KR960000429B1 - 니트로푸란토인의 경구투여용 서방성/속방성 약제학적 복합 캅셀 - Google Patents

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Description

니트로푸란토인의 경구투여용 서방성/속방성 약제학적 복합캅셀

본 발명은 니트로푸란토인의 신규한 투여 단위 형태에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 카복시비닐 중합체 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 니트로푸란토인의 서방성/속방성 복합캅셀 투여 단위 형태에 관한 것이다.

니트로푸란토인은 잘 알려진 항균화합물이며 항균성 약제 학적 조성물 중의 활성성분으로 광범위하게 사용되어 왔다.[참조 : Mintzer, S., E.R. Kadison, W.H. Shlaes & O. Felsenfeld, “Treatment of Urinary Tract Infections with a New Antibacterial Nitrofuran”. Antibiotics & Chemotherapy, Vol. 3. No. 2(Febru ary. 1953), pp. 151-157 ; Richards W. A., E. Riss. E.H. Kass & M. Finland. “Nitrofurantoin-Clinical and Laboratory Studies in Urinary Tract Infectoins”. Archives of Internal Medicine, Vol. 96(1955). pp. 437-450 ; Eudy, W. W., “Correlations Between in Vitro Sensitivity Testing and Therapeutic Response in Urinary Tract Infections”, Urology, Vol, II, No.5(November, 1973), pp. 519-587 ; Bush, I.M., W. I. Metzger, I. Garlovsky, R.B. Bush, R. J. Ablin & N. Sadoughi, “Urinary Tract Infection-Antibacterial Susceptibility Patterns”, Urology. Vol. III, No. 6(June, 1974), pp. 697-700 ; Dickey, L., “A Comparison of the in Vitro Effectiveness of Nitrofurantoin and Five Antibiotics Against Bacteria from Urinary Tract Infections”, American Journal of Medical Technology, (September-October, 1961), pp. 273-279 ; Karmali, M. A., S. DeGrandis & P. C. Fleming, “Antimicrobial Susceptibility of Campylobacter jejuni with Special Reference to Resistance Patterns of Canadian Isolates”. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 19, NO. 4(1981), pp. 593-597]

니트로푸란토인은 요로 감염의 치료에 광범위하게 사용된다. 니트로푸란토인을 경구투여시, 오심 및 구토와 같은 부작용이 때때로 일어난다. 이 부작용을 경감시키기 위한 수단은 1968년 9월 10일자로 보르그만, 하이에스, 파울 앤드 파울(Borgmann, Hayes, Paul & Paul)에에 허여된 미합중국 특허 제 3, 401,221호에 기술된 바와 같이 거대결정성 니트로푸란토인을 사용하는 것이다. 거대결정성 니트로푸란토인은 오심 및 구토와 같은 부작용을 가장 적게 나타내는 우수한 요로 감염치료용 약제인 것으로 입증되었다. 그러나, 거대 결정성 니트로푸란토인은 통상적으로 1일 약 4회 경구투여해야만 효과적이다.

서방성 약제학적 투여 형태에 잘 알려져 있으며, 카복시비닐중합체 및 폴리비닐피롤리돈은 다양한 서방성 약제학적 투여 단위 형태에 사용되는 것으로 알려진 대체물이다.

1969년 7월 29일자로 힐(Hill)에게 허여된 미합중국 특허 제 3,458,622호에는 약제를 폴리비닐피롤리돈 및 카복시비닐 중합체와 혼합시키고, 과립화시키고, 건조시켜 정제로 압착하여 수득된 방출 조절된 정제가 기술되어 있다. 이들 방출 조절된 정제중의 폴리비닐피롤리돈 ; 카복시비닐중합체의 비는 약 1:10 내지 10:1이다. 상기 특허에는 “생성된-정제가 물 또는 위액에 위치하게 되면 두 개의 중합성 물질이 반응하여 견고한 고무와 같은 낮은 용해도의 복합체를 형성하여 정제로부터의 활성물질의 확산을 방해한다”고 기술되어있다. 또한, 상기 특허에는 “표면 근처의 활성물질이 정제로부터 아주 빨리 확산되기 때문에 약간의 약제는 속방출된다고”지적하고 있다. 또한, “습기 침투가 더 깊어짐에 따라, 억제 매트릭스는 보다 두꺼워져 활성물질의 확산속도를 감소시킨다. 정제가 장액으로 이동되면 전체 매트릭스가 침식되며, 따라서 매트릭스에 함입된 활성물질이 서방출 된다는 것을 입증해준다”라고 지적하고 있다.[참조 : 칼럼 1, 38 내지 52행].

1972년 1월 11일자로 푸울(Poole)에게 허여된 미합중국 특허 제 3, 634, 584호에는 카복시비닐중합체와 폴리에틸렌글리콜을 혼합시킴으로써 방출을 조절시킨 방출조절된 정제가 기술되어 있다. 푸울은 방출 조절된 제제를 함유하는 하나의 층과, 활성물진의 제제를 함유하여, 이를 신속하게 분해시켜 빨리 이용할 수 있도록 하는 다른 하나의 층으로 된 2-층 정제를 제조함으로써 속방출 및 서방출의 조합을 성취하였다.

문헌 [참조 : E1 Egakey, M.A., “In vitro and in vivo release Studies of Nitrofurantoin from Coated Crystals”, Acta Pharmaceutica Technologica, Vol. 28, No. 4(1982), pp. 267-271]에는 니트로푸란토인의 결정을 폴리비닐피롤리돈과 카복시비닐중합체의 혼합물로 피복시킨 약제학적 투여형태가 기술되어 있다. 이러한 투여 형태의 서방출은 함입된 니트로 푸란토인을 각각 다른 시간에 방출시키는 상이한 피복 결정 입자를 함유함으로써 성취하게 된다. 피복시킨 결정입자를 경질젤라틴 캅셀 껍질에 충전시킴으로써 캅셀 투여형태로 제조하거나 표준 타정 공정으로 이들을 함께 압착시킴으로써 정제로 제조할 수 있다.

1978년 10월 24일자로 허버(Huber)에게 허여된 미합중국 특허 제 4, 122, 157호 및 1983년 1월 25일자로 데이비스(Davies)에게 허여된 제 4, 370, 313호에는 각각 니트로푸란토인의 서방성(sustained release and delayed release)투여 단위 형태가 기술되어 있다.

1982년 8월 10일 및 1983년 9월 12일자로 기와따 (Kawata), 아루가(Aruga ), 오므라(Ohmura), 소노베(Sonobe), 요네아(Yoney) 및 소네(Sone)에게 허여된 미합중국 특허 제 4, 343, 183호에는 각각 활성물질을 중합체 물질로 용해시킨 다음 용액을 건조시켜 활성물질과 중합체의 비결정성 혼합물을 형성시킴으로써 제조된 서방성 투여 형태가 기술되어 있다. 비결정성 물질을 작은 입자로 분쇄시킨 다음 이를 경질 제라틴 캅셀 껍질에 충전시킨다. 이들 서방성 캅셀을 제조하기 위해 사용할 수 있는 중합체 물질로서 카복시비닐중합체 또는 폴리비닐피롤리돈이 기술되어 있다.

1978년 11월 21일자로 쉐드(Sheth) 및 토쏘우니안(Tossounian)에게 허여된 미합중국 특허 제 4, 126, 672호에는 하이드로콜로이드 또는 하이드로콜로이들의 혼합물과 약물의 분말 혼합물인 서방형 약제학적 캅셀제가 기술되어 있다. 이러한 서방성 캅셀제를 제조하는데 유용한 하이드로콜로이드의 하나로서 카복시비닐중합체가 기술되어 있다. 또한, 이 특허에는 “서방성 캅셀를 경구투여하면, 캅셀 껍질이 용해되어 제제가 위액과 접촉하게 된다”고 기술되어 있다. 위액과 접촉하게 되면, 가장 바깥쪽의 친수성 콜로이드가 수화되어 외측 장벽을 형성하고, 이는 실질적으로 캅셀의 형태를 유지시켜 매스의 붕해를 방지하는 작용을 한다”고 기술되어 있다. (참조 : 칼럼 2,38 내지 44행). 이들 수화된 분말매스는 “위액에서 1미만의 벌크 밀도를 갖고 따라서 위액중에서 부력을 갖게되어 실질적으로 모든 약물이 방출될때까지 위에서 부력상태를 유지하도록”위액중에서 팽윤된다(참조 : 칼럼 2,10 내지 14). “실질적으로 그 안에 있는 모든 약제가 방출된 후, 젤라틴성 매스는 분산된다” (참조 : 컬럼 2, 35 내지 37행).

본 발명의 목적은 환자에게 1일 약 2회 경구투여시 요로 감염의 치료에 효과적인 니트로푸란토인의 투여단위 형태를 제공하는데 있다.

본 발명의 추가 목적은 환자에게 경구투여시 오심 및 구토와 같은 부작용을 최소화하는 니트로푸란토인의 투여단위 형태를 제공하는데 있다.

또한, 본 발명의 목적은 신규한 니트로푸란토인의 경구투여용 서방성/속방성 약제학적 복합캅셀을 제공하는데 있다.

또한, 본 발명의 목적은 이러한 서방성/속방성 약제학적 복합 캅셀을 제조하는 방법을 제공하는데 있다.

본 발명은 위장액에 가용성인 캅셀 껍질중에 (1) (a) 니트로푸란토인 약 10%내지 약 90%, (b) 폴리비닐피롤리돈 약 5% 내지 약 86% 및 (c) 카복시비닐중합체 약 4% 내지 약 40%를 포함하는 제 1 미립자 혼합물의 제 1층(여기서, 폴리비닐피롤리돈 및 카복시비닐중합체는 제 1 미립자 혼합물중에서 실질적으로 각각 별개의 입자로 완전히 분리된다); 및 (2) 거대결정성 니트로푸란토인을 포함하는 제 2 미립자 혼합물의 제 2층을 포함하는, 니트로푸란토인의 경구투여용 서방성/ 속방성 약제학적 복합 캅셀을 포함한다.

본 발명은 위장액에 가용성인 캅셀 껍질중에 제 1미립자 혼합물 및 제 2미립자 혼합물의 별개의층을 함유하는 니트로푸란토인의 경구투여용 성방성/속방성 약제학적 복합 캅셀에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용된 “미립자 혼합물”이란 유동성 미립자 고체, 예를들면, 분말, 과립, 결정, 박편등을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 “유동성”이란 혼합물의 입자가 가벼운 압력하에서 인접한 입자에 비해 움직임을 의미한다(이러한 혼합물의 입자는 인접한 입자에 점착하려는 경향이 약간 있을 수 있을 수 있다. 예를 들어, 몇몇 시판되는 캅셀충전용 기계는 미립자 혼합물의 “플럭(plug)” 이 형성되도록, 캅셀 껍질에 충전된 미립자 혼합물을 가볍게 압착시킨다. 이러한 물질의 플럭은 캅셀 껍질의 외부를 가볍게 조작함에 대해 그대로 유지되기에 충분한 점착력을 가질 수 있다. 그러나, 이러한 물질의 플록은 가벼운 압력하에서 쉽게 분쇄되어 분리되므로 여기에서는 유동성인 것으로 간주한다). 제 1 미립자 혼합물은 니트로푸란토인, 폴리비닐피롤리돈 및 카복시비닐중합체를 포함한다. 제 2 미립자 혼합물인 거대결정성 니트로푸란토인을 포함한다. 본 발명의 바람직한 약제학적 캅셀을 또한 캅셀의 제조를 돕는 기타 약제학적 담체를 함유한다. 필수성분 및 임의의 성분은 하기에 상세히 기술되어 있다.

본 발명의 성방성/속방성 약제학적 복합 캅셀을 환자에게 경구투여하면, 환자는 캅셀을 삼켜 위에 그대로 도달하게 된다. 캅셀 껍질은 통상적으로 위의 산성 위액 중에 용해되는 물질이다. 캅셀 껍질이 용해되면, 위액은 캅셀 껍질 내부에 있는 미립자 혼합물의 층을 적신다. 제 2 미립자 혼합물(거대결정성 니트로푸란토인을 함유)층의 경우에는, 입자가 위에 신속하게 분산된다. 이렇게 하여, 니트로푸란토인의 속방출은 전신게로의 흡수를 가능하게 한다. 한편으로는, 제 2 미립자 혼합물 층을 전체투여 단위형태를 함유하는 캅셀 껍질내에 보다 작은 캅셀 껍징의 어느 하나의 층내부를 봉함으르써 각각 서로 분리될 수 있다.

제 1 미립자 혼합물(니트로푸란토인, 폴리비닐피롤리돈 및 카복시비닐중합체를 함유)의 경우에는, 입자가 위액에 분산된 대신 제 1미립자 혼합물의 두꺼운 외부가 촉촉하게 되어 점착성의 매스를 형성시키며, 이는 분산되거나 실질적으로 팽윤되지 않고 위의 산성 매질에 그대로 남아있게 된다. 위에 남아있는 동안 점착성의 매스로부터 단지 소량의 니트로푸란토인만이 확산된다. 위의 산성 매질로부터 보다 알칼리성인 장계내로 통과하게 되면, 제 1 미립자 혼합물의 층으로부터 형성된 점착성의 매스는 연화되며 서서히 침식된다. 이렇게 하여, 니트로푸란토인의 성방출은 장에서 전신계로 흡수를 가능케한다.

니트로푸란토인의 속방출 및 서방출의 조합은 바람직하게는 캅셀을 제형화 함으로써 조절하여 환자에게서의 약 12시간 이상 동안의 니트로푸란토인의 치료학적 활성을 성취하게 된다. 이와같은 니트로푸란토인의 치료 농도를 지속시키기 위해서 사용할 수 있으며 오심 및 구토의 부작용을 가장 적게 나타내는 캅셀은 하기에 상세하게 기술되어 있다.

니트로푸란토인

본 명세서에 사용된 “니트로푸란토인”은 하기 구조식을 갖는 N-(5-니트로 -2-푸르푸릴리덴)-1-아미노히단토인, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 수화물 또는 복합체이다[참조 : “6445. Nitrofurantoin” The Merck Index, 10th ed. (1983, pp.946-947)

본 명세서에서 사용된 니트로푸란토인 “복합체”는 니트로푸란토인의 항균활성을 적어도 상당할 정도로 유지되게 하는 다른 화학성분과 니트로푸란토인과의 화합 복합체를 의미한다. 이러한 복합체의 예로는 니트로푸란토인-프탈로일글리신 및 니트로푸란토인-프탈로일 아미노카프로산이 있다.

니트로푸란토인을 제조하는 방법은 1952년 9월 9일자로 헤이스에게 허여된 미합중국 특허 제2,610,181호에 기술되어 있으며, 이는 본 명세서에 참조로 인용하였다. 거대결정성 니트로푸란토인을 제조하는 방법은 1968년 9월 10일자로 보르그만, 헤이스, 파울 및 파울에게 허여된 미합중국 특허 제 3,401,221호에 기술되어 있으며,이는 본 명세서에 참조로 인용하였다. 본 명세서에서 사용된 “거대결정성 니트로푸란토인”은 결정의 90중량% 이상의 표면적이 약 120㎠/gm 내지 약 1000㎠/gm인 미립자가 결정성 니트로푸란토인이다. 바람직한 거대결정성 니트로푸란토인은 표면적인 약 195㎠/gm 내지 약 485㎠/gm인 결정을 90 이상 함유한다. 매우 바람직한 거대결정성 니트로푸란토인은 노르위치 이톤 파마슈티칼즈, 인코포레이티드(Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc ; Norwich, New York)가 상품명 마크로단틴(Macrodantin

)으로 시판하고 있다.

니트로푸란토인의 목적하는 처리를 한 경우에, 활성 약제는 환자의 특정 또는 뇨중에서 최소 치료농도에 도달해야만 한다. 니트로푸란토인의 서방성 약제학적 투여 단위 형태, 예를 들면, 상기 허버의 특허 및 문헌[E1 Eyakey-상기 참조]에 기술된 투여 단위 형태는 일반적으로 니트로푸란토인의 장기간에 걸쳐 다소 유용할 수 있도록 한다. 니트로푸란토인의 서방출이 느린 경우에, 니트로푸란토인은 시간이 경과함에 따라 체내에서 대사되거나, 뇨중에서 제거되므로, 적용기간은 매우 장시간일 수 있으며, 또는 목적하는 조직 또는 뇨중에서 최소치료 농도에 도달하지 않는다. 이를 해결하기 위해서는, 신속하게 최소 치료 농도에 도달하기 위해 니트로푸란토인의 초기 속방출 용량을 제공해야할 필용가 있는 것으로 밝혀졌다(허버의 특허에는 하나의 서방성 구획 및 미세화 니트로푸란토인을 함유하는 하나의 속방성 구획의 두 개의 분리된 구획을 갖는 정제로의 니트로푸란토인의 속방출 용량이 제공되어 있다). 목적하는 조직 또는 뇨중에서 니트로푸란토인의 최소 치료농도를 능가하게 되면, 환자에 체내에서 대사되거나 제거된 양을 보충하기에 충분한 양의 니트로푸란토인을 운반함으로써 니트로푸란토인의 서방출을 유지할 수 있다.

서방성/속방성 니트로푸란토인 복합 투여 단위 형태를 개선시킴에 있어서 적은 용량의 미세결정성 니트로푸란토인을 사용한 선행경함을 토대로 하여 속방성 구획에 미세결정성 니트로푸란토인을 사용함으로써 단지 낮은 빈도의 오심 및 구토의 부작용이 일어날 것으로 기대되었다. 그러나, 특정의 복합 투여 단위 형태의 속방성 구획에 제공된 소량의 니트로푸란토인이 미세결정성(거대결정성 니트로푸란토인 보다 작은 결정, 예를들면 미세화되거나 분말화된 니트로푸란토인)인 경우에, 놀라웁게도 이는 환자에게 잦은 빈도의 오심 및 구토를 초래하였다.

거대결정성 니트로푸란토인이 오심 및 구토의 부작용을 상당히 감소시키는 것으로 알려졌지만, 서방성/속방성 복합 투여형태에 거대결정성 니트로푸란토인을 혼합시키기에 적절한 방법을 알려져 있지 않거나 쉽게 명백화되지 않았다. 정제를 제조하기 위해 사용되는 과립화 및 타정 수단은 거대결정이 오심 및 구토의 목적하는 감소에 제공할 수 없을 정도로 거대결정의 크기를 축소시키기 때문에 거대결정성 니트로푸란토인을 서방성/속방성 복합 정제(예를들면, 허버의 특허에서의 정제)의 일부로서 쉽게 혼입시킬 수 있다. 본 발명의 서방성/속방성 약제학적 복합 캅셀은 투여 단위 형태의 속방성 구획에 거대결정성 니트로푸란토인을 혼합시킴으로써, 속방성 구획에 미세결정성 니트로푸란토인을 사용하는 경우에 발생하는 오심 및 구토의 부작용을 경감시킨다.

본 발명의 서방성/속방성 니트로푸란토인 복합 캅셀의 경우에, 속방성(제 2 미립자)혼합물은 캅셀당 거대결정성 니트로푸란토인을 약 10㎎내지 약 200㎎, 바람직하게는 약 25㎎ 내지 약 100㎎, 더욱 바람직하게는 약 40㎎ 내지 약 60㎎ 함유한다.

본 발명의 서방성/속방성 약제학적 복합 캅셀의 경우에, 서방성(제 1 미립자)혼합물은 니트로푸란토인을 약 10% 내지 약 90%, 바람직하게는 약 20% 내지 약 70%, 더욱 바람직하게는 약 30%내지 약 60% 함유한다. 제 1 미립자 혼합물중의 니트로푸란토인의 양은 캅셀당 약 50㎎내지 약 1000㎎, 바람직하게는 캅셀당 약 100㎎ 내지 약 400㎎, 더욱 바람직하게는 캅셀당 약 150㎎ 내지 약 250㎎이다.

서방성 (제 1 미립자)혼합물의 경우에 니트로푸란토인, 폴리비닐피롤리돈 및 카복시비닐 중합체를 실질적으로 균일하게 혼합해야 하는 것이 중요하다. 이러한 실질적으로 균일한 제 1 미립자 혼합물을 형성시키기위해서는, 니트로푸란토인의 입자크기가 폴리비닐피롤리돈 및 카복시비닐중합체 입자크기와 비슷한 범위를 가져야 한다. 제 1 ，자 혼합물중의 니토로푸란토인의 입자는 100%의 입자가 60메쉬 체(U.S. 표준스크린)를 통과할 수 있는 크기가 바람직하다.

폴리비닐피롤리돈

본 발명의 서방성 약제학적 캅셀에 있어서, 폴리비닐피롤리돈은 니트로푸란토인의 서방성을 성취하기 위한 필수성분인 것으로 밝혀졌다. 본 명세서에 사용된 “폴리비닐피롤리돈” 또는 “PVC”는 하기 구조식의 폴리[1-(2-옥소-1-피롤리디닐)에틸렌]이다[참조. “7954. Povidone”, The Merck Index, tenth ed.(1983), p1106.].

폴리비닐피롤리돈은 평균분자량 약 5,000내지 약 1,000,000범위를 갖는 일련의 제품으로 제조되어 시판중이다. 본 발명에 사용된 폴리비닐피롤리돈은 평균분자량 약 7,000 내지 약 700,000을 갖는 것이 바람직하다.

본 발명의 서방성 약제학적 캅셀중의 폴리비닐피롤리돈의 주목적은 위장액이 캅셀 껍질에 침투되었을 때 위장액으로 신속하게 습윤된 점착성 매스를 형성하는 것이다. 미립자 혼합물중에 폴리비닐피롤리돈이 존재하지 않는다면, 점착성 매스가 형성되지 않거나, 형성된 어떠한 매스도 목적하는 서방출 기능을 제공하기에 충분한 구조를 갖지 않는다. 안정함 점착성 매스를 초기에 형성시키기에 충분한 양의 폴리비닐피롤리돈이 미립자 혼합물중에 존재하는 경우에, 미립자 혼합물중의 보다 큰 비율의 폴리비닐피롤리돈은 점착성 매스로부터의 니트로푸란토인의 서방출 기간에 대해 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않는다.

본 발명의 서방성 약제학적 캅셀의 미립자 혼합물은 폴리니리피롤리돈을 약 5%내지 약 86%, 바람직하게는 10%내지 약 80%, 더욱 바람직하게는 약 15% 내지 약 70%, 특히 바람직하게는 약 29% 내지 약 60% 함유한다. 미립자 혼합물 중의 폴리비닐 피로리돈의 입자는 100% 입자가 60메쉬체(U.S 표준 스크린)를 통과하는 크기가 바람직하다.

카복시비닐중합체

카복시비닐중합체는 본 발명의 서방성 약제학적 캅셀을 제조하기 위한 필요한 또는 다른 필수성분이다. 본 명세서에서 사용된 “카복시비닐중합체”란 용어는 1957년 7월 2일자로 브라운(Brown)에게 허여된 미합중국 특허 2,798,053호에 기술되고 청구된 화합물류를 의미한다.

카복시비닐중합체는 올레핀계 불포화 단량성 카복실산 및 전 단량체의 약 0.1 내지 10중량%의 다가 알코올의 폴리에테르를 포함하는 단량체 혼합물의 인터폴리머이고, 이때 다가 일코올은 3개 이상의 하이드록실그룹이 부착된 4개 이상의 탄소원자를 함유하고, 폴리에테르는 분자당 하나 이상의 알케닐 그룹을 함유한다. 필요한 경우, 기타 모노롤레핀계 단량물질이 단량체 혼합물중에 심지어 더 많은 비율로 존재할 수 있다. 카복시비닐중합체는 액체 휘발성 유기 탄화수소에 거의 불용성이며 공기노출에 대해 치수적으로 안정하다.

카복시비닐중합체를 제조하기 위해 사용된 바람직한 다가 알코올은 올리고사카라이드, 그의 카보닐 그룹이 알코올 그룹으로 전환되어 환원 유도체 및 펜타에리트리톨로 이루어지는 부류중에서 선택된 폴리올이며 ; 더욱바람직한 것은 올리고사카라이드이고, 가장 바람직한 것은 슈크로즈이다. 개질된 폴리올의 하이드록실 그룹은 알릴그룹으로 에테르화 되는 것이 바람직하고, 폴리올은 폴리올 분자당 2개 이상의 알릴 에테르 그룹을 갖는 것이 바람직하다. 폴리올이 슈크로즈인 경우에, 슈크로즈는 분자당 약 5개 이상의 알릴 에테르 그룹을 갖는 것이 바람직하다. 폴리올의 폴리에테르는 전체 단량체의 약 0.1% 내지 약 4%, 더욱 바람직하게는 약 0.2 %내지 약 2.5%로 포함되는 것이 바람직하다.

본 발명에서 사용된 카복시비닐중합체를 제조하는데 사용하기 위한 바람직한 올레핀계 불포화 단량성 카복실산에는 단량체성의 중합가능한 α 내지 β모노롤레핀계 불포화 저급 지방족 카복실산이 포함되며; 더욱 바람직한 것은 하기 일반식의 단량성 모노올레핀계 아크릴산이거 ; 가장 바람직한 것은 아크릴산이다.

상기식에서, R은 수소 및 저급 알킬 그룹으로 이루어지는 그룹중에서 선택된 치환체이다.

본 발명의 체형에 사용된 바람직한 카복시비닐중합체는 약 750,000이상의 분자량을 가지며 ; 더욱 바람직한 카복시비닐중합체는 약 1,250,000이상의 분자량을 가지며 ; 가장 카복시비닐 중합체는 약 2,500,000 내지 약 4,500,000의 분자량을 갖는다.

다양한 카복시비닐중합체는 상품명 카보폴(Carbopol)로 비. 에프. 굳리치 캄파니(B.F. Goodrich Company, New York, N.Y.) 사로부터 시판되고 있다. 본 발명의 서방성 약제학적 캅셀에 사용하기에 바람직한 카복시비닐중합체는 분자량이 약 4,000,000인 카보폴 940 및 분자량이 약 1,250,000인 카보폴 941이 포함된다. 매우 바람직한 카보폴 934는 분자량이 약 3,000,000이며, 아주 약간 가교결합된 카복시키질중합체이다. 이는 슈크로즈 각 분자당 평균 약 5.8개의 알릴그룹을 갖는 폴리알킬 슈크로즈 약 1%와 가교결합된 고분자량의 폴리아크릴산으로서 기술되어 있다.

본 발명의 서방성 약제학적 캅셀중의 카복시비닐중합체의 주기능은 니트로푸란토인의 서방출 기간을 조절하는 것이다. 미립자 혼합물중의 카복시비닐중합체의 비율이 증가함에 따라, 니트로푸란토인의 서방출 기간은 증가하며, 따라서 카복시비닐 중합체의 비율을 조정하여 니트로푸란토인의 목적하는 서방출 속도를 성취한다.

본 발명의 서방성 약제학적 캅셀의 미립자 혼합물은 카복시비닐중합체를 약 4% 내지 약 40%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 25%, 더욱 바람직하게는 약 6% 내지 약 15%, 가장 바람직하게는 약 7% 내지 약 10% 함유한다. 미립자 혼합물중의 카복시비닐중합체의 입자는 100%의 입자가 60메쉬체 (U. S. 표준스크린)를 통과하는 크기가 바람직하다.(카복시비닐 중합체 입자간의 점착력으로 인하여, 이러한 체에 카복시비닐중합체 입자를 통과시키기 위해서는 힘이 필요할 수 있다.)

임의의 성분

본 발명의 서방성/속방성 약제학적 복합캅셀의 필수 성분은 상술한 바와 같은 니트로푸란토인, 폴리비닐피롤리돈, 및 카복시비닐 중합체이다. 목적하는 특성을 갖는 캅셀를 생산하기 위햐여 또는 생산보조제로서 다른 약제학적 담체를 첨가할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 “약제학적 담체”는 하나이상의 친화성 고체 충전제 희석제 또는 캅셀제의 제조를 돕기위해 첨가하는 고체 또는 액체 물질, 예를들어, 마찰을 감소시키기 위한 윤활제 및 미립자 혼합물의 유동성을 증진시키기 위한 활탁제(glidants)등을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 “친화성”은 성분들이 상용상태에서 캅셀의 약제학적 효과를 실절적으로 감소시키는 방식으로 상호반응하지 않고 이용될 수 있음을 의미한다.

약제학적 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예로는 당, 예를들면, 락토스, 글루코즈 및 슈크로즈 ; 전분, 예를들면, 옥수수전분 및 감자전분 ; 셀룰로즈 및 그의 유도체, 예를들면 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 ; 트라가칸트 분말, 맥아당 ; 젤라틴 ; 활석 ; 스테아르산 ; 마그네슘 스테아레이트 ; 아연스테아레이트 ; 환상칼슘 ; 이산화규소 ; 식물성유, 예를들면 낙화생유, 면실유, 호마유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유 ; 테오브로마유 ; 폴리올, 예를들면, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 ; 한천 ; 알긴산 ; 및 약제학적 제제에 사용되는 다른 무독성 친화성 물질등이다. 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 숩윤제 뿐만 아니라 착색제, 윤활유, 부형제, 안정화제, 산화방지제 및 보존재 등도 또한 존재할 수 있다.

캅셀 껍질

본 발명의 서방성/속방성 니트로푸란토인 복합 캅셀은 위장액에 가용성인 갑셀 껍질에 미립자 혼합물을 포함한다. 본 발명의 캅셀제에 바람직하게 사용되는 캅셀껍질을 경질 젤라틴 캅셀이다. 경질 젤라틴 캅셀은 위액에 가용성이다. 상술한 바와같이, 캅셀 껍질이 용해되면, 제 2 미립자 혼합물 층은 신속히 분산되어, 그 내부에 함유된 거대결정성 니트로푸란토인이 전신계에 신속히 흡수되도록 한다. 서방성/속방성 복합 캅셀의 제 1 미립자 혼합물을 위액에 매우 소량만 용해되는 점착성 매스를 형성한다. 따라서, 경질 잴라틴 캅셀 껍질은 그안에 함유된 니트로푸란토인이 서방출되는 캅셀의 서방출 부분을 장까지 운반하는데 필요한 구조를 제공한다.

위에서 니트로푸란토인이 방출되는 것을 방지하고자 경우에는, 캅셀 껍질 또는 피복물이 장에 도달될 때까지 용해되지 않도록 용해도가 pH 의존성인 캅셀 껍질 또는 피복된 캅셀을 사용할 수 있다. 따라서, 니트로푸란토인의 속방성 부분이 장에서 방출된 다음, 캅셀의 서방성 부분으로부터 니트로푸란토인이 서방출된다. 그러나, 대부분의 목적을 위해서는 , 니트로푸란토인이 좀 더 신속히 전신흡수되도록, 위에 분산된 거대결정성 니트로푸란토인의 속방성 부분을 갖는 것이 바람직하다.

서방성/속방성 복합 캅셀의 제조방법

서방성/속방성 니트로푸란토인 복합 캅셀은 바람직하게는 (1) 니트로푸란토인 캅셀의 서방성 부분에서와 동일한 제 1 미립자 혼합물을 제조하는 단계 ; (2) 거대결정성 니트로푸란토인을 함유하는 제 2 미립자 혼합물을 제조하는 단계 ; 및 (3) 제 1 미립자 혼합물의 제 1층과 제2미자 혼합물의 제 2층을 캅셀 껍질에 충전하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 본 발명의 서방성/속방성 니트로푸란토인의 복합 캅셀은 표준 약제업의 혼합 및 캅셀 충전 장치를 사용하여 용이하고도 저렴하게 생산할 수 있다.

두 개의 미립자 혼합물을 각각 별도로 제조한다. 제 1 미립자 혼합물은 각각 바람직하게는 과립 또는 분말과 같은 고체 미립자 형태로 수득되는, 니트로푸란토인, 폴리비닐피롤리돈 및 카복시비닐중합체 원료를 포함한다. 이러한 별개의 원료는 분말이 바람직하다.

니트로푸란토인,폴리비닐피롤리돈, 카복시비닐중합체 및 약제학적 담체 분말 성분은 미립자 혼합물이 조성물 중에 실질적으로 균일하게 질때까지 건조 혼합하는 것이 바람직하다.

액체로서 제 1미립자 혼합물에 혼입할 약제학적 담체의 경우에, 그러한 액체는, 액체가 제 1미립자 혼합물에 균일하게 분살될 때까지 제 1미립자 혼합물을 분무 또는 다른 첨가방법 및 혼합(blending)에 의해서 혼입할 수 있다. 제 1미립자 혼합물에 액체를 첨가할 수 있지만, 이 액체는 유동성 미립자 형태로 남는다.

제 2미립자 혼합물은 거대결정성 니트로푸란토인과 바람직하게는, 캅셀 충전기를 사용하여 캅셀에 용이하게 충전할 수 있는 제 2미립자 혼합물을 제공하기 위해 필요하며 밥셀 껍질이 용해돼었을 때 제 2미립자 혼합물이 위장액에 신속하게 분산되도록 하는 상술한 바와 같은 약제학적 담체를 포함한다. 그러한 제 2미립자 혼합물의 제형은 약제학적 캅셀 조성물의 제형 분야의 숙련기에게 잘 알려져 있다.

서방성(제1미립자) 및 속방성(제 2미립자) 혼합물은 바람직하게는 표준 약제학적 캅셀-충전기를 사용하여, 별개의 층으로 캅셀 껍질 속에 충전한다. 서방성 및 속방성 혼합물을 캅셀 껍질속에 충전하는 순서는 중요하지 않다. 서방성/속방성 니트로푸란토인 복합 캅셀에 대하여, 서방성(제 1미립자) 혼합물의 단일층 및 속방성(제2미립자)혼합물의 단일층으로 존재하는 것이 바람직하다. 그러나, 혼합물중 어느 하나의 한층 이상 또는 양 혼합물 모두의 한층 이상이 이러한 캅셀에 포함될 수 있다.

다음 비제한적인 실시에는 본 발명의 서방성/속방성 니트로푸란토인 복합 캅셀 및 이의 제조방법을 설명한다.

[실시예1]

본 발명의 서방성/속방성 니트로푸란토인 복합 캅셀은 다음 조성에 따라 제조한다.

카보폴 934P(카보폴 934의 약제학적 등급, B.F. Goodrich Chemical Company, Cleveland Ohio), PVP C-15(평균 분자량 약 8,000, GAF Corporation, Wayne, New Jersey), 활석 및 아연 스테아레이트를 막자사발에서 혼합하고 잘 연마한다. 니트로푸란토인 일수화물(Norwich Eaton Pharmaceuicals, Inc., Norwich, New York)을 막자사발중의 이 혼합물에 가하고 실질적으로 균일한 제 1미립자 혼합물이 수득될 때까지 연마한다.

생성된 제 1(서방성) 미립자 혼합물을 1호 경질 젤라틴 캅셀 껍질속에서 제1층으로서 수동 충전한다. 거대결정성 니트로푸란토인 50mg의 제 2층(속방성 미립자 혼합물)을 각각의 상기 캅셀의 제 1층 위에 수동충전한다. 생성된 캅셀은 니트로푸란토인의 서방성/속방성 복합 투여단위 형태를 제공한다.

[실시예 2]

본 발명의 서방성/속방성 니트로푸란토인 복합 캅셀은 다음 조성에 따라 제조한다.

니트로푸란토인(무수산, Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Norwich, New York), PVP K-90(평균 분자량 약 630,000, GAF Corporation, Wayne, New Jerse) 및 상기 다른 성분의 제 1 미립자혼합물은 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조한다. 거대결정성 니트로푸란토인(캅셀당 100㎎)을 속방성 미립자 혼합물로서 사용하며 캅셀은 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 제조한다. 생성된 캅셀은 니트로푸란토인의 서방성/속방성 복합 투여 단위 형태를 제공한다.

[실시예 3]

본 발명의 서방성/속방성 니트로푸란토인 복합 캅셀을 다음 조성에 따라 제조한다.

나트륨 니트로푸란토인(Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.., Norwich, New York), 카보폴 941(B.F. Goodrich Co.) 및 상기 다른 성분에 제 1 미립자 혼합물을 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 제조한다. 결정성 니트로푸란토인(캅셀당 50㎎)을 속방성 미립자 혼합물로서 사용하고 캅셀은 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 제조한다. 생성된 캅셀은 니트로푸란토인의 속방성/서방성 복합 투여 단위 형태를 제공한다.

[실시예4]

본 발명은 서방성/속방성 니트로푸란토인 복합 캅셀을 다음 조성에 따라 제조한다.

상기 성분의 제 1 미립자 혼합물을 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조한다. 거대결정성 니트로푸란토인(캅셀당 25㎎)을 속방성 미립자 혼합물로서 사용하며 캅셀은 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조한다. 생성된 캅셀은 니트로푸란토인의 속방성/서방성 복합 투여 단위형태를 제공한다.

[실시예 5]

본 발명의 서방성/속방성 니트로푸란토인 복합 캅셀을 다음 조성에 따라서 제조한다.

니트로푸란토인 일수화물, 카보폴 934P(B.F Goodrich Chemical Co., Cleveland, Ohio), PVP K-29/32(평균 분자량 약 40,000, GAF Corporation, Wayn e, New Jersey), 카보실(콜로이드 이산화규소, Commercial Chemicals, Inc. Buffalo, New York) 및 활석을 V-블렌더(Patterson-Kelly Co., East Stroudsbu rg, Pennsylvania)에서 10분동안 혼합한다. 응괴나 덩어리를 제거하기 위하여 혼합물을 스토크스 진동 제립기( Stokes Oscillating Granulator, Model 900-43-6, Sharples-Stokes Division, Pennwalt Corp., Warminster, Pennsylvania)를 사용하여 600메쉬체 (미합중국 표준 그크린)내로 통과 시키면, 이때 덩어리는 파쇄하여 모든 물질이 스크린을 통과하도록 한다. 혼합물을 다이팍(압축가능한 당, Amstar Corp., Brooklyn, New York) 및 마그네슘 스테아레이트를 연속적으로 첨가하며 V-블랜더에서 실질적으로 균일한 제 1 미립자 혼합물이 수득될때까지 다시 혼합한다.

속방성 미립자 혼합물을 V-블렌더에 마크로단틴

(Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., Norwich New York) 및 상기 다른 성분을 넣고 10분동안 혼합하여 제조한다.

캅셀은 제 1 층으로서 속방성 미립자 혼합물을 325㎎을 통상의 캅셀 충전기(Harro Hofliger Model KFM/3, M.O. Industries, East Hanover, New Jersey)를 사용하여 0호 경질 젤라틴 캅셀 껍질에 충전하여 제조한다. 그러한 제 1 층을 캅셀 껍질에 충전한 후에 생성된 부분적으로 충전한 캅셀을 캅셀충전기에 넣고 각 캅셀 껍질에, 속방성 미립자 혼합물의 상부에 제 2 층으로 서방성 미립자 혼합물 354㎎을 충전한다.

캅셀의 시료를 USP 기구 2(U.S. Pharmacopeia XXI, 1985, pp 1243-4)를 사용하여 패들 속도 100rpm, 온도 37℃에서 첫 번째 시간에는 용해 매질로서 pH 1.2의 모의 위액(SGF)(U.S. Pharmacopeiap XXI, 1985, p. 1424)중에서 용해 실험을 한 후, 나머지 시험 시간동안은 용해 매질로서 pH 7.5의 모의 장액(SIF)(U.S. Pharmacopeia XXII, 1985, p. 1424)중에서 용해 실험한다. 용해 매질로부터 시간 0 및 매 1/2 시간 간격으로 시료를 채취하여 총 캅셀 용량의 90%가 용액에 있는 것을 알때까지 니트로푸란토인에 대해서 분석한다. SGF 및 SIF에는 효소가 함유되어 있지 않다는 점을 제외하고는 USP 내에 제공된 것과 동일하다. 캅셀은 용해 플라스크내에서 캅셀주위의 선에 나선이 형성됨으로 해서 무게가 감소된다.

니트로푸란토인을, 매질의 시료를 SGF에 대해서 367㎚에서, SIF에 대해서는 383㎚에서 분광광도계를 이용하여 측정하고, 니트로푸란토인 함량이 공지된 보정 용액과 비교함으로써 용해 매질 중에서 분석한다.

본 실시예의 캅셀의 속방성 성능은 본 실험에서, 한 시간후 용액중에 총 캅셀 니트로푸란토인 용량의 15%가 존재함으로서 입증된다 ; 서방성 성능은 용액중에서 총 캅셀 니트로푸란토인 용량의 90%를 수득하는데 요구되는 시간이 6시간인 것으로 입증된다.

본 발명의 특별한 양태는 기술되었지만, 당해 분야의 숙련가에게 본 발명의 니트로푸란토인 캅셀 및 이의 제조방법에서 다양한 변형 및 개질이 발명의 요지 및 범위로부터 벗어남 없이 가능함은 명백할 것이다. 첨부되는 특허청구의 범위는 본 발명의 범위내의 모든 변형을 포함한다.

Claims (24)

1. 위장액에 가용성인 캅셀 껍질중에 (1) (a) 니트로푸란토인 10% 내지 90%,(b) 폴리비닐피롤리돈, 5% 내지 86% 및 (c) 카복시비닐중합체 4%내지 40%를 포함하는 제 1 미립자 혼합물의 제 1 층(여기서, 폴리비닐피롤리돈 및 카복시비닐 중합체는 실질적으로 제 1 미립자 혼합물중에서 각각 별개의 입자로 완전히 분리된다); 및 (2) 거대결정성 니트로푸란토인을 포함하는 제 2미립자 혼합물의 제 2 층을 포함하는, 니트로푸란토인의 경구투여용 서방성/ 속방성 약제학적 복합 캅셀.
2. 제1항에 있어서, 제1 미립자 혼합물이 폴리비닐피롤리돈 10% 내지 70%를 포함하며, 캅셀 껍질이 위액에 가용성인 캅셀.
3. 제2항에 있어서, 제1 미립자 혼합물이 폴리비닐피롤리돈 15% 내지 60%를 포함하며,캅셀 껍질이 위액에 가용성인 경질 젤라틴 캅셀 껍질인 캅셀.
4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 제1 미립자 혼합물이 카복시비닐중합체 5%내지 25%를 포함하는 캅셀.
5. 제4항에 있어서, 카복시비닐 중합체의 분자량이 1,250,000이상이며 캅셀 껍질이 경질젤라틴 캅셀 껍질인 캅셀.
6. 제2항 또는 제3항에 있어서, 제1 미립자 혼합물이 니트로푸란토인산 또는 이의 수화물 20% 내지 70% 및 카복시비닐중합체 5% 내지 15%를 포함하는 캅셀.
7. 제6항에 있어서, 미립자 혼합물이 니트로푸란토인산 또는 이의 수화물 30% 내지 70% 및 카복시비닐중합체 7%내지 10%를 포함하는 캅셀.
8. 제6항에 있어서 카복시비닐 중합체가 분자량이 3,000,000이며 각각의 슈크로즈 분자에 대해 평군 5,8개의 알릴 그룹을 갖는 폴리알릴슈크로즈 1%와 가교결합된 폴리아크릴산인 캅셀.
9. 제8항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈의 분자량이 7,000 내지 700,000인 캅셀.
10. (1) (a) 니트로푸란토인 10% 내지 90%, (b) 폴리비닐피롤리돈 5% 내지 86% 및 (c) 카복시비닐중합체 4% 내지 40%를 포함하는 제 1 미립자 혼합물(여기서, 폴리비닐피롤리돈 및 카복시비닐중합체는 실질적으로 제 1 미립자 혼합물중에서 각각 별개의 입자로 완전히 분리된다)을 제조하는 단계; (2) 거대결정성 니트로푸란토인을 포함하는 제 2 미립자 혼합물을 제조하는 단계; 및 (3)위장액에 가용성인 캅셀 껍질에 제 1 미립자 혼합물의 제 1 층 및 제 2 미립자 혼합물의 제 2 층을 충전시키는 단계를 포함하여, 니트로푸란토인의 경구투여용 서방성/속방성 약제학적 복합 캅셀을 제조하는 방법.
11. 제10항에 있어서, 제1 미립자 혼합물이 폴리비닐피롤리돈 10% 내지 70%를 포함하며, 캅셀 껍질이 위액에 가용성인 방법.
12. 제11항에 있어서, 제 1 미립자 혼합물이 폴리비닐피롤리돈 15% 내지 60%를 포함하며, 캅셀 껍질이 위액에 가용성인 경질 젤라틴 캅셀 껍질인 방법.
13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 제 1 미립자 혼합물이 카복시비닐중합체 5% 내지 25%를 포함하는 방법.
14. 제13항에 있어서, 카복시비닐중합체의 분자량이 1,2500,000이상이며 캅셀 껍질이 경질 젤라틴 껍질인 방법.
15. 제11항에 또는 제12항에 있어서, 제 1 미립자 혼합물이 니트로푸란토인산 또는 이의 수화물 20% 내지 70% 및 카복시비닐중합체 5% 내지 15%를 포함하는 방법.
16. 제15항에 있어서, 제 1 미립자 혼합물이 니트로푸란토인산 또는 이의 수화물 30% 내지 70% 및 카복시비닐중합체 7% 내지 10%를 포함하는 방법.
17. 제15항에 있어서, 카복시비닐중합체가 분자량이 3,000,000이며 각각의 슈크로즈 분자에 대해 평균 5.8개의 알릴그룹을 갖는 폴리알릴 슈크로즈 1%과 가교결합된 폴리아크릴산인 방법.
18. 제17항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈의 분자량이 7,000 내지 700,000인 방법.
19. 제4항에 있어서, 제1 미립자 혼합물이 니트로푸란토인산 또는 이의 수화물 20% 내지 70% 및 카복시비닐중합체 5% 내지 15%를 포함하는 캅셀.
20. 제5항에 있어서, 제1 미립자 혼합물이 니트로푸란토인산또는 이의 수화물 20% 내지 70% 및 카복시비닐중합체 5% 내지 15%를 포함하는 캅셀.
21. 제7항에 있어서, 카복시비닐 중합체가 분자량이 3,000,000이며 각각의 슈크로즈 분자에 대해 평균 5.8개의 알릴 그룹을 갖는 폴리알릴 슈크로즈 1%와 가교결합된 폴리아크릴산인 캅셀.
22. 제13항에 있어서, 제1 미립자 혼합물이 니트로푸란토인산 또는 이의 수화물 20% 내지 70% 및 카복시비닐중합체 5% 내지 15%를 포함하는 방법.
23. 제14항에 있어서, 제 1 미립자 혼합물이 니트로푸란토인산 또는 이의 수화물 20% 내지 70% 및 카복시비닐중합체 5% 내지 15%를 포함하는 방법.
24. 제16항에 있어서, 카복시비닐중합체가 분자량이 3,000,000이며, 각각의 슈크로즈 분자에 대해 평균 5.8개의 알릴 그룹을 갖는 폴리알릴 슈크로즈 1%와 가교결합된 폴리아크리산인 방법.