
두번째 단계의 말미에 얻어진 마이크로캡슐은 다음 매체 내에서 37℃에서 100rpm으로 교반되면서 유러피안 파마코피아 4판에 따른 유형II의 용해시험으로 시험되었다:
- pH 1.4의 HCl,
- pH 1.4의 HCl에서 2시간, 이후 pH 6.8의 KH2PO4/NaOH 완충 매체.
용해 분포는 도 2에 나타내었다. 이는:
- pH 1.4에서, 대략 4시간의 지연 기간 후의 활성 성분의 방출은 느렸으며;
- pH가 1.4에서 6.8로 바뀌었을 때 방출 역학은 예상한 대로 빨라졌다.
본 발명에 따른 신규한 조성물은 pH 1.4 및 pH 6.8에서 방출 분포를 가속시키는 동시에 pH 1.4에서의 지연기를 보존하였다.
비교예 3: 팽윤제를 함유하지 않는 나이트로푸란토인의 마이크로캡슐의 제조
1 단계:
640g의 나이트로푸란토인 및 160g의 저분자량 하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel® EF/허큘리스)를 정제수 2400g에 분산시켰다. 이 현탁액은 Glatt® GPCG1 스프레이 코팅기에서 200g의 중성 미세구체(Asahi-Kasei) 상에 분사되었다.
2 단계:
40g의 경화된 목화씨유(Penwest), 5g의 디부틸 세바케이트(Morflex) 및 55g의 폴리(메타크릴산)(메틸 메타크릴레이트) Eudragit® L100(
Figure 112007046017245-pct00003
)를 가열 조건 하에서 이소프로판올 내에 용해시켰다. 이 용액은 900g의 앞서 준비한 미립자들 상에 분사되었다.
두번째 단계의 말미에 얻어진 마이크로캡슐은 다음 매체 내에서 37℃에서 100rpm으로 교반되면서 유러피안 파마코피아 4판에 따른 유형II의 용해시험으로 시험되었다:
- pH 1.4의 HCl,
- pH 1.4의 HCl에서 2시간, 이후 pH 6.8의 KH2PO4/NaOH 완충 매체.
용해 분포는 도 3에 나타내었다. 이는:
- pH 1.4에서, 대략 2시간의 지연 기간 후의 활성 성분의 방출은 느렸으며;
- pH가 1.4에서 6.8로 바뀌었을 때 방출 역학은 예상한 대로 빨라졌다.
본 발명에 따른 신규한 조성물은 pH 1.4 및 pH 6.8에서 방출 분포를 가속시 키는 동시에 pH 1.4에서의 지연기를 보존하였다.
비교예 4: 팽윤제를 함유하지 않는 카베디롤 포스페이트의 마이크로캡슐의 제조
1120의 카베디롤 포스페이트 및 280g의 플라스돈 K29/32®(ISP)를 정제수 1120g에 분산시켰다. 이 현탁액은 Glatt® GPCG1 스프레이 코팅기에서 600g의 중성 미세구체(Asahi-Kasei) 상에 분사되었다.
100g의 경화된 목화씨유(Penwest) 및 150g의 Eudragit® L100-55(
Figure 112007046017245-pct00004
)를 가열 조건 하에서 이소프로판올 내에 용해시켰다. 이 용액은 750g의 앞서 준비한 미립자들 상에 분사되었다.
두번째 단계의 말미에 얻어진 마이크로캡슐은 다음 매체 내에서 37℃에서 100rpm으로 교반되면서 유러피안 파마코피아 4판에 따른 유형II의 용해시험으로 시험되었다:
- pH 1.4의 HCl,
- pH 1.4의 HCl에서 2시간, 이후 pH 6.8의 KH2PO4/NaOH 완충 매체.
용해 분포는 도 4에 나타내었다. 이는:
- pH 1.4에서, 대략 2시간의 지연 기간 후의 활성 성분의 방출은 느렸으며;
- pH가 1.4에서 6.8로 바뀌었을 때 방출 역학은 가속되었으나, 여전히 느렸다(16시간에 활성 성분의 40%만이 방출됨).
실시예 5: 본 발명에 따른 스피롤락톤의 마이크로캡슐의 제조
1 단계:
216g의 스피롤락톤, 72g의 저분자량 하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel® EF/허큘리스), 72g의 PEG-40 경화된 피마자유(Cremophor RH 40/BASF) 및 360g의 크로스포비돈(Kollidon CL/BASF)를 정제수 1120g에 분산시켰다. 이 현탁액은 Glatt® GPCG1 스프레이 코팅기에서 720g의 중성 미세구체(Asahi-Kasei) 상에 분사되었다.
2 단계:
43.2g의 경화된 목화씨유(Penwest) 및 64.8g의 폴리(메타크릴산)(에틸 아크릴레이트) Eudragit® L100-55(
Figure 112007046017245-pct00005
)를 가열 조건 하에서 이소프로판올 내에 용해시켰다. 이 용액은 492g의 앞서 준비한 미립자들 상에 분사되었다.
두번째 단계의 말미에 얻어진 마이크로캡슐은 다음 매체 내에서 37℃에서 100rpm으로 교반되면서 유러피안 파마코피아 4판에 따른 유형II의 용해시험으로 시험되었다:
- pH 1.4의 HCl,
- pH 1.4의 HCl에서 2시간, 이후 pH 6.8의 KH2PO4/NaOH 완충 매체.
실시예 5 및 비교예 1의 용해 분포는 도 5에 나타내었다. 이는:
- pH 1.4에서, 대략 1.5시간의 지연 기간 후의 활성 성분의 대략 60%가 방출되었으며;
- pH가 1.4에서 6.8로 바뀌었을 때 방출 역학은 빨라졌다.
실시예 6: 본 발명에 따른 아목시실린 트리아이드레이트의 마이크로캡슐의 제조
1 단계:
630g의 아목시실린 트리하이드레이트, 90g의 포비돈(plasdone® K29/32(ISP)) 및 180g의 크로스포비돈(Polyplasdone®/ISP)을 이소프로판올/물 혼합물(70/30 m/m) 2100g에 분산시켰다. 이 용액은 Glatt® GPCG1 스프레이 코팅기에서 100g의 중성 미세구체(Asahi-Kasei) 상에 분사되었다.
2 단계:
120g의 경화된 목화씨유(Abitec) 및 160g의 폴리(메타크릴산)(에틸 아크릴레이트) Kollicoat® MAE 100P(BASF)를 가열 조건 하에서 이소프로판올 내에 용해시켰다. 이 용액은 700g의 앞서 준비한 미립자들 상에 분사되었다.
두번째 단계의 말미에 얻어진 마이크로캡슐은 다음 매체 내에서 37℃에서 100rpm으로 교반되면서 유러피안 파마코피아 4판에 따른 유형II의 용해시험으로 시험되었다:
- pH 1.4의 HCl,
- pH 1.4의 HCl에서 2시간, 이후 pH 6.8의 KH2PO4/NaOH 완충 매체.
실시예 6 및 비교예 2의 용해 분포는 도 6에 나타내었다. 이는:
- pH 1.4에서의 활성 성분의 방출 가속(주어진 시간 후 약제의 촉발 및 활성 성분의 충분한 양의 방출을 보장함, 상기 방출은 기관 내의 활성 성분의 흡수 시간과 혼용되는 기간에 걸쳐 일어남)
- pH가 1.4에서 6.8로 바뀌었을 때 빠른 방출 역학이 유지되었다.
실시예 7: 본 발명에 따른 나이트로푸란토인의 마이크로캡슐의 제조
1 단계:
400g의 나이트로푸란토인, 200g의 포비돈(plasdone® K29/32 /ISP), 50g의 PEG-40 경화된 피마자유(BASF) 및 350g의 크로스포비돈(Polyplasdone®/ISP)을 정제수 2500g에 분산시켰다. 이 용액은 Glatt® GPCG1 스프레이 코팅기에서 1000g의 중성 미세구체(Asahi-Kasei) 상에 분사되었다.
2 단계:
120g의 경화된 목화씨유(Abitec) 및 160g의 폴리(메타크릴산)(에틸 아크릴레이트) Acrycoat® L100D (NP 팜)를 가열 조건 하에서 이소프로판올 내에 용해시켰다. 이 용액은 700g의 앞서 준비한 미립자들 상에 분사되었다.
두번째 단계의 말미에 얻어진 마이크로캡슐은 다음 매체 내에서 37℃에서 100rpm으로 교반되면서 유러피안 파마코피아 4판에 따른 유형II의 용해시험으로 시험되었다:
- pH 1.4의 HCl,
- pH 1.4의 HCl에서 2시간, 이후 pH 6.8의 KH2PO4/NaOH 완충 매체.
실시예 7 및 비교예 3의 용해 분포는 도 7에 나타내었다. 이는:
- pH 1.4에서의 활성 성분의 방출 가속(주어진 시간 후 약제의 촉발 및 활성 성분의 충분한 양의 방출을 보장함, 상기 방출은 기관 내의 활성 성분의 흡수 시간과 혼용되는 기간에 걸쳐 일어남)
- pH가 1.4에서 6.8로 바뀌었을 때 빠른 방출 역학이 유지되었다.
비교예 8: 팽윤제를 함유하지 않는 아시클로빌의 마이크로캡슐의 제조
1 단계:
75g의 아시클로빌 및 75g의 포비돈(Plasdone® K29/32 /ISP)을 이소프로판올 833g에 분산시켰다. 이 용액은 Glatt® GPCG1 스프레이 코팅기에서 850g의 중성 미세구체(Asahi-Kasei) 상에 분사되었다.
2 단계:
93.3g의 경화된 대두유(Abitec) 및 140g의 폴리(메타크릴산)(메틸 메타크릴레이트) Eudragit® L100 (
Figure 112007046017245-pct00006
)를 가열 조건 하에서 이소프로판올 내에 용해시켰다. 이 용액은 700g의 앞서 준비한 미립자들 상에 분사되었다.
실시예 9: 소량의 팽윤제(크로스포비돈®)를 함유한 아시클로빌의 마이크로캡슐의 제조
1 단계:
375g의 아시클로빌, 50g의 저분자량 하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel® EF/허큘리스) 및 75g의 크로스포비돈(Polyplasdone® /ISP)을 정제수 1200g에 분산시켰다. 이 용액은 Glatt® GPCG1 스프레이 코팅기에서 500g의 중성 미세구체(NP 팜) 상에 분사되었다.
2 단계:
100g의 경화된 목화씨유(Penwest) 및 150g의 폴리(메타크릴산)(에틸 아크릴레이트) Eudragit® L100-55 (
Figure 112007046017245-pct00007
)를 가열 조건 하에서 에탄올 내에 용해시켰다. 이 용액은 750g의 앞서 준비한 미립자들 상에 분사되었다.
실시예 10: 다량의 팽윤제(크로스포비돈®)를 함유한 아시클로빌의 마이크로캡슐의 제조
1 단계:
300g의 아시클로빌, 50g의 저분자량 하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel® EF/허큘리스) 및 150g의 크로스포비돈(Polyplasdone® /ISP)을 정제수 1200g에 분산시켰다. 이 용액은 Glatt® GPCG1 스프레이 코팅기에서 500g의 중성 미세구체(NP 팜) 상에 분사되었다.
2 단계:
100g의 경화된 목화씨유(Penwest) 및 150g의 폴리(메타크릴산)(에틸 아크릴 레이트) Eudragit® L100-55 (
Figure 112007046017245-pct00008
)를 가열 조건 하에서 에탄올 내에 용해시켰다. 이 용액은 750g의 앞서 준비한 미립자들 상에 분사되었다.
비교예 8, 9 및 10의 두번째 단계의 말미에 얻어진 마이크로캡슐은 다음 매체 내에서 37℃에서 100rpm으로 교반되면서 유러피안 파마코피아 4판에 따른 유형II의 용해시험으로 시험되었다:
- pH 1.4의 HCl,
- pH 1.4의 HCl에서 2시간, 이후 pH 6.8의 KH2PO4/NaOH 완충 매체.
실시예 8, 9 및 10의 용해 분포는 도 8 및 9에 나타내었다. 이는:
- 제제에 통합된 팽윤제의 양에 의존하여 폭넓은 역학적 범위가 pH 1.4에서 얻어질 수 있으며,
- pH 6.8에서의 방출은 고려되는 조성에 상관없이 빠른채로 남아있었다.
실시예 11: 팽윤제(소듐 크로스카멜로오스)를 함유한 아시클로빌의 마이크로캡슐의 제조
1 단계:
300g의 아시클로빌, 50g의 저분자량 하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel® EF/허큘리스) 및 150g의 소듐 크로스카멜로오스(Ac-Di-Sol® /FMC)를 정제수 1200g에 분산시켰다. 이 용액은 Glatt® GPCG1 스프레이 코팅기에서 500g의 중성 미세구체(NP 팜) 상에 분사되었다.
2 단계:
100g의 경화된 목화씨유(Penwest) 및 100g의 폴리(메타크릴산)(에틸 아크릴레이트) Eudragit® L100-55 (
Figure 112007046017245-pct00009
)를 가열 조건 하에서 에탄올 내에 용해시켰다. 이 용액은 750g의 앞서 준비한 미립자들 상에 분사되었다.
실시예 12: 팽윤제(하이드록시프로필메틸셀룰로오스)를 함유한 아시클로빌의 마이크로캡슐의 제조
1 단계:
300g의 아시클로빌, 50g의 저분자량 하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel® EF/허큘리스) 및 150g의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(Pharmacoat 615/Shin-Etsu)를 정제수 1200g에 분산시켰다. 이 용액은 Glatt® GPCG1 스프레이 코팅기에서 500g의 중성 미세구체(NP 팜) 상에 분사되었다.
2 단계:
100g의 경화된 목화씨유(Penwest), 100g의 폴리(메타크릴산)(에틸 아크릴레이트) Eudragit® L100-55 (
Figure 112007046017245-pct00010
) 및 50g의 폴리(메타크릴산)(메틸 메타크릴레이트) Eudragit® S100 (
Figure 112007046017245-pct00011
)를 가열 조건 하에서 에탄올 내에 용해시켰다. 이 용액은 750g의 앞서 준비한 미립자들 상에 분사되었다.
실시예 13: 팽윤제(분자량이 1,000,000 g/mol인 포비돈)를 함유한 아시클로빌의 마이크로캡슐의 제조
1 단계:
300g의 아시클로빌, 50g의 저분자량 하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel® EF/허큘리스) 및 100g의 고분자량 포비돈(Kollidon® 90(BASF))를 정제수 1200g에 분산시켰다. 이 용액은 Glatt® GPCG1 스프레이 코팅기에서 500g의 중성 미세구체(NP 팜) 상에 분사되었다.
2 단계:
100g의 경화된 목화씨유(Penwest), 50g의 폴리(메타크릴산)(에틸 아크릴레이트) Eudragit® L100-55 (
Figure 112007046017245-pct00012
) 및 100g의 폴리(메타크릴산)(메틸 메타크릴레이트) Eudragit® S100 (
Figure 112007046017245-pct00013
)를 가열 조건 하에서 에탄올 내에 용해시켰다. 이 용액은 750g의 앞서 준비한 미립자들 상에 분사되었다
실시예 10, 11, 12 및 13의 두번째 단계의 말미에 얻어진 마이크로캡슐은 다음 매체 내에서 37℃에서 100rpm으로 교반되면서 유러피안 파마코피아 4판에 따른 유형II의 용해시험으로 시험되었다:
용해 분포는 도 10에 나타내었다.
실시예 14: 팽윤제를 함유한 아시클로빌의 마이크로캡슐의 제조(압출/구형화 스프레이 코팅)
1 단계:
700g의 아시클로빌, 50g의 포비돈(Plasdone®/ISP) 및 250g의 크로스포비돈(Polyplasdone®/ISP)을 실험실 과립화기(Lodige) 내에서 5분간 사전에 건조-혼합하였다. 상기 분말 혼합물은 이후 물(200g)과 함께 과립화되었다. 상기 과립들은 40℃의 환기 오븐 내에서 건조되었고, 이후 500㎛ 스크린 상에서 계측되었다. 스크리닝에 의해 200 내지 500㎛의 분체들이 선택되었다.
2 단계:
100g의 경화된 야자유(Huls), 100g의 폴리(메타크릴산)(에틸 아크릴레이트) Acrycoat L100D 및 50g의 폴리(메타크릴산)(메틸 메타크릴레이트) Acrycoat® S100 (NP 팜)를 가열 조건 하에서 이소프로판올 내에 용해시켰다. 이 용액은 750g의 앞서 준비한 미립자들 상에 분사되었다.
실시예 13의 두번째 단계의 말미에 얻어진 마이크로캡슐은 다음 매체 내에서 37℃에서 100rpm으로 교반되면서 유러피안 파마코피아 4판에 따른 유형II의 용해시험으로 시험되었다:
- pH 1.4의 HCl,
- pH 1.4의 HCl에서 2시간, 이후 pH 6.8의 KH2PO4/NaOH 완충 매체.
용해 분포는 도 11에 나타내었다.
실시예 15: 팽윤제를 함유한 아시클로빌의 마이크로캡슐의 제조(압출/구형화 + 스프레이 코팅)
1 단계:
700g의 아시클로빌, 50g의 포비돈(Plasdone®/ISP) 및 250g의 크로스포비돈(Kollidone® CL/BASF)을 실험실 과립화기(Kithcen-Aid) 내에서 5분간 사전 혼합하였다. 상기 페이스트상의(pasty) 혼합물은 압출기(20)(Caleva)를 이용하여 0.5mm 의 스크린을 통해 압출되었다. 이렇게 얻어진 가는 섬유들은 이후 스페로나이저 250(Caleva)를 이용하여 구형화되었다. 이렇게 얻어진 입자들은 40℃의 유동화 공기층 내에서 건조되었다. 300 내지 700㎛의 분체들이 스크리닝에 의해 선택되었다.
2 단계:
100g의 경화된 야자유(Huls), 100g의 폴리(메타크릴산)(에틸 아크릴레이트) Acrycoat L100D 및 50g의 폴리(메타크릴산)(메틸 메타크릴레이트) Acrycoat® S100 (NP 팜)를 가열 조건 하에서 이소프로판올 내에 용해시켰다. 이 용액은 750g의 앞서 준비한 미립자들 상에 분사되었다.
실시예 14의 두번째 단계의 말미에 얻어진 마이크로캡슐은 다음 매체 내에서 37℃에서 100rpm으로 교반되면서 유러피안 파마코피아 4판에 따른 유형II의 용해시험으로 시험되었다:
- pH 1.4의 HCl,
- pH 1.4의 HCl에서 2시간, 이후 pH 6.8의 KH2PO4/NaOH 완충 매체.
용해 분포는 도 12에 나타내었다.
실시예 16: 팽윤제를 함유한 아시클로빌의 마이크로캡슐의 제조(압축 + 스프레이 코팅)
1 단계:
590g의 아시클로빌, 10g의 마그네슘 스테아레이트 및 400g의 크로스포비돈을 실험실 과립화기(Kitchen-Aid 타입) 내에서 5분간 사전 혼합하였다. 상기 혼합물은 실험실 압축기 Alexanderwerk WP120을 이용하여 압축되었다. 이렇게 얻어진 결과물은 이후 500㎛의 스크린을 구비한 Erweka 왕복 과립화기를 이용하여 과립화되었다. 100 내지 500㎛의 분체들이 스크리닝에 의해 선택되었다.
2 단계:
100g의 경화된 야자유(Huls), 100g의 폴리(메타크릴산)(에틸 아크릴레이트) Acrycoat L100D 및 50g의 폴리(메타크릴산)(메틸 메타크릴레이트) Acrycoat® S100 (NP 팜)를 가열 조건 하에서 이소프로판올 내에 용해시켰다. 이 용액은 750g의 앞서 준비한 미립자들 상에 분사되었다.
실시예 14의 두번째 단계의 말미에 얻어진 마이크로캡슐은 다음 매체 내에서 37℃에서 100rpm으로 교반되면서 유러피안 파마코피아 4판에 따른 유형II의 용해시험으로 시험되었다:
- pH 1.4의 HCl,
- pH 1.4의 HCl에서 2시간, 이후 pH 6.8의 KH2PO4/NaOH 완충 매체.
용해 분포는 도 13에 나타내었다.
실시예 17: 다양한 방출 분포를 가지는 마이크로단위의 혼합물
아시클로빌의 다양한 마이크로단위가 제작되었는데, 이 마이크로단위는;
- 25 중량%의 아시클로빌은 실시예 12의 제 1 단계의 말미에 얻어진 것과 같은 즉시 방출 마이크로단위의 형태이고,
- 25 중량%의 아시클로빌은 실시예 10의 제 2 단계의 말미에 얻어진 것과 같은 지연 및 연장된 방출의 마이크로단위 형태이며,
- 50 중량%의 아시클로빌은 실시예 12의 제 2 단계의 말미에 얻어진 것과 같은 지연 및 연장된 방출의 마이크로단위 형태이다.
실시예 10의 마이크로캡슐은 pH > 5.5 에서 자신의 함유물을 빠르게 방출하기 시작했다(Eudragit® L100-55의 사용).
실시예 12의 마이크로캡슐은 pH > 6.5 에서 자신의 함유물을 빠르게 방출하기 시작했다(67%의 Eudragit® L100-55 및 33%의 Eudragit® S100 사용).
얻어진 다양한 방출상을 나타내는 분포가 도 14에 나타내졌으며, 이로써 흡수 창구 앞에서 활성 성분의 방출을 최적화하게 된다.
본 명세서 내에 포함되어 있음.

Claims (40)

  1. 활성 성분의 조절된 방출(modified release)을 위한 복수의 마이크로캡슐을 포함하는 경구용 약제로서,
    상기 마이크로캡슐은
    - 20 g/l 이하의 용해도를 갖는, 카베디롤을 제외한, 적어도 하나의 활성 성분, 및
    - ○ 가교된 폴리비닐피롤리돈류;
    ○ 가교된 카복시알킬셀룰로오스류; 및
    ○ 폴리비닐피롤리돈류, 폴리알킬렌 옥사이드류, 하이드록시알킬셀룰로오스류, 하이드록시셀룰로오스류, 알킬셀룰로오스류, 카복시알킬셀룰로오스류, 셀룰로오스 분말 또는 셀룰로오스 미세결정질, 개질된 전분류, 천연 전분류, 알긴산 나트륨, 포타슘 폴라크릴린(potassium polacriline), 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 100,000D 이상의 몰 질량을 가진 친수성 중합체;
    로부터 선택되는 적어도 하나의 팽윤제
    를 포함하는 미립자(microparticle)로 각각 이루어지고,
    상기 미립자는 활성 성분의 조절된 방출을 위해 적어도 하나의 코팅제로 각각 코팅되고,
    상기 코팅제는,
    - 아크릴산 및 아크릴산 알킬 에스터의 공중합체류, 아크릴산 및 메타크릴산 알킬 에스터의 공중합체류, 메타크릴산 및 메타크릴산 알킬 에스터의 공중합체류, 메타크릴산 및 아크릴산 알킬 에스터의 공중합체류 및 이들의 혼합물;
    - 셀룰로오스 프탈레이트류, 셀룰로오스 석시네이트류 및 이들의 혼합물; 및
    - 이들의 혼합물
    로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 친수성 중합체 A, 및
    - 왁스류 및 이들의 혼합물,
    - 수소첨가된 식물유 및 이들의 혼합물,
    - 지방산의 글리세롤 다이에스터류, 지방산의 글리세롤 트라이에스터류 및 이들의 혼합물,
    - 세틸 알코올; 및
    - 이들의 혼합물
    로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 소수성 화합물 B를 포함하고,
    상기 코팅제는 마이크로캡슐의 총 중량에 대하여 40중량% 이하의 중량 분획을 나타내는 것인 약제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    팽윤제는 25℃의 물에서 10 중량% 이상의 팽창도를 나타내는 약학적으로 허용가능한 친수성 화합물인 것을 특징으로 하는 약제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    팽윤제는 체외(in vitro) 용해 시험에서 pH 1.4에서 16시간 후에 마이크로캡슐이 활성 성분의 적어도 50 중량%를 방출하도록 하는 팽윤제들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
  4. 제 2 항에 있어서,
    팽윤제는 5 내지 200㎛의 평균 직경을 가지는 미립자(microparticle) 형태인 것을 특징으로 하는 약제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    팽윤제의 비율은 마이크로캡슐(microcapsule)의 총 중량에 대하여 3 내지 40중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제.
  6. 제 1 항에 있어서,
    ○ 지방산류의 알칼리금속염류 및 지방산류의 알칼리토금속염류로 이루어지는 하위 그룹으로부터 선택되는 음이온성 계면활성제, 및
    ○ 폴리옥시에틸렌화된 오일류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체류, 폴리옥시에틸렌화된 소르비탄 에스테르류, 폴리옥시에틸렌화된 피마자유 유도체류, 스테아레이트류, 스테아릴 푸마레이트류, 글리세릴 베헤네이트, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 하위 그룹으로부터 선택되는 비이온성 계면활성제
    로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 습윤제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  7. 제 6 항에 있어서,
    습윤제는 활성 성분의 미립자 내에 함유되는 것을 특징으로 하는 약제.
  8. 제 1 항에 있어서,
    활성 성분의 조절된 방출을 위한 상기 마이크로캡슐의 적어도 일부는:
    ○ 중성 코어,
    ○ 활성 성분을 포함하고, 중성 코어를 코팅하는 적어도 하나의 활성층, 및
    ○ 활성 성분의 조절된 방출을 위한 적어도 하나의 코팅제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  9. 제 1 항에 있어서,
    마이크로캡슐은 2000㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 약제.
  10. 제 1 항에 있어서,
    화합물 B는,
    경화된 목화씨유, 경화된 대두유, 경화된 야자유, 글리세릴 베헤네이트, 경화된 피마자유, 트리스테아린, 트리팔미틴, 트리미리스틴, 황랍(yellow wax), 좌약(suppository)용 기재로 사용될 수 있는 경지방 또는 지방, 유지방(dairy fats)의 무수물, 라놀린, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 라우릴 마크로골글리세라이드, 세틸 알코올, 폴리글리세릴 디이소스테아레이트 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
  11. 제 1 항에 있어서,
    활성 성분의 조절된 방출을 위한 마이크로캡슐의 코팅제가 단일 코팅 필름을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  12. 제 1 항에 있어서,
    카베디롤을 제외한 활성 성분을 함유하는 마이크로캡슐의 다양한 집단의 혼합물을 포함하고, 이들 집단은 서로 구분되는 것을 특징으로 하는 약제.
  13. 제 12 항에 있어서,
    활성 성분의 조절된 방출을 위한 마이크로캡슐의 집단은 자신들의 개별적인 촉발 pH에 의해 구분되는 것을 특징으로 하는 약제.
  14. 제 12 항에 있어서,
    활성 성분의 조절된 방출을 위한 마이크로캡슐의 집단은 자신들의 개별적인 촉발 시간에 의해 구분되는 것을 특징으로 하는 약제.
  15. 제 12 항에 있어서,
    i. 즉시-방출되는 활성 성분;
    ii. 활성 성분의 조절된 방출을 위한 마이크로캡슐의 적어도 하나의 집단 P1; 및
    iii. 활성 성분의 조절된 방출을 위한 마이크로캡슐의 적어도 하나의 집단 P2를 포함하고,
    P1의 촉발 pH 및 P2의 촉발 pH가 적어도 0.5 pH 단위로 구분되는 것을 특징으로 하는 약제.
  16. 제 12 항에 있어서,
    활성 성분의 조절된 방출을 위한 마이크로캡슐의 다양한 집단의 개별적인 촉발 pH가 5 내지 7 사이인 것을 특징으로 하는 약제.
  17. 제 12 항에 있어서,
    i. 즉시 방출되는 활성 성분,
    ii. 촉발 pH가 5.5인, 활성 성분의 조절된 방출을 위한 마이크로캡슐의 적어도 하나의 집단 P1', 및
    iii. 촉발 pH가 6.0 또는 6.5인, 활성 성분의 조절된 방출을 위한 마이크로캡슐의 적어도 하나의 집단 P2'를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  18. 제 12 항에 있어서,
    체외(in vitro) 방출 시험에서 측정된 방출 분포(release profile)가:
    - pH = 1.4에서 2시간 후에 활성 성분의 20 중량% 미만이 방출되고;
    - pH = 1.4에서 16시간 후 활성 성분의 적어도 50 중량%가 방출되는 것을 특징으로 하는 약제.
  19. 제 12 항에 있어서,
    체외(in vitro) 용해 시험에서 1.4 내지 7.4의 pH에서 1시간 내에 활성 성분의 적어도 80 중량%가 방출되는, 즉시-방출 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  20. 제 12 항에 있어서,
    마이크로캡슐 내에서 20 g/l 이하의 용해도를 가진 활성 성분의 비율이 마이크로캡슐의 총 중량에 대해, 건조 중량으로, 5 내지 80 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제.
  21. 제 12 항에 있어서,
    즉시-방출 활성 성분이 코팅되지 않는 미립자인 것을 특징으로 하는 약제.
  22. 제 1 항에 있어서,
    활성 성분의 조절된 방출을 위한 5,000 내지 500,000 마이크로캡슐을 포함하는 단일 일일 경구 투여의 제형인 것을 특징으로 하는 약제.
  23. 제 1 항에 있어서,
    마이크로캡슐 분말의 사셰(sachet), 마이크로캡슐의 현탁액, 마이크로캡슐로부터 수득된 정제, 또는 마이크로캡슐을 포함하는 젤라틴 캡슐의 형태인 것을 특징으로 하는 약제.
  24. 제 1 항에 있어서,
    활성 성분은,
    항궤양 제제, 항당뇨 제제, 항응고 제제, 항혈전 제제, 혈액 지질 저하제, 항부정맥 제제, 혈관확장제, 항협심증제, 항고혈압제, 혈관보호제, 출산 촉진제, 자궁출산 억제제 및 유도제, 피임약, 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 항암제, 항염제, 진통제, 항간질제, 항파킨슨 제제, 신경이완제, 수면제, 항불안제, 정신자극제, 편두통 제제, 항우울제, 항기침제, 항히스타민제 또는 항알레르기제, 및 울혈성 심장 기능상실, 협심증, 좌심실 비대증, 심장 부정맥, 심근경색, 반사성 빈맥증, 허혈성 심장질환, 죽종증(atheromatosis), 당뇨 연관 고혈압, 분맥 고혈압, 현기증, 박리성 심장(abradycardia), 동맥 저혈압, 수분 및 나트륨 저류, 급성 콩팥 기능저하, 기립성 저혈압 및 뇌혈관 울혈에 대항하는 제제, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 활성 물질인 것을 특징으로 하는 약제.
  25. 제 1 항에 있어서,
    활성 성분은,
    아세틸 살리실산, 카바마제핀, 펜톡시필린(pentoxifylline), 프라조신(prazosine), 아시클로빌(acyclovir), 니페디핀(nifedipine), 딜티아젬(diltiazem), 나프록센, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 인도메타신, 디클로페낙(diclofenac), 펜티아작(fentiazac), 에스트라디올 발레레이트(oestradiol valerate), 메토프롤롤(metoprolol), 설피리드(sulpiride), 캡토프릴(captopril), 시메티딘(cimetidine), 지도부딘, 니카르디핀(nicardipine), 테르페나딘(terfenadine), 아테노롤(atenolol), 살부타몰(salbutamol), 라니티딘(ranitidine), 에날라프릴(enalapril), 심바스타틴(simvastatin), 플루옥세틴(fluoxetine), 알프라졸람(alprazolam), 파모티딘(famotidine), 간시클로빌(ganciclovir), 팜시클로빌(famciclovir), 스피로놀락톤(spironolactone), 5-아사(5-asa), 퀴니딘(quinidine), 페린도프릴(perindopril), 몰핀, 펜타조신(pentazocine), 파라세타몰(paracetamol), 오메프라졸(omeprazole), 란소프라졸(lansoprazole), 메토클로프라미드(metoclopramide), 아미노살리실산, 날리딕스산(nalidixic acid), 아목시실린(amoxicillin), 아목시실린 및 클라부라네이트 포타슘(amoxicillin and clavulanate potassium), 앰피실린, 앰피실린 및 설박탐(sulbactam), 아지트로마이신(azithromycin), 바캄피실린(bacampicillin), 칼베니실린-인다닐-소듐(carbenicillin-indanyl-sodium)(및 기타 칼베니실린 염들), 카프레오마이신(capreomycin), 세파드록실(cefadroxil), 세파졸린(cefazoline), 세팔렉신(cephalexine), 세팔로틴(cephalothine), 세파피린(cephapirine), 세파세롤(cephacelor), 세파프로질(cephaprozile), 세파드린(cephadrine), 세파만돌(cefamandole), 세포니사이드(cefonicide), 세포라나이드(ceforanide), 세푸록심(cefuroxime), 세픽심(cefixime), 세포페라존(cefoperazone), 세포탁심(cefotaxime), 세포독심(cefpodoxime), 세프탁시딤(ceftaxidime), 세프티부텐(ceftibuten), 세프티족심(ceftizoxime), 세프트리악손(ceftriazone), 세페핌(cefepime), 세프메타졸(cefmetazole), 세포테탄(cefotetan), 세폭시틴(cefoxitin), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 클라리트로마이신(clarithromycin), 클린다마이신(clindamycin), 클로파지민(clofazimine), 클록사실린(cloxacillin), 코트리아목사졸(cotriamoxazole), 사이클로세린, 디클록사실린, 디리트로마이신(dirithromycin), 에리트로마이신(erythromycin), 에리트로마이신의 염, 에탐부톨(ethambutol)-HCl 및 기타 염들, 에티오나마이드(ethionamide), 포스포마이신(fosfomycin), 이미펜엠(imipenem), 이소니아자이드(isoniazide), 레보플록사신(levofloxacin), 로메플록사신(lomefloxacin), 로라칼베프(loracarbef), 메티실린(methicillin), 메텐아마이드(methenamide), 메트로니다졸(metronidazole), 메토클로프라마이드(metoclopramide), 메즈로실린(mezlocillin), 나프실린(nafcillin), 니트로푸란토인(nitrofurantoin), 노르플록사신(norfloxacine), 노보비오신(novobiocine), 오플록사신(ofloxacine), 옥사실린(oxacillin), 페니실린 V, 페니실린 염들, 페니실린 복합체, 펜타미딘(pentamidine), 피페라실린(piperacillin), 피페라실린 및 타조박탐(piperacillin and tazobactam), 스파플록사신(sparfloxacine), 설파시틴(sulfacytine), 설파메라진(sulfamerazine), 설파메타진(sulfamethazine), 설파메틱솔(sulfamethixole), 설파살라진, 설프이속사졸(sulfisoxazole), 설파피리진(sulfapyrizine), 설파디아진(sulfadiazine), 설프메톡사졸(sulfmethoxazole), 설파피리딘(sulfapyridine), 티카르실린(ticarcillin), 티카르실린 및 클라부라네이트 포타슘(ticarcillin and clavulanate potassium), 트리메토프림(trimethoprim), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 트롤레아노마이신(troleanomycin), 반코마이신(vancomycin), 베라파밀(verapamil) 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
  26. 제 1 항에 있어서,
    구강붕해정, 분말 또는 젤라틴 캡슐의 제형인 것을 특징으로 하는 약제.
  27. 제 1 항에 정의된 마이크로캡슐.
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