ES2219075T3 - Formulacion soluble-entera de cromona. - Google Patents

Abstract

Una composición para administración oral de fármaco que comprende una cromona y desintegrante en una relación al menos de 1, 5:1 (p/p) de desintegrante a cromona, un agente tensioactivo anfotérico o un agente tensioactivo que tiene un valor de balance hidrófilo ¿ lipófiilo (HLB) menor que 10 y un revestimiento entérico.

Description

Formulación soluble-entera de cromona.

La presente invención se relaciona con el tratamiento de afecciones alérgicas, en particular, condiciones alérgicas que se relacionan con la naturaleza de los alimentos o bebida consumida por el paciente. La alergia a sustancias ingeridas puede manifestarse en un amplio diapasón de síntomas que afectan a cualquier órgano en el cuerpo. Comúnmente afecta particularmente al tracto gastrointestinal, piel, pulmones, nariz y el sistema nervioso central. Las reacciones alérgicas a sustancias ingeridas, que afecten a estos órganos, pueden manifestarse como dolor abdominal, inflamación abdominal, disturbio funcional del intestino, vómitos, sarpullidos, irritación de la piel, respiración con dificultad y falta de aliento, secreción y obstrucción nasal, dolores de cabeza y cambios conductuales. Además, en reacciones alérgicas graves a los alimentos, los sistemas cardiovascular y respiratorio pueden resultar comprometidos dando lugar a un choque anafiláctico y, en algunos casos, la muerte.

Está también acreditado que en ciertas enfermedades crónicas, la alergia a sustancias ingeridas es la causa probable de la enfermedad en una parte de los pacientes. Estas enfermedades incluyen choque anafiláctico, dermatitis atópica, urticaria crónica, asma, rinitis alérgica, síndrome de intestino irritable, migraña e hiperactividad en niños. Es también posible que la alergia alimentaria sea un factor en ciertos pacientes con enfermedad inflamatoria del intestino (colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn).

Esta vasta selección de síntomas y enfermedades le presenta al médico tremendos problemas de diagnosis y manejo. A faltas de cualesquiera pruebas seguras de la alergia alimentaria, aparte de los ensayos alimentarios a ciegas, placebos controlados, que consumen tiempo, son costosos y potencialmente peligrosos, muchos profesionales son a menudo reticentes a considerar la alergia como causa, y dependen del tratamiento sintomático para su manejo. Por ejemplo, la respiración con dificultad y el asma son tratadas con broncodilatadores, la dermatitis atópica con corticoesteroides tópicos, la rinitis con descongestionantes nasales y el síndrome de intestino irritable con antiespasmódicos.

Un fármaco, que ha sido investigado con el paso de los años para tratar las afecciones alérgicas, particularmente el asma, es el cromoglicato de sodio. Éste fue lanzado en los 160 por Fisons, inicialmente como un tratamiento profiláctico, inhalado, para el asma. En 1972, fue presentada una formulación de polvos insuflada "Rynacrom" para las alergias nasales, seguida en 1975 por una solución más conveniente de spray nasal. En 1976, una solución envasada en botellines con gotero denominada "Opticrom" fue iniciada para alergias oculares y, en 1978, un polvo oral ("Nalcrom") fue comercializado inicialmente para el tratamiento de la enfermedad del intestino incitante, y después para la alergia alimentaria. Todos estos nombres son marcas de fábrica registradas. Sin embargo, varios estudios clínicos han fallado en confirmar que la formulación oral de cromoglicato de sodio sea lo suficientemente eficaz en la enfermedad de intestino incitante y esta indicación fue retirada a comienzos de los 80.

La eficacia clínica del cromoglicato de sodio oral (Nalcrom) ha sido informada de forma variable con algunas autoridades informando sobre buenos efectos y otras, efectos variables o malos.

La formulación actual de "Nalcrom" de cromoglicato de sodio consta de un polvo que se toma por el paciente como una solución (es decir, después de disolver el polvo en el agua) o presentada en una cápsula de gelatina, la cual se disuelve en el estómago. Como se podría esperar, las diversas especificaciones de patente de Fisons, con respecto al cromoglicato de sodio, recogen en una lista un vasto número de formulaciones teóricas del fármaco, prácticamente ninguna de las cuales ha sido puesta en práctica. Por lo tanto, el documento GB 1 423 985 revela una composición entérica revestida dirigida a hacer el fármaco accesible "en una parte apropiada del tracto gastrointestinal" (sin especificar) y el documento GB 1 549 229 revela una cápsula de gelatina que contiene gránulos del fármaco, para uso oral en el tratamiento de las afecciones alérgicas. Ambos, estos dos documentos de patentes, datan de la década de los 70 y no hay señal de que la actuación de estos compuestos en la práctica fuese investigada.

Las cápsulas de gelatina propuestas, o de polvo, de cromoglicato de sodio son, consideramos, de una baja accesibilidad biológica porque la sal sódica del fármaco es convertida en las condiciones ácidas del estómago en el ácido cromoglícico, insoluble e inactivo. Aunque, en el medio alcalino del duodeno, el ácido cromoglícico se puede convertir de nuevo en una sal, ésto es poco probable que sea la sal de sodio y es más probable que sea una sal insoluble e inactiva, como una sal cálcica. Las formulaciones entéricas revestidas que han sido propuestas con anterioridad, por lo menos sobre el papel, de forma semejante pueden ser de baja accesibilidad biológica porque el cromoglicato de sodio es liberado del revestimiento entérico en el duodeno, en un grumo que no se disuelve, más que ser dispersado uniformemente en todo el material alimentario que pasa a través del intestino delgado. Se podría formar un gel todo alrededor del grumo de cromoglicato de sodio al exponerse al líquido acuoso, el que impediría la dispersión del cromoglicato de sodio. El gel puede sellar la superficie del cromoglicato de sodio, previniendo una humectación adicional del cromoglicato de sodio que permanecería dentro del gel.

La patente de los EE.UU. Nº 4.232.012 describe composiciones que comprenden una cromona y un agente antiinflamatorio, el cual puede comprender un desintegrante. El documento GB 1525294 describe composiciones orales en seco que comprenden una cromona.

Ahora hemos investigado el tema más atentamente y hemos descubierto que cromonas, como el cromoglicato de sodio, son eficaces para tratar estas diversas afecciones alérgicas, siempre que sean formuladas de una manera especial. Además, el paciente puede primero ser seleccionado de acuerdo con un criterio específico.

Un primer aspecto de la presente invención proporciona una composición para administración oral de fármaco que comprende una cromona y un desintegrante en una relación de al menos 1.5:1 de desintegrante a cromona; a un agente tensioactivo anfotérico, o a un agente tensioactivo que tenga un valor de balance hidrófilo-lipófilo (HLB, por las siglas de su expresión inglesa, Hydrophile-Lipophile Balance) menor que 10, y un revestimiento entérico.

La presente invención se considera que proporciona una composición para administración oral de un fármaco, que comprende una cromona, en la que no más de 10%, preferentemente no más de 5%, de la cromona se disuelve después de treinta minutos, una, dos, tres o cinco horas de exposición de la composición al fluido gástrico simulado, y (2) desde 15 hasta 90%, preferentemente desde 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, ó 90% hasta 95% o 100% de la cromona se disuelve en 10, o preferentemente sobre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, o 9, o menos preferentemente sobre 15, 20, 25 ó 30 minutos de una exposición subsiguiente de la composición a un fluido intestinal simulado.

La composición para administración oral de fármaco puede ser hecha accesible biológicamente en el intestino delgado a continuación de la administración oral humana. El término "Composición para administración oral de fármaco" no incluye a los compuestos para administración de fármacos inhalados.

Se prefiere que durante y al final de la exposición de la composición al fluido gástrico simulado como se indica, por lo menos 50, 60, 70, 80, 90, 95 ó 100% de la cromona comprendida dentro de la composición no esté en contacto con el fluido gástrico simulado. Por ejemplo, se prefiere que la composición comprenda un revestimiento entérico, el cual actúa sustancialmente para prevenir el contacto entre el fluido gástrico simulado y la cromona.

El fluido intestinal simulado podría comprender iones de metales pesados o de metales alcalinotérreos, es decir, iones de metales de los grupos IIa, Ib, IIIa, IVa o IVb de la tabla periódica, por ejemplo Ca^{2+}, Mg^{2+}, Pb^{2+}, y/o en especial Fe^{3+}, Fe^{2+} o Zn^{2+}. El ión,o los iones, de metales, preferentemente Ca^{2+} y/o Mg^{2+}, podrían estar presentes en concentraciones individuales entre aproximadamente 0,22 ppm y aproximadamente 200 ppm, por ejemplo entre aproximadamente 1 y 100 ppm, o entre aproximadamente 2 y 20 ppm, las más preferentes aproximadamente 15 ppm. El ión,o los iones podrían estar presentes en concentraciones similares a las que pueden ser encontradas en el intestino delgado humano. Por otra parte, el ión o los iones de metales (preferentemente todos los iones de metales pesados, como se definieron anteriormente, o como mínimo Ca^{2+}, Mg^{2+}, Pb^{2+}, Fe^{3+}, Fe^{2+} o Zn^{2+} podrían estar considerablemente ausentes, por ejemplos presentes en concentraciones individuales por debajo de aproximadamente 0,22 ppm.

Consideramos sería deseable que el fármaco sea aplicado uniforme y preferente temporalmente, y consistentemente a lo largo de la superficie de la mucosa en el intestino delgado antes de, y en el mismo tiempo, que la superficie de la mucosa se vea expuesta a los alimentos que están causando la alergia. Sin embargo, consideramos que la concentración máxima de cromoglicato de sodio, a la que la mucosa sea expuesta podría ser más importante que la exposición acumulativa (es decir, concentración x tiempo). Por lo tanto, bajas concentraciones de cromona (por ejemplo, menores que 0,05% p:v) podrían resultar biológicamente inútiles, incluso si son aplicadas a la mucosa durante un largo período. La solución nebulizadora "Intal" (marca de fábrica registrada), por ejemplo, es usada en una concentración de cromona de 1% y Rynacrom, Lomusol y Opticrom son usadas en una concentración de cromona de 2% o 4% (en algunos casos). Consideramos que podría ser beneficioso alcanzar una concentración de al menos 0,05%, preferentemente 0,1%, 0,2%, 0,5%, 1%, 2% o 4% (p:v) en la superficie de la mucosa (por ejemplo, del intestino delgado), preferentemente al menos 2 a 4 veces al día o al mismo tiempo que, o antes de, la exposición al alérgeno, de una cromona como cromoglicato de sodio (SCG, por las siglas de su expresión inglesa, Sódico CromoGlycate).

Los cálculos de las concentraciones de SCG que pueden ser conseguidas en el vientre, por ejemplo en el intestino delgado, por las formulaciones actuales de SCG son discutidos en el Ejemplo 5. Las formulaciones previas pueden conseguir una concentración máxima menor que 0,04% p:v.

Por lo tanto, la composición puede alcanzar una concentración de al menos 0,05%, preferentemente 0,06%, 0,07%, 0,09%, 0,1%, 0,11%, 0,12%, 0,13%, 0,14%, 0,15%, 0,16%, 0,17%, 0,18%, 0,19%, 0,2%, 0,5%, 1%, 2% o 4% (p:v) de cromona en las siguientes condiciones. La composición se añade a 190 ml de fluido gástrico simulado (se discute en detalle más abajo) y se incuba durante 2 horas en 37ºC. Después de remover suavemente, se toma una alícuota de 5, 10, 15, 50, 100 ó 150 ml (preferentemente 5 ml). El pH de la alícuota es ajustado a un pH de 7,5, 6,5 ó 5,5 (preferentemente 7,5) por la adición de hidróxido de sodio. La mezcla se incuba a 37ºC durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 minutos mientras se remueve suavemente. La concentración de cromona en el fluido es medida luego, como se describe posteriormente. Por otra parte, la alícuota es mezclada mientras se remueve suavemente con 5, 10, 15, 50, 100 ó 150 ml (preferentemente 5 ml) de fluido intestinal simulado (se discute en detalle más abajo; pH 7,5, 6,5 ó 5,5, preferentemente 7,5) a 37ºC. La incubación a 37ºC y medición de la concentración de cromona son llevadas del mismo modo. Si la composición todavía está en forma de una tableta o cápsula al final de la exposición de la composición al fluido gástrico simulado, entonces la alícuota incluye la tableta o cápsula.

Se prefiere que la composición esté en forma de una tableta o cápsula (que comprenda la cromona). Se prefiere más que la composición esté en forma de una tableta o cápsula (que comprenda la cromona) al final de la incubación en el fluido gástrico simulado. Todavía se prefiere aún más que la tableta o cápsula comprendan entre sobre 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ó 100 y aproximadamente 500, 400, 300, 200 ó 150 mg de cromona, preferentemente entre aproximadamente 50 y 200 mg de cromona, más preferente aproximadamente 100 mg de cromona. La tableta o la cápsula podrían ser entéricas revestidas, como se discute más abajo.

Consideramos que es beneficioso que la cromona sea hecho accesible biológicamente tan rápidamente como sea posible al entrar en el intestino delgado, luego de la administración oral humana (es decir, preferentemente dentro de los primeros 10 minutos que la composición se exponga al fluido intestinal). Esto podría tener los beneficios de hacer la cromona biológicamente accesible en un volumen más pequeño del contenido intestinal, que si la liberación fuese más lenta (es decir, ocurriera durante un tiempo de un período mayor que 10 minutos), por lo tanto, conseguir una concentración local más alta de la cromona, particularmente si la cromona está comprendida en una tableta o cápsula como se expresó anteriormente, cuando entra en el intestino delgado. Las partes sucesivas del intestino delgado pueden ser expuestas a la cromona cuando el contenido intestinal, en el que se encuentra, progresa a lo largo del intestino delgado. Aún más, consideramos que podría ser particularmente beneficioso que considerablemente toda la cromona sea hecha accesible biológicamente dentro del duodeno (los primeros aproximadamente 25 centímetros del intestino delgado) de forma que el yeyuno entero (es decir, la parte del intestino delgado a continuación del duodeno, de aproximadamente 3 m en longitud) sea expuesto a la concentración máxima de cromona. El yeyuno podría ser la parte más importante del intestino delgado en relación con las condiciones alérgicas que se relacionarían con las sustancias ingeridas, como se discute posteriormente, y por lo tanto consideramos que podría ser la parte más importante a la exposición de una cromona.

Las cromonas, como el cromoglicato de sodio, se absorben pobremente en el intestino. Menos de 1% del cromoglicato de sodio ingerido puede ser absorbido durante el paso a través del intestino (véase, para el ejemplo, Moss et. al. (1971) Toxicol & Appl Pharmacol 20, 147-156; Walker et al (1972) J. Pharm. Pharmac. 24, 525-531). Las cromonas tampoco son significativamente metabolizadas en el intestino (véase por ejemplo, Moss et. al. (1971) y Walker et. al. (1972) anteriores).

Por tanto, la concentración de cromona en el intestino delgado es poco probable que sea modificada significativamente por el consumo o metabolismo de la cromona, a continuación de la liberación de la cromona. El mezclado de los contenidos intestinales puede reducir la concentración local. La absorción neta de fluido por el intestino delgado puede incrementar la concentración de cromona, como se describe en las referencias mencionadas en el Ejemplo 5. Por tanto, la concentración en el yeyuno superior puede ser aproximadamente el doble que la existente a mediados del duodeno. La secreción pancreática y bilial al intestino delgado puede reducir la concentración de cromona en las secciones posteriores del intestino.

Ya que solamente una proporción pequeña de la cromona es retirada del intestino delgado por absorción o metabolismo, la liberación temprana de la cromona en el intestino delgado, como se describe en la presente solicitud, podría ser preferible a la liberación de la cromona en más de una sección del intestino delgado, ya que la primera puede maximizar la concentración de cromona, a la que es expuesta la mucosa del intestino delgado.

La cromona es preferentemente cromoglicato (sódico), o nedocromil (sódico). Las referencias a cromoglicato de sodio, en lo sucesivo, hacen referencia a la clase de cromonas, tanto como al compuesto individual.

La composición puede ser formulada, por ejemplo, como una tableta o cápsula, o como una dosis unitaria que pueda ser suspendida en un líquido, inmediatamente antes del uso. La tableta o cápsula podrían tener un revestimiento entérico. El revestimiento entérico (y la cápsula, si es apropiada) se puede disolver o desintegrar, preferente y rápidamente (es decir, en menos de 10 minutos), cuando llega a condiciones alcalinas, por ejemplo, al entrar en el intestino delgado.

Menos preferente, la tableta o cápsula podrían no tener un revestimiento entérico, pero podrían desintegrarse en el estómago para liberar una composición de revestimiento entérico, composición que comprendería al cromoglicato de sodio. De forma semejante, la formulación de dosis unitaria suspendible podría comprender una composición con revestimiento entérico, la que comprendería al cromoglicato de sodio.

Podría ser preferente que, si la formulación fuera una cápsula, que no sea una cápsula entérica revestida. Esto es así, porque lo requerido para la desintegración del revestimiento entérico, más la cápsula, daría como resultado una exposición más lenta de la composición conteniendo cromoglicato de sodio al fluido intestinal, con respecto a la desintegración solamente de una formulación en forma de tableta entérica revestida.

Se puede convertir a un fármaco en "accesible biológicamente" o soluble, por ejemplo, como consecuencia de la desintegración del revestimiento o como consecuencia de que el revestimiento que se vuelva poroso, seguido por la dispersión y disolución del fármaco. Preferiblemente, el revestimiento se desintegra. Para una cromona, como se comentó anteriormente, la dispersión y disolución del fármaco pueden requerir que la cromona sea dispersada rápidamente durante su exposición a un ambiente acuoso fluido, por ejemplo, el intestinal, o que la cromona sea expuesta al ambiente acuoso en alícuotas pequeñas, que no sean lo suficientemente grandes como para provocar la formación de un gel no dispersable. Por lo tanto, cuando la cromona es formulada con una masa mayor de desintegrante, por ejemplo celulosa microcristalina en una relación de 2,5:1 a la cromona, el desintegrante puede promocionar la desintegración rápida de la tableta, antes de que se haya formado un gel. Cuando la cromona es formulada como pelets entéricos revestidos de diámetro menor que 5 mm, preferentemente de diámetro menor que 1,5 mm, la relación de área superficial/masa de la cromona expuesta al ambiente acuoso en cada pelet puede ser lo suficientemente alta, de forma que la cromona se disperse y se disuelva antes que forme un gel. Por lo tanto, la liberación de una cromona desde una formulación seca entérica revestida requiere la desintegración o porosidad del revestimiento, y la dispersión y disolución de la cromona.

Cuando la composición comprende dicho pelet, se prefiere que la composición sea tal como para que se prevenga la liberación del cromoglicato de sodio desde dicho pelet en fluidos gástricos, pero sí para permitir la liberación del cromoglicato de sodio (incluyendo su dispersión y disolución) desde dicho pelet a los fluidos intestinales, preferentemente dentro de los 10 minutos de exposición a los fluidos intestinales.

La velocidad puede ser medida in vitro como la velocidad de disolución de dicha unidad en fluidos gástricos e intestinales simulados, cuando se mide un flujo a través de una celda (por ejemplo, el instrumento Sotax Dissotest CE6 (Sotax AG, Basilea, CH4123 Allschwil 1, Suiza), equipado con celdas de 12 milímetros) a la 8 ml/minutos y 37ºC.

Típicamente, (a) no más de 10%, preferentemente no más de 5%, de todo el cromoglicato sódico se libera después de dos, tres o cinco horas en un fluido gástrico simulado (es decir, USP, pH 1,2, sin enzimas, por ejemplo USP XXIII, pág 2053, asequible en Sigma-Aldrich Company Ltd, Fancy Road, Poole, Dorset, BH12 4QH, UK; catalogue number G8285) en dicho conjunto, (b) desde 15 hasta 90%, preferentemente desde 20 hasta 95% o 100%, del cromoglicato sódico total se libera después de dos horas, 1 hora, 30 minutos o preferentemente 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, o 1 minutos o 30 segundos, en fluido intestinal simulado (e.g. USP, pH 7,5, sin enzimas, por ejemplo USP XXIII) en dicho conjunto.

Por otra parte, el pH del fluido intestinal simulado podría ser pH 6,5 ó 5,5. Un instrumento Sotax CE70 se puede usar en lugar del instrumento de Sotax CE4. Si es apropiado, cualquiera de los siguientes tipos de celda Sotax pueden ser usado en lugar de la celda de tableta de 12 mm: celda de tableta de 22,6 mm; celda apropiada para polvos y gránulos; celda apropiada para implantes; o una célula apropiada para supositorios y cápsulas blandas de gelatina. El método y los aparatos usados pueden ajustarse al método USP4. El instrumento Sotax CE70, por ejemplo es conforme con USP4. Los métodos de disolución a flujo, como los métodos USP4, son apropiados para una liberación prolongada y productos poco solubles. En los instrumentos CE 70 de Sotax, por ejemplo, la muestra de ensayo está ubicada en una celda de pequeño volumen a través de la cual pasa el disolvente de ensayo (es decir, el fluido gástrico o intestinal simulado) a una temperatura de 37ºC. El flujo del fluido puede ser dirigido a través de un plato de vidrio poroso o una cama de cuentas a fin de producir un flujo disperso de disolvente. El flujo turbulento o laminar también pueden ser conseguidos cambiando la barrera del fondo. El eluato es filtrado al dejar la celda y puede ser analizado directamente, o colectado en fracciones.

La concentración de una solución de cromona, por ejemplo, de cromoglicato de sodio, puede ser medida midiendo la absorbancia de la solución a 326 ó 325 nm, o por técnicas cromatográficas, por ejemplo, cromatografía líquida de alta resolución (HPLC, por las siglas de su expresión inglesa, High Performance Liquid Chromatography), como es bien conocido por los expertos en la técnica. Por lo tanto, estas técnicas pueden ser usadas para analizar el eluato, y medir la velocidad e intervalo, a los cuales la cromona ingresa a la solución (es decir, a la que es liberada) proveniente de una composición de la presente invención.

Como se indicó anteriormente, el fluido intestinal simulado podría comprender un ión de metales pesados. Las preferencias en relación con la concentración y naturaleza de tal ión de metales pesados son como se indicaron anteriormente en relación con un aspecto más anterior de la presente invención.

El factor restrictivo en hacer una cromona accesible biológicamente a partir de una formulación entérica de liberación podría ser la dispersión de la formulación y la disolución de la cromona, en cuanto el revestimiento entérico se haya desintegrado o vuelto poroso (preferentemente, se desintegre).

Esto puede ser medido exponiendo la formulación a un búfer acuoso o a un fluido intestinal simulado sin revestimiento entérico (es decir, antes de que el revestimiento entérico se haya aplicado) y observar el comportamiento de la formulación y/o el grado de solubilización de la cromona.

Por lo tanto, la tableta o pelet pueden ser puestos en 30 ml de agua destilada a 20ºC y pungidos a varios intervalos de tiempo. Al pungir, la tableta o pelet pueden quedar intactos o pueden desintegrarse. Se prefiere que la tableta o pelet se desintegren al pungir después (por orden de preferencia) de 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 3, 2 ó 1 minuto, o 30 segundos de exposición al líquido. Es particularmente preferente que al pungirlos, la tableta o pelet se desintegren después de menos de 2 minutos de exposición al agua destilada.

Puede resultar que si una formulación, particularmente una tableta que comprenda una cromona, no se desintegre después de una exposición de 1 ó 2 minutos, pues es muy poco probable que no se desintegre después de una exposición adicional, incluso de varias horas. Esto puede ser porque, si un gel de cromona puede formarse en los primeros pocos minutos, éste podría mantener la tableta unida.

Se observará, cuando se muestrea, que el líquido que contiene la tableta(s) o pelet(s) bajo ensayo debe ser mezclado de una manera normalizada, que debe ser la suficiente como para asegurar la homogeneidad del líquido, pero no tan vigorosa como para dar como resultado la desintegración de la tableta o pelet. Adecuadamente, el líquido de muestra puede ser removido suavemente durante 10 segundos a intervalos de un minuto, antes del retiro de una alícuota para ensayo.

Es preferente que al menos 50%, 60, 70, 80, o 90% de la cromona haya ingresado a la solución después de la exposición durante 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 3, 2 ó 1 minuto al agua destilada a 20ºC en un volumen de 30 ml.

Preferentemente, la cromona se hace accesible biológicamente en el intestino delgado a continuación de la administración oral humana y/o la composición tiene las otras propiedades descritas anteriormente.

Se prefiere que la relación de desintegrante a cromona sea al menos 1,5:1, 2:1, 2,5:1, 3:1, 4:1 ó 5:1. Las relaciones son expresadas como relaciones peso:peso. Se prefiere que la relación de desintegrante a cromona sea menor que aproximadamente 20:1, 15:1, 10:1 8:1 ó 5:1. Mientras mayor sea la relación desintegrante a cromona, mejores podrán ser las propiedades de desintegración de la composición, pero también mayor será la masa de la composición que puede ser exigida para entregar una masa particular de cromona. Por lo tanto, puede ser requerido un balance entre mejorar la desintegración y minimizar la masa de la composición que tiene que ser administrada a un paciente.

Se prefiere que la cromona y el desintegrante juntos constituyan al menos 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 95% (en masa) de la masa de la composición, por ejemplo en la forma de tableta. Se prefiere que el resto de la masa de la composición conste de materiales que formen un revestimiento entérico y/o agente tensioactivo, como se comenta posteriormente.

En una realización particularmente preferente, la relación de desintegrante a cromona puede estar entre aproximadamente 1.5:1 y 2.5:1. Cuando la relación de desintegrante a cromona sea menor que 2.5:1, por ejemplo 1.5:1, se prefiere que la composición adicionalmente comprenda un agente tensioactivo, como se discutirá posteriormente.

En el ensayo de desintegración/solubilización descrito anteriormente una agitación suave puede ser suficiente para producir después de una exposición al agua de 1 ó 2 minutos una aparición del tipo "Tormenta de nieve" con una tableta que comprenda 261 mg de celulosa microcristalina como desintegrante y 100 mg de gránulos de cromoglicato de sodio, como se describe en el Ejemplo 1.

El término "desintegrante" es bien conocido por los expertos en la técnica, como se discute en Remington: "The Science and Practice of Pharmacy", 19th Edition. Un desintegrante es una sustancia o mezcla de sustancias que pueden ser añadidas a una tableta farmacéutica para facilitar su quebradura o desintegración después de la administración, o en un ensayo in vitro diseñado para valorar la desintegración de una tableta (como se describió anteriormente, o también como se describe en Remington: "The Science and Practice of Pharmacy", 19th Edition. Los desintegrantes pueden ser agrupados en almidones, arcillas, celulosas, algina, gomas y polímeros reticulados.

Los ejemplos de desintegrantes que pueden ser usados en la presente invención incluyen maíz y almidón de papa, Veegum HV, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa y productos de madera, esponja naturales, resinas de intercambio catiónico, ácido algínico, goma de guaracaro, pulpa cítrica y carboximetilcelulosa. Croscarmelose (una celulosa reticulada), crospovidone (un polímero reticulado), almidón de glicolato sódico (un almidón reticulado) y PVP reticulado han sido denominados superdesintegrantes, ya que típicamente son efectivos a 2 a 4% de la composición de una tableta. Acdisol es un ejemplo adicional de un superdesintegrante.

Será convenido que uno o más desintegrantes pueden ser usados en una composición de la presente invención. La relación anteriormente citada de desintegrante a cromona es la relación de desintegrante total a cromona.

Un desintegrante preferente es la celulosa microcristalina. Particularmente, las formas preferentes de celulosa microcristalina incluyen Avicel, en especial Avicel PH101 o PH102 (FMC Corporation, Pharmaceutical Division, 1735 Market Street, Philadelphia, PA 19103). Avicel PH301 y PH302 (del mismo proveedor) son ligeramente más densas que Avicel PH101 y PH102 y también pueden ser preferentes, por ejemplo en las formulaciones de cápsulas.

Se prefiere que un superdesintegrante como se relaciona en una lista anterior no sea usado como el único desintegrante en las relaciones dadas anteriormente, ya que un superdesintegrante puede por sí mismo formar un gel que puede retrasar la dispersión de la composición. Sin embargo, un superdesintegrante puede ser usado en una composición de la presente invención en combinación con un desintegrante que no sea superdesintegrante, por ejemplo celulosa microcristalina. Por lo tanto, se prefiere que un superdesintegrante no comprenda más que 20, 30, 40, 50, 60, 70 u 80% de la masa de la formulación.

Será considerado que en el estado anterior de la técnica, los desintegrantes son usados con regularidad solamente hasta aproximadamente 20% del peso de una tableta. En una típica tableta de la presente invención, en la que el revestimiento entérico constituya aproximadamente 10% de la masa de la tableta y el resto de la tableta esté compuesto del desintegrante y cromona, una relación de desintegrante a cromona de 1.5:1 querría decir que el desintegrante constituye aproximadamente 54% de la masa de la tableta. Una relación de desintegrante a cromona de 2.5:1 querría decir que el desintegrante constituye aproximadamente 65% de la masa de la tableta. Será considerado adicionalmente que como se declara, por ejemplo, en el documento GB 1 549 229, la preferencia en la técnica ha sido formular cromoglicato de sodio con sustancial falta de excipientes, como los desintegrantes.

Mientras que no se piense estar limitado por la teoría, se considera que el desintegrante puede ayudar a la accesibilidad biológica de la cromona ayudando a su dispersión y/o disolución al ser expuesto a los contenidos intestinales. El desintegrante podría hincharse al exponerse a un líquido acuoso y ayudar a dispersar la cromona. La celulosa microcristalina, por ejemplo, se hincha dramáticamente al exponerse a un líquido acuoso, por ejemplo al agua. Se considera que en ausencia de desintegrante en una relación al menos de 1,2:1, 1,5:1, 2,0:1 ó 2,5:1 (p/v) desintegrante/cromona, la cromona puede formar un gel al exponerse al líquido acuoso, que impida la dispersión de la cromona. El gel puede cerrar la superficie de la cromona, previniendo la humectación adicional de la cromona restante dentro del gel. En comparación, con las composiciones de la presente invención, la tableta entérica revestida puede entrar en el duodeno, el revestimiento entérico se disuelve y la tableta se desintegra rápidamente para liberar y dispersar la cromona, que entonces puede disolverse.

La cromona podría ser granulada antes de ser mezclada con el desintegrante, por ejemplo, con celulosa microcristalina. Puede ser añadido un lubricante, por ejemplo estearato de magnesio, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Ejemplos adicionales de lubricantes se pueden obtener en Remington supra y en Martindale: The Extra Pharmacopoeia, 32ª edición. Una tableta se puede luego conformar a partir de los gránulos y del desintegrante, usando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, y como se describe en el Ejemplo 2. La relación de desintegrante a gránulos de cromona en la tableta podría ser 2,5:1, o 1,5:1, particularmente sea añadido cuando un agente tensioactivo a la cromona, como se describe posteriormente. Como se conoce por los expertos en la técnica y como se describe en Remington supra, la presión empleada al tabletear podría afectar la dispersión de la tableta y podría requerir ajustes, dependiendo de los excipientes usados.

Los gránulos pueden ser de 25 a 250 \mum, 25 a 500 \mum de, 200 a 1100 \mum, o 100 a 750 \mum de diámetro. Estas cifras hacen referencia al menos a 50%, preferentemente al menos a 75%, 90%, 95%, 99% y el más preferente 100% de los gránulos en la formulación. Puede ser preferente un diámetro mediano de partícula de aproximadamente 200 \mum.

La cromona puede ser granulada por técnicas conocidas, por ejemplo usando un método húmedo de granulación, como se describe en los ejemplos 1 ó 2. Será considerado que puede ser añadido un diluente a la cromona para ayudar a su fluidización durante la granulación. El diluente podría ser un desintegrante. Por ejemplo, puede ser usada celulosa microcristalina como diluente durante la granulación, por ejemplo aproximadamente en 10% del peso de la cromona.

Cualquier desintegrante usado como diluente es incluido como desintegrante cuando se calcula la relación de desintegrante a cromona.

Un agente tensioactivo puede ser añadido a la cromona, por ejemplo durante la granulación, como se describe en el Ejemplo 2. Se prefiere que el agente tensioactivo sea un agente tensioactivo anfotérico o un agente tensioactivo no iónico. Es fuertemente preferente que el agente tensioactivo no sea un agente tensioactivo aniónico o catiónico, términos bien conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Martindale, supra). Un agente tensioactivo aniónico (por ejemplo sulfato sódico de laurilo) en la solución acuosa se disocia para formar un anión, que es responsable de la actividad de superficie, y un catión (que en general es más pequeño que el anión), que carece de propiedades tensioactivas. Un agente tensioactivo catiónico (por ejemplo cetrimida) en solución acuosa se disocia en un anión (que es en general más pequeño que el cation), que carece de propiedades tensioactivas, y en un catión que es responsable por la actividad superficial. El uso de un agente tensioactivo puede significar que una formulación que comprenda el agente tensioactivo tiene propiedades similares a las de una formulación con una relación más alta de desintegrante a cromoglicato de sodio, pero sin agente tensioactivo. Por lo tanto, un aumento en la cantidad de agente tensioactivo usado puede permitir que la cantidad de desintegrante sea reducida, reduciendo, por lo tanto, el tamaño de la tableta para una cantidad dada de cromoglicato de sodio. Esto podría tener la ventaja de que la tableta sea más fácil de tragar, particularmente para niños, y pasará más fácil y rápidamente a través del estómago vacío con el propósito de que llegue al intestino delgado antes de la ingesta de alimentos, por ejemplo, 30 minutos después. La reducción de la cantidad requerida de desintegrante, por ejemplo, de celulosa microcristalina, también puede reducir los gastos de fabricación de la tableta.

El término "agente tensioactivo anfotérico" es bien conocido por los expertos en la técnica. Tales tensioactivos (que podrían ser también conocidos como agentes tensioactivos anfolíticos) poseen al menos un grupo aniónico y al menos un grupo catiónico, y pueden tener propiedades aniónicas, no iónicas o catiónicas dependiendo por lo tanto del pH. Si el punto isoeléctrico de la molécula existe a pH 7, la molécula se dice que está balanceada. Agentes tensioactivos anfotéricos podrían tener propiedades detergentes y desinfectantes. Los agentes tensioactivos anfotéricos equilibrados pueden ser particularmente no irritantes, por ejemplo a los ojos y la piel. El término "agente tensioactivo no iónico" es también conocido en la técnica, por ejemplo como se afirma en Martindale, supra.

Se reconocerá que la composición no deba contener ingredientes que puedan provocar irritación a la piel o mucosa, incluso durante su uso prolongado. Deben ser evitados los compuestos respecto los que podría ocurrir sensibilización. Por lo tanto, los agentes tensioactivos anfotéricos equilibrados pueden ser los preferentes.

Un agente tensioactivo puede ser caracterizado en base de su valor de balance hidrófilo-lipófilo (HLB, por las siglas de su expresión inglesa, Hydrophile-Lipophile Balance). El balance HLB es un balance numérico que se extiende de 1 a aproximadamente 50 como se describe, por ejemplo, en el Capítulo 21, en Rémington supra. Un número HLB alto (superior a 10) muestra un agente tensioactivo hidrófilo, mientras un número de HLB de 1 a 10 es considerado que indica a un agente tensioactivo lipófiilo.

Puede ser usado un agente tensioactivo, o una combinación de agentes tensioactivos de cualquier valor de HLB. Por ejemplo, pueden ser usados agentes tensioactivos sencillos o múltiples con valores altos de HLB, pueden ser usados agentes tensioactivos sencillos o múltiples con valores bajos de HLB, o pueden ser usadas combinaciones de agentes tensioactivos con valores altos y bajos de HLB. Se ha creído que todos los agentes tensioactivos anfotéricos o no iónicos podrían tener un efecto beneficioso sobre la disolución de las tabletas de cromoglicato de sodio, pero se considera que un agente tensioactivo anfotérico o no iónico, o agentes tensioactivos con valores de HLB bajos pueden dar los mejores resultados. Por lo tanto, los agentes tensioactivos anfotéricos o no iónicos con un valor bajo de HLB pueden ser los preferentes.

Por un valor de HLB alto queremos decir que el valor de HLB sea mayor que aproximadamente 10, 15, 20, 30 ó 40, preferentemente de aproximadamente 10. Por un valor de HLB bajo queremos decir que el valor de HLB sea inferior o igual a aproximadamente 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, o 1,8, preferentemente entre aproximadamente 5 y 1,5. Tal agente tensioactivo podría ser un agente tensioactivo que se conoce que es útil como agente antiespuma, agente emulsionante tipo agua en aceite, o agente humectante. Ésteres de sorbitan, por ejemplo ésteres de ácido graso sorbitan, son ejemplos de agentes tensioactivos con valores bajos de HLB. Es particularmente preferente que el agente tensioactivo tenga un valor HLB menor que aproximadamente 2,5. Un ejemplo de tal agente tensioactivo es el éster sorbitan de trioleato de sorbitan, que tenga un valor HLB de 1,8. El triestearato de sorbitan es un ejemplo adicional y tiene un valor HLB de 2,1.

Será considerado que los valores de HLB son algebraicamente aditivos, como se describe en Remington, supra. Por lo tanto, una mezcla de dos agentes tensioactivos con valores de HLB diferentes tendrá un valor medio de HLB entre ésos de los dos agentes tensioactivos individuales. Se prefiere que, si una combinación de agentes tensioactivos es añadida a los gránulos, el valor HLB de los agentes tensioactivos combinados tenga un valor bajo de HLB, como se definió anteriormente.

El valor de HLB para un agente tensioactivo, si no se sabe ya, puede ser determinado por los métodos que se resumen en Remington, supra, Capítulo 21 y en Griffin (1949) de J Soc Cosmet Chem 1, 311 y Griffin (1954). J. Soc Cosmet Chem 5, 249. La habilidad de un compuesto, por ejemplo, de un agente tensioactivo, de extenderse por una superficie está relacionada con su HLB. Una relación lineal entre el valor de HLB y el logaritmo de la constante dieléctrica ha sido observada para varios agentes tensioactivos no iónicos. El valor de HLB también se puede calcular sobre la base de las contribuciones de los diferentes grupos químicos al valor HLB del compuesto. (Davies 1957) Proc. Intern Congr. Surface Activity, 2nd, Butterworth, Academic, London, 426. Los valores de HLB para agentes tensioactivos se dan, por ejemplo, en Remington, supra y, por ejemplo en la información de productos proporcionada en Croda Oleochemicals Industrial, Cowick Hall, Snaith, Goole, East Yorkshire, DN 14 9 AA, UK, un extracto de cual se muestra en la Tabla 1:

TABLA 1 Agentes tensioactivos suministrados por Croda Oleochemicals Industrial que tienen un valor de HLB inferior a 4,7

Valor	Denominación del producto	Identidad química
HLB	(marcas comerciales)
1,7	Cithrol PGDO N/E	Polipropilenglicol dioleato N/E
1,8	Crill 45	Trioleato de sorbitan
2,0	Cithrol EGMS N/E	Etilenglicol monoestearato N/E
2,1	Crill 41	Sorbitan triestearato
2,4	Cithrol PGMS N/E	Propilenglicol monoestearato N/E
3,2	Cithrol PGMS S/E	Propilenglicol monoestearato S/E
3,3	Cithrol GMO N/E	Glicerol monooleato N/E
3,4	Cithrol GMS N/E	Glicerol monoestearato N/E
3,7	Crill 43	Sorbitan sesquioleato
3,9	Cithrol PGMO S/E	Propilenglicol monooleato S/E
3,9	Etocas 5	POE (5) aceite de castor
4,0	Crovol CR2OG	POE (20%) aceite de semilla de colza
4,0	Lanolin	Lanolina
4,0	Super Hartolan	Alcoholes de lanolina, dest. molecular
4,3	Crill 4 Super	Sorbitan monooleato
4,3	Crill 50	Sorbitan monooleato
4,4	Cithrol DEGMS N/E	Dietilen glicol monoestearato N/E
4,4	Cithrol GMS S/E	Glicerol monoestearato S/E
4,7	Crill 3 Super	Sorbitan monoestearato
4,7	Crill 6 Super	Sorbitan monoisoestearato

Los ejemplos de agentes tensioactivos anfotéricos incluyen ácidos aminocarboxílicos, derivados de ácidos de aminopropiónicos, derivados de imidazolina, por ejemplo un derivado de imidazolina carboxilada, dodicina, pendecamaína o betaínas de cadena larga, Nikkol AM101® (betaína de imidazolino 2-alquil-N-carboximetil-N-hidroxi-etilo), Nikkol AM310® (betaína de ácido lauril-dimetil-amino-acético), Nissan Anon # 300 (12% p/v de hidroclorato de alquil-diamino-etil-glicina, 3% p/v de hidrocloruro de alquil-dietilen-triamino-glicol; Inui Shouji Co, ADG), C31G (una mezcla de óxidos de alquil-betaínas y alquil-aminas), N-tetradecil-N,N-dimetil-3-amonio-1-propan-sulfonato), cocamido-propil-betaína, coco-anfo-diacetato o coco-anfo-acetato disódico. Pueden ser usados cualquiera de éstos pero se prefiere que sea usado un compuesto que no haya sido indicado en conexión con alergia, particularmente por la vía oral. Han sido informados ejemplos de alergia a la cocamido-propil betaína, cuando se usa en el champú, (De Groot et al (1995) Contact Dermatitis 33(6), 419-422).

Será considerado que un agente tensioactivo anfotérico puede ser suministrado (como "agente tensioactivo anfotérico" o un preparado de agente tensioactivo anfotérico) envasado, o mezclado con otras sustancias, por el fabricante y que las referencias a un agente tensioactivo anfotérico solamente abarcan a un agente tensioactivo anfotérico y a unos preparados suministrados como agente tensioactivo anfotérico por el fabricante. Un tensioactivo anfotérico preferente es la cocamido-propil betaína, que puede ser suministrada, por ejemplo como una solución acuosa al 30%, por ejemplo como Incronam 30 (Croda Oleochemicals, Cowick Hall, Snaith, Goole, East Yorkshire, DN 14 9 AA, UK).

El agente tensioactivo anfotérico podría ser el coco-anfo-diacetato disódico. Se prefiere que el coco-anfo-diacetato disódico sea envasado o mezclado con sulfato de laurilo y hexilenglicol, como es conocido por los expertos en la técnica. Unos preparados preferentes de coco-anfo-diacetato disódico tienen la siguiente composición:

Coco-anfo-diacetato disódico		14,00%	p/p
Sulfato sódico de laurilo		12,50%	p/p
Hexilenglicol		7,00%	p/p
Cloruro de sodio		3,90%	p/p
Alcohol laurílico		1,00%	p/p
Ácido clorhídrico		1,00%	p/p
Sulfato de sodio		0,25%	p/p
Formaldehído		0,03%	p/p
Agua	hasta	100,00%	p/p

Tal preparado podría ser Miracare 2MCA/E^{TM}, suministrado por Rhodia Limited, Poleacre Lane, Woodely, Stockport, Cheshire SK6 1PQ.

Un agente tensioactivo preferente adicional es un agente tensioactivo anfotérico a una base de coco, por ejemplo coco-anfo-acetato sódico. Éste puede ser proporcionado como Miranol (Rhodia Limited, véase anteriormente), en particular Miranol Ultra C32.

Unos preparados preferentes de coco-anfo-acetato sódico tienen la siguiente e composición:

Coco-anfo-acetato sódico		30-32%	p/p
Glicolato sódico, máximo		1.8%	p/p
Cloruro sódico, máximo		7.6%	p/p
Monocloro-acetato sódico, máximo		20	ppm
Color (Gardner) , máximo		3
Sólidos		38-41%	p/p
Agua	hasta	100%	p/p
PH (solución acuosa, 20%)		8.5 - 9.5

Un agente tensioactivo particularmente preferente es trioleato de sorbitan, clasificado como agente tensioactivo no iónico, por ejemplo en Martindale, supra. Esto puede ser suministrado como Crill 45 (Croda Oleochemicals, Cowick Hall, Snaith, Goole, East Yorkshire, de DN 14 9 AA, R.U.). El trioleato de sorbitan tiene un valor de HLB muy bajo, de 1,8. El Crill 45 es un líquido a temperatura ambiente. Se prefiere que el agente tensioactivo sea un líquido a temperatura ambiente.

El agente tensioactivo puede ser añadido sobre 0,001, 0,01, 0,1, 0,5, 1, 2, 5, 10, 20, 30, 40 ó 50% (p/p) de la cromona. Preferentemente, es añadido a aproximadamente 2% (p/p) de la cromona. Se prefiere que los porcentajes de más arriba se refieran al ingrediente activo de una formulación de agente tensioactivo, por ejemplo, una formulación de agente tensioactivo anfotérico, es decir, al componente tensioactivo anfotérico.

En particular, cuando el agente tensioactivo es trioleato de sorbitan, por ejemplo en forma de Crill 45, el agente tensioactivo puede ser añadido sobre 0,001, 0,01, 0,1, 0,5, 1, 2, 4, 5, 8, 10, 20, 30, 40 ó 50% (p/p) de la cromona o los gránulos. Preferentemente, se añade entre aproximadamente 0,1% y 20% (p/p), aún más preferentemente aproximadamente 4% (p/p) de los gránulos usados en preparar las tabletas. Se prefiere que los porcentajes de más arriba se refieran a la formulación de trioleato de sorbitan, por ejemplo a Crill 45.

Por ejemplo, las tabletas en las que la relación de SCG a celulosa microcristalina es 1:2,5 se rompen satisfactoriamente cuando Crill 45 es incluido a 2% (p/p) de los gránulos. Cuando la concentración de Crill 45 es incrementada a 4% (p/p), la relación de cromoglicato de sodio a celulosa microcristalina podría ser reducida de 1:2,5 a 1:1,5, mientras se mantiene el mismo nivel (satisfactorio) de desintegración de tabletas. La masa de tabletas es reducida de 375 miligramos a 250 miligramos, lo que admite una reducción en el diámetro de la tableta de 11 mm a 9 mm, que la hace mucho más fácil de tragar por los pacientes, particularmente por los niños. Como se dijo anteriormente, la tableta también pasará fácil y rápidamente a través de un estómago vacío, de forma que alcance el intestino delgado antes de la ingesta de alimentos, por ejemplo, 30 minutos después de la tableta. Los gastos de fabricación de la tableta son también reducidos cuando la cantidad de celulosa microcristalina requerida sea reducida.

Por lo tanto, proveemos una composición para administración oral de fármaco que comprende una cromona, la que comprende (1) un agente tensioactivo anfotérico, por ejemplo cocamido-propil betaína o coco-anfo-acetato sódico, y/o (2) un agente tensioactivo que tenga un valor HLB menor que 2, o siendo un éster de sorbitan que tenga un valor HLB menor que 10, preferentemente menor que 5, por ejemplo un éster de ácido graso de sorbitan, por ejemplo triestearato de sorbitan. Preferentemente, la cromona se hace accesible biológicamente en el intestino delgado a continuación de la administración oral humana, y aún más preferentemente se hace accesible biológicamente dentro de 10 minutos de la exposición de la composición al fluido intestinal estimulado, y/o tiene las otras propiedades preferentes mostradas anteriormente.

Un aspecto adicional de la presente invención es el uso de una composición de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente con una afección alérgica. Se prefiere que el medicamento comprenda cromoglicato de sodio.

En un método de granulación menos preferente, los gránulos pueden ser preparados por revestimiento de semillas irregulares con cromoglicato de sodio, o formando un núcleo que comprende cromoglicato de sodio dispersado en éste. Agentes ligantes apropiados que pueden ser usados en formar tal núcleo son conocidos en la técnica. Los excipientes usados para preparar las semillas podrían comprender uno o más materiales farmacéuticos aceptables, por ejemplo azúcar, almidón, celulosa microcristalina, ceras y agentes ligantes poliméricos, como los relacionados más abajo. La primera capa sobre las semillas irregulares puede comprender cromoglicato de sodio y un polímero soluble o insoluble en agua, que actúa tanto como un aglutinante del cromoglicato de sodio y como un revestimiento restrictivo de velocidad de liberación de cromoglicato de sodio. Tales polímeros pueden ser seleccionados de derivados de celulosa, polímeros de vinilo y otros derivados de polímeros de altos pesos moleculares, o polímeros simulados como metilcelulosa, hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, etil-celulosa, acetato de celulosa, poli(vinil-pirrolidona), acetato de polividona, poli(acetato de vinilo), polímeros y copolímeros acrílicos, polimetacrilatos y copolímero de etileno-acetato de vinilo o una combinación de éstos. Los polímeros que forman películas son etil-celulosa o copolímeros de ésteres de ácidos acrílicos y metaacrílico (Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS) en forman de dispersión acuosa.

La primera capa opcional restrictiva de velocidad, depositada sobre las semillas con cromoglicato de sodio distribuido homogéneamente podría comprender un polímero insoluble en agua, una mezcla de polímeros insolubles en agua, o una mezcla de polímeros solubles en agua e insolubles en agua mencionados anteriormente. Será considerado que es preferente, que cualquier tal primera capa restrictiva de velocidad no impida al cromoglicato de sodio ser liberado de la formulación dentro de 10 minutos (o menos, como se afirma anteriormente) de la formulación, siendo expuesto al fluido intestinal o al fluido intestinal simulado.

Los revestimientos opcionalmente podrían comprender otros materiales farmacéuticos aceptables que mejoren las propiedades de los polímeros formadores de películas como plastificantes, antiadhesivos, agentes tensioactivos y opcionalmente sustancias aceleradoras o retardantes de la difusión. Plastificantes apropiados comprenden ésteres de ácido ftálico, triacetina, dibutil-sebacato, monoglicéridos, ésteres de ácido cítrico y polietilenglicoles. Los plastificantes preferentes son citrato de acetil-tributilo y citrato de trietilo. Los antiadhesivos apropiados comprenden polvos de talco y estearatos de metales.

La cantidad de la primera capa (si se usa) aplicada sobre las unidades podría estar en el intervalo entre 0,5% y 30% en peso, preferentemente entre 1% y 15%. Esta cantidad también incluye el peso del cromoglicato de sodio en el caso relevante. La cantidad de revestimiento (que podría ser una o dos capas) aplicada sobre las unidades podría estar en la intervalo entre 1 y 50%, o 5% y 60% en peso, preferentemente entre 5% y 50%, o 2% a 25%, calculado en base al peso de las unidades revestidas. El resto constituye el peso de las semillas o el núcleo. Está por lo tanto claro que los porcentajes anteriores se refieren al revestimiento como unos porcentajes del peso final de las unidades después del revestimiento. Por otra parte, la cantidad de revestimiento podría estar en el intervalo entre 5 y 120%, preferentemente entre 5 y 100%, más preferentemente entre 5 y 50%, más preferentemente entre 6 y 10% del peso de las semillas, núcleo o ingrediente activo.

Por ejemplo, en un proceso, polvo de cromoglicato de sodio (en el que 90% de las partículas pueden tener un diámetro menor que 30 \mum) es granulado por aspersión en un secador de lecho fluidizado en combinación con agua y HPMC para aglomerar las partículas en partículas mayores.

Alternativamente, el cromoglicato de sodio puede ser mezclado con un aglutinante como polietilenglicol, calentado a su punto de fusión en un mezclador de alto cizallamiento y enfriado, como se discute en el Ejemplo 3. Esto produce partículas algo mayores, aproximadamente 200 \mum, o 200 hasta 1100 \mum.

Los gránulos/partículas pueden ser luego formados en una tableta (o alternativamente, envasados en una cápsula) con un desintegrante en las relaciones descritas, y la tableta (o cápsula) revestida entéricamente. Por otra parte, el cromoglicato de sodio podría ser granulado con el desintegrante y/o el agente tensioactivo en las relaciones descritas y los gránulos entéricos revestidos y/o formados en una tableta, o envasados en una cápsula que entonces será entérica revestida.

Se prefiere, particularmente cuando un agente tensioactivo sea incluido en los gránulos, que los gránulos sean producidos usando un sistema de lecho fluidizado usando un spray superior o un spray inferior (métodos co-corriente o contra-corriente) y luego revestidos entéricamente usando instrumentos, en los que pueden ser evitados niveles inaceptable de deterioro de los gránulos. Tal instrumento podría ser un recubridor de tabletas como se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente DK 9900116 de Aeromatic Fielder, que describe unos instrumentos, en los que son omitidas las particiones presentes en los otros aparatos. Tiene el efecto de reducir el deterioro de los gránulos o las tabletas que deben ser revestidas. Los aparatos amortiguan el gas de atomización después de salir de la boquilla para así reducir el efecto de dispersión hacia arriba de las tabletas.

Una tableta, en la que el núcleo principal tiene la relación expresada más arriba de desintegrante a cromona, puede adicionalmente ser revestida por un desintegrante antes de cualquier revestimiento entérico adicional. Se prefiere que tal revestimiento por desintegrante no comprenda considerablemente una cromona.

La composición podría comprender más de un desintegrante. Por ejemplo, el(os) desintegrante(s) mezclado(s) con la cromona y aquel(los) usado(s) como revestimiento adicional alrededor del núcleo principal, que contiene la cromona, podrían ser diferente.

Se prefiere que el desintegrante no comprenda un metal pesado o iones alcalinotérreos como componente significativo (es decir, más que aproximadamente 10, 20, 30 ó 40% p/p). El fosfato dicálcico, por ejemplo, comprende iones Ca^{2+} y podría por lo tanto no ser apropiado.

La composición podría comprender otros compuestos, por ejemplo agentes de abultamiento y/o lubricantes, y/o un agente tensioactivo, y/o un revestimiento entérico adicional. Sin embargo, se preferiría que la composición consista sustancialmente de cromona (la cual podría contener agua), desintegrante, un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, un tensioactivo, por ejemplo, Miranol o trioleato de sorbitan, y un revestimiento entérico. Se prefiere que los ingredientes seleccionados entre esta lista conformen en combinación al menos 70%, 80%, 90%, 95% o 98% de la composición. Se prefiere que la cromona (que podría comprender el agua) y el desintegrante constituyan juntos al menos 40%, 50%, 70%, 80% 90% 85%, 95% o 98% de la composición. El revestimiento entérico típicamente puede conformar entre aproximadamente 30% y 2% de la masa de la tableta, preferentemente entre aproximadamente 20% y 3%, aún más preferentemente entre aproximadamente 15% y 5%, por ejemplo sobre 10% de la masa de la tableta.

Se prefiere que la composición no comprenda un alérgeno, particularmente un alérgeno al que se piense que el posible paciente sea alérgico. Sin embargo, una composición de la presente invención que comprendería tal alérgeno podría ser de uso en el tratamiento de insensibilización, por ejemplo, tal como se describe en el documento WO85/00015.

También es preferente que la composición no comprenda un material alcalino fisiológicamente aceptable y regulador del pH, en una cantidad suficiente como para provocar un cambio importante de pH cuando se libera en el intestino delgado. El material alcalino regulador del pH es considerablemente insoluble (es decir, que 10,000 y más partes de disolvente se requerirían para 1 parte de soluto) en el fluido intestinal, que presenta un pH neutral o alcalino. Podría ser una sal soluble ácida. Podría ser un carbonato, bicarbonato, silicato, hidróxido o fosfato considerablemente insolubles, preferentemente de un metal alcalinotérreo, más preferentemente magnesio o calcio, por ejemplo carbonato de calcio.

En una realización adicional del primer aspecto de la presente invención, la composición comprende pelets de diámetro entre 0,7 y 5 milímetros, que comprenden la cromona, en los que cada pelet es considerablemente esférico y tiene un revestimiento entérico.

Hemos descubierto que ese revestimiento entérico de pelets que no sean considerablemente esféricos no podría ser eficaz. Aunque los pelets pueden parecer haber sido revestidos, hemos descubierto que el revestimiento podría desintegrarse en un pH diferente del pretendido. Por ejemplo, un revestimiento que se espera se desintegre a un pH de aproximadamente 5 o más podría desintegrarse en un pH de aproximadamente 3,5.

Por "considerablemente esféricos" se quiere significar que los pelets tienen la apariencia de una esfera cuando se revisan visualmente sin ayuda ocular. Se prefiere que los pelets sin revestir sean también considerablemente esférico para proporcionar un pelet considerablemente esférico, después de que se le haya revestido.

Se prefiere que los pelets tengan un diámetro entre 0,7 mm y 5 mm, 4 mm, 3 mm, 2 mm, 1,8 mm, 1,5 mm o 1,3 mm, preferentemente entre 0,8 y 1,5 mm. Estas dimensiones se refieren al pelet entérico revestido. Los pelets sin revestir podrían tener dimensiones entre 0,5 mm y 4,8 mm, 3,8 mm, 1,8 mm, 1,6 mm, 1,3 mm o 1,1 mm, preferentemente entre 0,6 mm y 1,3 mm. Estas cifras hacen referencia al menos a 50%, preferentemente al menos a 75%, 90%, 95%, 99% y lo más preferente a 100% de los pelets de la composición (en número).

Pelets considerablemente esféricos, que comprenderían una cromona, podrían ser preparados, por ejemplo, mezclándolos con un aglutinante fundido como polietilenglicol, calentando a su punto de fusión en un mezclador de alto esfuerzo cortante y enfriando. Los pelets luego se deshidratan en un secador de lecho fluidizado. Los pelets pueden ser denominados como pelets obtenidos por fusión. Un ejemplo de tal método de preparación de pelets se proporciona en el Ejemplo 2.

El aglutinante fundido podría ser un aglutinante acuoso descrito anteriormente. Los ejemplos incluyen polietilenglicol (PEG), poli(vinil-pirrolidona) (PVP) e hidroxi-propil-metil-celulosa (HPMC). PEG puede ser preferente ya que proporciona un gránulo fuerte que es particularmente apropiado para revestimientos.

Como se describió anteriormente en la preparación de gránulos destinados a la formulación con desintegrantes, se puede añadir a la cromona un agente tensioactivo, por ejemplo con el aglutinante, preferentemente un agente tensioactivo anfotérico o un agente tensioactivo que tenga un valor HLB menor que aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6 ó 6,8, por ejemplo trioleato de sorbitan. Las preferencias para el agente tensioactivo y las cantidades que pueden ser usadas son las que se describieron anteriormente.

Los pelets, o las tableta o cápsulas podrían ser entéricas revestidas, usando un sistema de revestimiento basado en lecho fluidizado, o usando una técnica de recipiente de revestimiento realizada en recipiente con equipo de ventilación lateral, tan bien conocido por los expertos en la técnica. Puede ser usado un revestidor de tabletas como el descrito en el documento DK99/00116, tal como se describió anteriormente.

Se prefiere que los pelets sean entéricos revestidos de forma que la cromona se vuelva accesible biológicamente en el duodeno, como se describió anteriormente.

Los polímeros usados para lograr el revestimiento entérico de un pelet, cápsula o tableta pueden ser seleccionados entre el grupo de polímeros carboxílicos aniónicos, apropiados para propósitos farmacéuticos, y siendo solubles a pH bajos solamente con dificultad, pero si son solubles a pH más altos, estando el límite de pH para la solubilidad en el intervalo de pH 4 a pH 7,5, comprendiendo dicho grupo acetato ftalato de celulosa (por ejemplo Aquateric; FMC Corporation, Pharmaceutical Division, 1735 Market Street, Philadelphia, PA 19103), acetato trimetilato de celulosa, ftalato de hidroxi-propil-metil-celulosa, ftalato acetato de polivinilo, y polímeros de ácido acrílico, por ejemplo polímeros de ácido metaacrílico esterificado en parte como Eudragit L, Eudragit L100-55 y Eudragit S. Estos polímeros pueden ser usados en forma individual, o en combinación conjuntamente de unos con otros, o en combinación con polímeros insolubles en agua, mencionados anteriormente. Los polímeros preferentes son los de la marca Eudragit en forma de dispersión acuosa. El polímero carboxílico aniónico podría comprender 25 a 100% del contenido total del polímero.

Los revestimientos entéricos podrían comprender otros materiales farmacéuticos aceptables que mejoren las propiedades de los polímeros formadores de películas, como plastificantes, antiadhesivos, agentes tensioactivos, y opcionalmente sustancias aceleradoras o retardantes de la difusión. Los plastificantes apropiados comprenden ésteres de ácido ftálico, triacetina, dibutil-sebacato, monoglicéridos, ésteres de ácido cítrico y polietilenglicoles. Los plastificantes preferentes son citrato de acetil-tri-butilo y citrato de trietilo. Antiadhesivos apropiados comprenden polvos de talco y estearatos de metales.

La cantidad de revestimiento entérico aplicado sobre las unidades normalmente se encuentra en el intervalo entre 1% y 50% en peso, preferentemente entre 2% y 25%, aún más preferentemente entre 10-15%, la más preferente aproximadamente 12%, calculada respecto al peso de las unidades revestidas.

La cápsula podría ser una cápsula de gelatina (por ejemplo, una cápsula que consiste esencialmente en gelatina) que luego puede ser revestida entérica como se describió anteriormente. Las cápsulas apropiadas son bien conocidas por los expertos en la técnica. Las cápsulas no deben tener tal forma, que logren pasar el intestino delgado o incluso todo el tracto gastrointestinal considerablemente intactas. Las cápsulas pueden tener tal forma, que si fueran usadas sin revestimiento entérico pudieran liberar su contenido en el estómago.

Se prefiere que el revestimiento entérico sea escogido de forma que la desintegración máxima de las cápsulas revestidas ocurra dentro del intestino delgado (duodeno, yeyuno, íleon), preferentemente dentro del duodeno. Preferentemente, sustancialmente toda la cromona administrada se hace accesible biológicamente desde el duodeno hacia adelante.

Se prefiere que la tableta (o cápsula) pueda pasar a través del estómago y adentro del intestino delgado (es decir, a través del píloro). Por tanto, se prefiere que para uso en niños la tableta pueda tener un peso final hasta 500 mg, preferentemente entre 200 y 500 mg, aún más preferentemente entre 220 y 375 mg. Una tableta mayor puede ser aceptable en adultos. Se prefiere que las dimensiones de la tableta sean tales que la tableta pudiera ser ingerida fácilmente por un niño (por ejemplo, tener dimensiones menores que aproximadamente 0,8 ó 0,9 centímetros). Se prefiere que cada tableta contenga menos de una dosis diaria prevista de cromoglicato de sodio de forma que diariamente se pueda tomar más de una tableta, como se discute más adelante.

Si la tableta o cápsula no son revestidas entéricamente, pero comprenden pelets que son revestidos entéricos, entonces se espera que la tableta o cápsula se desintegraran en el estómago y liberaran las tabletas revestidas entéricas en el contenido del estómago. Las tabletas revestidas entéricas, por tanto, pueden mezclarse con el contenido del estómago y entrar en el duodeno con parte del contenido del estómago. Una vez expuestas al fluido intestinal en el duodeno, se podría desintegrar el revestimiento entérico de cada tableta, liberando tabletas de cromoglicato de sodio que pueden tener una relación área superficial:masa lo suficientemente grande para que el cromoglicato de sodio pueda pasar a la solución.

Se prefiere que la cromona se haga accesible biológicamente en el duodeno, como se describió anteriormente. Sin embargo, aunque menos preferente, podría ser beneficioso si los diferentes grupos o poblaciones de pelets individuales (por ejemplo) tuvieran capas entéricas diferentes de forma, que el contenido de fármaco de los pelets primero sea hecho biológicamente accesible en diferentes ubicaciones en el intestino delgado.

Dos maneras particulares, en las que el fármaco pueda ser hecho accesible biológicamente en tiempos diferentes, y por tanto en ubicaciones diferentes a través del intestino delgado, cuando los contenidos pasan el intestino, son revestir los pelets/tabletas/cápsulas con diferentes grosores del mismo revestimiento entérico, o usar diferentes materiales para el revestimiento entérico que se disuelvan a pH diferentes. Ésto lo puede proveer una formulación no uniforme. Ambas formulaciones aprovechan el hecho de que el pH de los contenidos del intestino aumenta gradualmente, cuando los contenidos pasan del estómago hacia, y a través del intestino delgado. Los revestimientos entéricos más apropiados son conocidos en la técnica y discutidos posteriormente con más detalle.

Los pelets entéricas revestidos pueden emplearse para rellenar las cápsulas, comprimidos en tabletas o llenados en bolsitas de dosis unitarias, los contenidos se pueden suspender en un líquido con un pH apropiado, inmediatamente antes del uso, y beber por el paciente. Por lo tanto, los pelets entéricos revestidos pueden ser tomados en forma oral, como suspensión en un líquido (por ejemplo, reconstituidos como suspensión en un líquido en el momento de uso), preferentemente con alimentos, o pueden ser envasados como tabletas o cápsulas, por ejemplo de gelatina, que hacen que los preparados sean fáciles de soportar, pero que se desintegran en el estómago, ayudando por lo tanto a mezclar los pelets uniformemente con alimentos.

La composición del revestimiento debe ser optimizada para maximizar la desintegración del revestimiento dentro del intestino delgado (duodeno, yeyuno, íleon), preferentemente en el duodeno, y minimizar la posibilidad del paso de microgránulos/pelets revestidos intactos a través del intestino delgado, o incluso de todo el tracto gastrointestinal. Preferentemente, el fármaco se vuelve accesible biológicamente desde el duodeno hacia adelante.

Cualquier revestimiento se puede usar con tal, que asegure que los microgránulos o cápsulas no se rompan y liberen el fármaco hasta que no estén en el intestino delgado. El revestimiento podría ser uno que sea sensible al pH, redox sensible o sensible a enzimas o bacterias especiales, de forma que el revestimiento solamente se disuelva o termine de disolverse en el intestino delgado. Por tanto, los microgránulos o cápsulas no liberarán el fármaco hasta que estén en el intestino delgado.

La cantidad de revestimiento típicamente estará en la intervalo de 4-20% p/p respecto a los gránulos secos, o 5 a 120% p/p del peso de los gránulos secos antes de que se aplique el revestimiento. La cantidad usada del revestimiento especial será escogida de acuerdo con el mecanismo por el que el revestimiento se disuelva. Las cantidades apropiadas de revestimiento para una cápsula son bien conocidas por los expertos en la técnica.

Los materiales de revestimiento preferentes son ésos que se disuelven en un pH de 5 o más, por ejemplo pH 5,5 a 7,5, como poliácidos que tengan un pKa de 3 a 5. Los revestimientos por tanto solamente empiezan a disolverse cuando hayan dejado el estómago y entrado en el intestino delgado. Tal revestimiento puede ser hecho de una variedad de polímeros como acetato trimelitato de celulosa (CAT, por las siglas de su expresión inglesa, Cellulose Acetate Trimellitate), hidroxi-propil-metil ftalato de celulosa (HPMCP, por las siglas de su expresión inglesa, Hydroxypropylmethyl Cellulose Phthalate), polivinil-acetato ftalato (PVAP, por las siglas de su expresión inglesa, Polyvinyl Acetate Phthalate), acetato ftalato de celulosa (CAP, por las siglas de su expresión inglesa, Cellulose Acetate Phthalate), acetato succinato de hidroxi-propil-metil-celulosa (HPMCAS, por las siglas de su expresión inglesa, Hydroxypropyl Methylcellulose Acetate Succinate), carboxi-metil-etil-celulosa (CMEC, por las siglas de su expresión inglesa, Carboxymethyl Ethylcellulose) y laca como los describió Healy en su artículo "Enteric Coatings and Delayed Release" Chapter 7, en "Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract", editores Hardy et al, Ellis Horwood, Chichester, 1989, o por Rémington en Chapter 93 "The Science and Practice of Pharmacy", 19th Edition. Se prefiere PVAP a CAP, o a CAT, cuando se disuelve en un pH más bajo y por lo tanto se asegura accesibilidad biológica desde el duodeno hacia adelante.

Otros materiales incluyen metil-metacrilatos o copolímeros de ácido metaacrílico y de metil-metacrilato. Tales materiales están disponibles como los polímeros Eudragit (marca comercial) (Röhm Pharma, Darmstadt, Alemania). Eudragit L, S, *L y S* y LD son copolímeros aniónicos del ácido metacrílico y de metil-metacrilato, y son en general apropiados. Por ejemplo, pueden ser usados Eudragit L100 (50% de grupos carboxilos libres) o S100 (30% de grupos carboxilos libres). Eudragit L100-55 es especialmente apropiado y es obtenido de L30 D-55 por secado en spray. Tiene cantidades iguales de ácido metaacrílico y etilacrilato y aproximadamente 50% de grupos carboxilos libres.

A los pelets también se les puede conferir propiedades de liberación sostenida o controlada, si esto se considera deseable, por ejemplo con ceras o elastómeros de silicona, especialmente usando la técnica de granulación en estado fundido.

Un quelato de iones de metales pesados, como EDTA, puede ser incluido en una formulación de cualquier aspecto de la presente invención a fin de prevenir la formación de sales insolubles de iones de metales pesados o complejos de cromoglicato. Para ser más eficaz, el agente quelante debe ser incluido en los gránulos o pelets pero, alternativamente, puede ser mezclado con gránulos o pelets.

Los regímenes de dosis apropiados incluyen los siguientes. Una dosis diaria inicial de 1 mg hasta 2 g, preferentemente 100-1000 mg, más preferentemente aproximadamente 200-800 mg, aún más preferente aproximadamente 300 a 500 mg es dado, por ejemplo, en dos dosis divididas espaciadas en 12 horas. Esto puede ser incrementado a intervalos, por ejemplos, de 1-3 semanas, a un máximo diario de 1000-5000 mg. Una típica dosis diaria máxima es 4000 miligramos o 100 miligramos/kg/día (la cual sería la dosis mayor).

Se prefiere que la dosis diaria sea administrada en forma de múltiples tabletas o cápsulas. Por ejemplo, la dosis diaria puede ser administrada como una tableta tomada cuatro veces al día o como dos tabletas tomadas cuatro veces al día, es decir, ocho tabletas. Esto podría tener la ventaja de que la solución de cromoglicato de sodio se libera en el intestino delgado cuatro u ocho veces durante el día, respectivamente. Se prefiere que la composición sea administrada antes de las comidas, por ejemplo aproximadamente 30 minutos antes de una comida, preferentemente cuando el paciente tenga un estómago considerablemente vacío, es decir, al menos dos horas después de la comida previa.

Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un método para tratar a un paciente de una afección alérgica, administrando una composición de la presente invención de forma oral. El paciente podría haber sido ensayado por el nivel IgE de suero primero y haber sido encontrado que tiene un nivel total de al menos 150 iu/ml.

Las ensayos apropiados de IgE incluyen un ensayo de IgE total in vitro y un ensayo específico de IgE in vitro, por ejemplo los ensayos de UniCAP total (o específico) de IgE, comercializados por Pharmacia & Upjohn, que usan los CAP alérgeno Inmuno, como reactivos de alérgeno.

Hemos descubierto que es deseable que los pacientes sean revisados de acuerdo con sus niveles de IgE, antes de que sea emprendido el tratamiento con cromoglicato de sodio. Más específicamente, creemos que es menos probable que los pacientes con niveles totales de IgE de suero por debajo de 150 iu/ml respondan al tratamiento. Aunque ensayos previos han medido los niveles de IgE, los pacientes no han sido seleccionados para el tratamiento de acuerdo con el nivel de lgE. Ésta es una razón por la que creemos que los estudios del estado anterior de la técnica han producido la impresión de que el cromoglicato de sodio no es siempre eficaz para tratar estas afecciones alérgicas.

Por tanto, de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, un paciente es seleccionado para la terapia cuando su nivel total de IgE de suero está por encima de 150 iu/ml. Pueden ser evaluados justo antes de la terapia, o se puede hacer referencia a resultados de evaluaciones anteriores.

La patofisiología de la alergia alimentaria y enfermedad alérgica a los alimentos son desconocidas, pero consideramos que el defecto principal en varios pacientes es una reacción incitante alérgica en la mucosa del intestino delgado, en particular del yeyuno, causado por una reacción entre sustancias específicas de los alimentos y anticuerpos IgE, específicos hacia esos alimentos, producidos por el paciente. Esta reacción incitante alérgica podría provocar síntomas por sí misma, pero comúnmente no lo hace. Consideramos que ésta da como resultado una alteración de la permeabilidad del intestino, admitiendo una superior absorción de varias sustancias, incluyendo esas sustancias a las que el paciente es alérgico. Es la absorción incrementada de estas sustancias la que causa las reacciones alérgicas secundarias a órganos objetivos secundarios, como la piel en el caso de la dermatitis y urticaria atópica, la mucosa bronquial en el caso del asma, la mucosa nasal en el caso de rinitis y la mucosa del colon en el caso del síndrome de intestino irritable.

Consideramos que el modo principal de acción del cromoglicato de sodio administrado de forma oral en el tratamiento de la alergia alimentaria es reducir la gravedad de la reacción incitante alérgica mediada por IgE en la mucosa del intestino delgado y, por ende, adicionalmente prevenir la absorción incrementada de sustancias alérgicas. Cuando la gravedad de la reacción alérgica en los órganos objetivos secundarios está relacionada con la cantidad de alérgeno que alcanza en el órgano, este efecto del fármaco será para reducir la gravedad de la reacción alérgica en el órgano de objetivo secundario.

Ha sido mostrado recientemente que un efecto adicional del cromoglicato de sodio es reducir la habilidad de las células productoras de IgE, los linfocitos B, de sintetizar anticuerpo IgE. Está propuesto que los linfocitos B relevantes en el caso de la alergia alimentaria son encontrados en la mucosa del intestino delgado.

La presente invención por lo tanto suministró un tratamiento oral a largo plazo con cromoglicato de sodio, fundado no sólo sobre su habilidad de reducir las consecuencias del antígeno agudo/reacción de anticuerpo IgE, sino también la sensibilidad en conjunto reduciendo la síntesis local de anticuerpo IgE. Esto será visto inicialmente en la reducción de anticuerpo IgE, medido a nivel local y sistémicamente en última instancia en la cantidad de anticuerpo IgE medido que está en la sangre como IgE de suero total.

La base de un aspecto de esta invención es que la eficacia del cromoglicato de sodio en el tratamiento oral de afecciones alérgicas alimentarias será incrementada seleccionando a pacientes que tengan ensayos claros de una enfermedad mediada por IgE y cuya reacción clínica está relacionada con una reducción de niveles inicialmente locales y posteriormente sistémicos de anticuerpo IgE, y en segundo lugar incrementando la accesibilidad biológica del fármaco con una formulación que maximice la concentración del fármaco en las secreciones del intestino delgado, en particular desde el principio hasta el fin de la longitud del yeyuno.

Ahora serán descritos aspectos preferentes de la presente invención vía referencia a los siguientes ejemplos no restrictivos.

Ejemplo 1 Formación de gránulos (1)

Fueron hechas las siguientes soluciones. Formulación A1, A2 o A3:

\hrule

Formulación A1

Agua (purificada)	1000 g
Cromoglicato de sodio	150 g
Hidroxipropil-metil-celulosa	16,68 g	Sólidos 14,29%
	1166,7 g

Formulación A2

(Para un gránulo mayor y más fuerte)

Agua (purificada)	2000 g
Cromoglicato de sodio	300 g
Hidroxipropil-metil-celulosa	54 g
	2354 g

Formulación A3

(Para un gránulo aún más fuerte)

Agua (purificada)	2000 g
Hidroxipropil-metil-celulosa	222 g
	2222 g

\hrule

Un revestimiento de sólidos que constituye 12% de la masa de los gránulos (revestimiento de 12% (sólidos)) sobre 1000 g de gránulos requiere 1065 g de una suspensión que tenga 11,27% sólidos.

Se colocan 1000 g de cromoglicato de sodio en polvo en el recipiente de un granulador de spray MPI (Aeromatic-Fielder-R.U.) y se fluidizan usando aire caliente con una temperatura de entrada de 70ºC. La velocidad de aire usada es aproximadamente 100 m^{3}/hora.

Una vez el material está fluidizado y el lecho de polvo ha llegado a una temperatura de 40ºC, la formulación A1, A2 o A3 es rociada a través de una boquilla de dos fluidos, colocada encima del lecho fluidizado, usando aire de atomización aproximadamente a 2 bar., para producir gránulos. La velocidad usada es aproximadamente. 27 g/minutos y por lo tanto el tiempo consumido para asperjar 1167 g de spray de la solución es aproximadamente 44 minutos.

En cuanto la aspersión ha sido terminada al producto se le deja secar en la corriente de aire caliente hasta que la temperatura del lecho alcance 46ºC. (La temperatura de lecho más baja alcanzada es 35ºC).

Si todo el polvo fuese colectado, entonces el rendimiento en peso debiera ser 1000 + los sólidos de la solución = 1166,7 gramos.

Sin embargo, los rendimientos típicos obtenidos fueron unos 90%.

Los gránulos luego pueden ser formados en tabletas con un desintegrante.

Ejemplo 2 Formación de gránulos (2)

La granulación es deseable para mejorar las características de flujo y compresión cuando se prepara una forma de dosis, como una tableta o cápsula.

Granulación húmeda

Se usa la granulación en spray en un sistema de lecho fluidizado para producir gránulos de cromoglicato de sodio de libre fluidez:

El cromoglicato de sodio es fluidizado en lecho fluidizado con un diluente para ayudar a la fluidización, por ejemplo celulosa microcristalina. Al lecho pulverulento se rocía una solución de aglutinante y/o agente tensioactivo como Miranol Ultra C32 de agente tensioactivo anfotérico o trioleato de sorbitan. El aglutinante podría ser cromoglicato de sodio, PVP, HPMC, PEG u otro aglutinante soluble en agua.

El agua puede ser usada sin aglutinante adicional o agente tensioactivo. Esto es debido a la solubilidad limitada del cromoglicato de sodio (libremente soluble hasta 5% y soluble con dificultad hasta 10%).

Puede ser incluido un agente quelante como EDTA al 0,1%.

La fuerza y el tamaño de los gránulos pueden ser cambiados variando la cantidad y tipo de aglutinante. El aglutinante típicamente puede ser usado en aproximadamente 10% (p:v) de cromoglicato de sodio.

El gránulo es secado en el mismo equipo, produciendo un material de fluidez libre.

Para un lote de 500 g de peso, las condiciones típicas pueden ser:

Temperatura de entrada del aire: 70ºC.

Temperatura del lecho: 30ºC a 40ºC, típicamente 30ºC a 35ºC

Velocidad de spray: 20-25 g/min.

Velocidad de aire en el lecho fluidizado: 70-100 metro^{3}/h

Las soluciones de aglutinante para el spray tienen típicamente un contenido de sólidos de 10-15% p/p.

Estas condiciones podrían requerir ajuste con cambios en el tamaño de los lotes.

El tamaño de partícula de los gránulos producidos puede ser variado desde 100 \mum hasta aproximadamente 750 \mum. Un valor mediano de tamaño de partícula apropiado es aproximadamente a 200 \mum.

Secado: el punto final para el secado puede ser valorado midiendo la temperatura del lecho-cuando los gránulos se vuelvan más secos, aumenta la temperatura del lecho. Una temperatura de lecho de punto final 45-50ºC da una pérdida por secado (LOD, por las siglas de su expresión inglesa, Loss On Drying) de 4,0-8,0%. LOD expresa la pérdida en masa registrada después de 20 minutos a 105ºC, en un sistema de balanza a infrarrojos. Los gránulos pueden lograrse más secos si se fija el punto final a 50-55ºC en la temperatura del lecho.

Granulación en seco

Cromoglicato de sodio puede ser granulado por compactación en rodillo y los gránulos resultantes se pasan a través de un molino, se reducen y dimensionan, como es bien conocido por los expertos en la técnica.

Los gránulos producidos vía húmeda o seca como se describió anteriormente (o los gránulos producidos como se describió en el Ejemplo 1) son combinados con un desintegrante, por ejemplo celulosa microcristalina, y con un lubricante apropiado como estearato de magnesio y entonces se realizan unas mezclas para la compresión que son posteriormente tableteadas.

Una relación al menos de 2,5 partes de celulosa microcristalina para 1 parte de gránulos de cromoglicato de sodio puede ser requerida para la desintegración rápida de las tabletas, por ejemplo celulosa microcristalina 250 mg para 100 mg de gránulos de cromoglicato de sodio. Si un agente tensioactivo es incluido en los gránulos, entonces podría ser suficiente una relación menor, por ejemplo 1,5 partes de celulosa microcristalina a 1 parte de gránulos de cromoglicato de sodio.

Las tabletas típicamente podrían contener 261 mg de celulosa microcristalina; (por ejemplo, Avicel PH101 o Avicel PH102). El peso de las tabletas finales para 100 mg activos es 375 mg. Éstas pueden ser tableteada sobre un punzón doble, cóncavo, normal de tabletas de radio 11 mm y dando el recorrido de compresión hasta presión entre 4 y 10 kilogramos (el término usado en la técnica, que puede corresponder a kilogramos por cm^{2}).

Las tabletas pudieran ser revestidas entéricamente usando un sistema de revestimiento basado en lecho fluidizado, o usando la técnica de recipiente de revestimiento en un recipiente de ventilación lateral. Como revestimiento entérico pueden ser usados Shuteric (acetato ftalato de polivinilo, Colorcon Ltd, Orpington, R.U.) o Eudragit, Aquacoat, Aqoat o Aquateric. Las tabletas son revestidas a un nivel de 5 a 20%, generalmente 10 a 15%, particularmente 12%.

Llenado de cápsulas

Por otra parte, un apropiado llenado de cromoglicato de sodio y desintegrante, de cromoglicato de sodio, por ejemplo, 100 ó 200 mg por cápsula, se pesa en cápsulas duras de gelatina, y las cápsulas son cerradas y revestida entérica en un aparato o en un recipiente rotatoria para revestimiento y un spray fluidizado. El relleno podría comprender gránulos que comprendiesen cromoglicato de sodio y desintegrante, un agente tensioactivo, por ejemplo, un agente tensioactivo anfotérico, por ejemplo celulosa microcristalina y opcionalmente como Miranol Ultra C32. La relación de desintegrante a cromoglicato de sodio en los gránulos puede ser mayor que 1,2:1 p/p, preferentemente entre aproximadamente 1,4:1 y 2,5:1.

Ejemplo 3 Granulación-método de mezclador de alto cizallamiento

Un método alternativo involucra el uso de la tecnología de mezclador de alto cizallamiento usando una técnica de granulación con aglutinante fundido.

Etapa uno

Este proceso supone mezclar SCG con un aglutinante fundido como PEG, en condiciones ambientes. La mezcla luego fue climatizada al punto de aglutinante fundido (aproximado. 60ºC) en un mezclador de cizallamiento y mezclado intensamente para producir una partícula redonda de un tamaño aproximado de 200 a 500 \mum, y luego se enfriaron.

Etapa dos

Estas partículas fueron luego revestidas entéricamente en una revestidor de spray en lecho fluidizado (disponible en Aeromatic-Fielder Ltd, Hampshire, R.U.) con AQOAT (Shin – Etsu), Aquateric (polvo de ftalato redispersable en medio acuoso de acetato de celulosa y un plastificante apropiado, por ejemplo ftalato de dietilo (DEP); FMC Corporation, Pharmaceutical Division, 1735 Market Street, Philadelphia, PA 19103) o uno de los otros revestimientos disponibles comercialmente como CAP (FMC), CAT (Eastman Kodak), PVAP (Colorcon), o Eudragit (Röhm Pharma).

Revestimiento entérico de gránulos individuales

Son transferidos 1000 g de los gránulos, producidos anteriormente, al recipiente de un revestidor MP1 de lecho fluidizado como un revestidor de precisión, usando un sistema de spray superior para rociar ahora una disolución/suspensión de revestimiento a los gránulos fluidizados.

La presión del aire de atomización era aproximadamente 3 bar.

El lecho de gránulos es precalentado a una temperatura de aproximadamente 36ºC (una temperatura de entrada de aire de 60ºC), antes de que comience el rociado.

La solución de revestimiento (formulación B) es rociada sobre los gránulos a una velocidad aproximada de 18 g/min usando una presión de aire de atomización de aproximadamente. 3 bares y por lo tanto el tiempo que lleva asperjar 1065 g de spray de solución es aproximadamente 60 min (1 hora). Durante el revestimiento la temperatura de los gránulos se baja gradualmente y al final alcanza aproximadamente 25ºC. En cuanto todo el revestimiento ha sido añadido se le permite calentarse al lecho hasta aproximadamente 40ºC antes de parar el proceso, y permitir que se seque el revestimiento. El tiempo total de procesado incluyendo el secado es aproximadamente 1½ horas (90 min.). En casi todos los casos/lotes, producidos hasta la fecha, los rendimientos han sido muy buenos en 100%.

Suspensión de revestimiento

Formulación B	%	para 1000 g de gránulos
Aqoat HPMC-AS-LF		7,00 )		74,55
Citrato de trietilo		1,96 )		20,87
Polvo de Talco		1,10 )	sólidos:	11,72
Dióxido de titanio		1,00 )	11,27%	10,65
Sulfato de Laurilo sódico		0,21 )		2,24
Agua purificada		88,73 \;		944,97
		\overline{100,00 \; }		\overline{1065,00}	g

Finalmente, las cápsulas se rellenaron con los gránulos revestidos para la formulación de la dosis final.

Etapa tercera

Estas partículas revestidas pueden ser usadas para producir una variedad de formas de dosis orales como cápsulas para ser ingeridas, o tabletas para ser ingerida, o para llenado de bolsitas de dosis unitarias, cuyos contenidos se pueden ser suspender en un líquido de pH apropiado inmediatamente antes del uso y beber, o llenado de botellas a la que es añadido un diluente apropiado, por el farmacéutico inmediatamente antes que sea distribuido, y entonces bebido.

Ejemplo 4

Los pacientes con síntomas de alergia alimentaria o enfermedad crónica como el síndrome de intestino irritable, rinitis, asma, conjuntivitis, dermatitis atópica, urticaria, migraña, eccema o hiperactividad, en las que ha sido demostrada la alergia alimentaria al ser un factor causativo, son investigados para determinar sus niveles totales de IgE de suero por el ensayo específico de IgE total de Pharmacia & Upjohn UniCAP, y también son investigados preferentemente por su sensibilidad a los alimentos o a la bebida por el ensayo de IgE específico de Pharmacia & UniCAP Upjohn y/o por ensayos de pinchazo en la piel a los alérgenos ingeridos. Si los niveles totales de IgE en suero resultan encima de 150 iu/ml, o si un ensayo de pinchazo de piel o ensayo específico de IgE UniCAP diera positivo, el paciente debe ser considerado para recibir el tratamiento con la formulación de la presente invención.

Adultos y niños mayores de 12 años de edad deben empezar por una dosis diaria de 400 mg por día, tomada antes de la comida en dos dosis divididas, por ejemplo a 8.00 a.m. y 8.00 p.m. Las cápsulas o tabletas deben ser ingeridas enteras con agua, no leche, batido, zumos de fruta u otros productos alimenticios potencialmente alérgicos.

Niños en las edades entre 12 y 5 años deben empezar por una dosis diaria de 200 mg por día tomada antes de las comidas en dos dosis divididas, por ejemplo a 8.00 a.m. y 8.00 p.m. Las cápsulas deben ser ingeridas como se indicó anteriormente.

Niños menores de 5 años de edad deben empezar por una dosis diaria de 50 a 100 mg por día tomada antes de las comidas en dos dosis divididas, por ejemplo a 8.00 a.m. y 8.00 p.m. Las cápsulas deben ser ingeridas como se indicó anteriormente.

Los pacientes inicialmente pueden experimentar un empeoramiento de los síntomas. Ésta es una señal segura de que el tratamiento está teniendo efecto. En estos pacientes la dosis debe ser reducida a la mitad durante 1 semana, antes de ser incrementada otra vez. Alternativamente, durante la primera semana puede ser administrado simultáneamente un fármaco anticolinérgico, como hidroclorato de diciclomina o bromuro de propantelina.

Después de 4 semanas debe ser realizada otra medición de IgE de suero. Si éste es menor puede indicar que el paciente está respondiendo, incluso si no hay mejora sintomática.

Las mediciones de IgE de suero se deben continuar realizando a intervalos mensuales durante 6 mes, cada 3 meses durante 6 meses adicionales y semestralmente de allí en adelante. Una reducción mantenida en los niveles demostrará una reducción de la sensibilidad a los alérgenos ingeridos y una mejora sintomática en la condición.

Es importante que los pacientes continúen tomando su tratamiento, aunque sus síntomas desaparecieran o mejoraran significativamente. Si no lo hacen, sus niveles de IgE empezarán a aumentar otra vez y cuando empiecen el tratamiento otra vez tardará tiempo para que los niveles de IgE y por lo tanto los síntomas disminuyan, pero los pacientes no esperarán y llegarán a la conclusión de que el tratamiento es inútil.

Ejemplo 5 Factores que afectan a la eficacia clínica del cromoglicato de sodio

El cromoglicato de sodio podría tener una curva de respuesta de dosis en forma de campana, o una curva de respuesta S de dosis. En cualquiera de los dos casos quiere decir que si no está presente una concentración suficiente de fármaco, el efecto clínico deseado puede no ser conseguido.

El siguiente modelo de dinámica de fluidos en el intestino puede ser usado para calcular las concentraciones de cromoglicato de sodio que se alcanzan en el intestino delgado.

Las referencias que discuten las propiedades del intestino y la dinámica de fluidos se indican más abajo.

Las siguientes suposiciones son hechas:

El fármaco es soluble en agua, pobre soluble (1-2%), no se adsorbe sobre partículas de alimentos o sobre la mucosa gástrica, es insoluble en ácidos (pKA 2), es insoluble en lípidos. En un día, por el estómago corriente pasan 8 litros (6 ml/minutos) y el volumen medio de fluido contenido en el estómago es 100 ml.

Si, por ejemplo, un paciente es premedicado con cromoglicato de sodio y luego, 15 minuto después, desafiado con alimentos (aproximadamente el volumen de 90 ml), entonces el volumen total que diluye el cromoglicato de sodio durante ese tiempo es 100 ml (contenido de estómago) + 90 ml (volumen de alimentos) = 190 ml.

La concentración de cromoglicato de sodio que dejaría el estómago podría ser (dosis (g) x 100/190 ml)% (p:v).

Por lo tanto, si la dosis es de 800 mg, la concentración es 0,42%, por 400 miligramos, 0,21%, por 200 miligramos, 0,11%, y por 100 miligramos, 0,5%.

Sin embargo, esta concentración de cromoglicato de sodio es muy poco probable que sea accesible biológicamente si ha estado expuesta al fluido gástrico cuando es insoluble en un medio de ácido y no se disolverá incluso al entrar en un entorno menos ácido, como se comentó anteriormente.

Nalcrom^{TM} es presentado como una cápsula de la que es preparada una bebida tirando de la cápsula separadamente y disolviendo el contenido en agua caliente, seguido por dilución con agua fría. Por otra parte, Nalcron^{TM} (Francia) y Lomudal Gastrointestinaln^{TM} (Escandinavia) son presentados como una solución al 2% en una ampolla, cuyo contenido se bebe.

Para una dosis de Nalcrom^{TM}, la concentración de la solución cuando se toma es 0,2 en 50 ml, es decir, 0,4% (p:v). La concentración (probablemente no en la solución) en el estómago después de la dosis podría ser 0,13% (0,2 g/150 ml).

Después de 4 horas, 1300 ml de fluido podrían haber pasado a través del estómago, así que la concentración en el estómago (probablemente no en solución) podría ser de 0,2 g/1300 ml, es decir, 0,015% (p:v) en este momento.

Concentración de cromoglicato de sodio en estómago empleando Gastrofrenal^{TM}

Gastrofrenal^{TM} se presenta cuando un polvo de cromoglicato de sodio mezclado con 5 g de azúcar en una bolsita. El contenido de la bolsita es vertido en una copa, el agua es añadida y la disolución/suspensión es bebida.

500 mg se suministran en 140 ml al estómago, así que la concentración inicial podría ser 0,5 g/240 ml, es decir, 0,2%.

Altolyn^{TM}-una formulación de la presente invención que comprende desintegrante

Altolyn^{TM} es una formulación de tabletas que puede liberar, por ejemplo, 100 mg de cromoglicato de sodio en su irrupción rápida tempranamente en el intestino delgado.

Si una alícuota de 150 ml se desplaza a través del esfínter del píloro con una tableta que contiene 100 mg de cromoglicato de sodio, esto suministra 0,1 g/150 ml es decir, 0,067% (p:v). Para una tableta que contiene 200 mg de cromoglicato de sodio, ésto suministra 0,2 g/150 ml, es decir, 0,13% (p:v). Si una alícuota de 15 ml o 5 ml se desplaza a través del esfínter del píloro con una tableta que contiene cromoglicato de sodio 100 mg, la concentración sería 0,1 g/15, o 0,1 g/5 ml, es decir, 0,67% (p:v) o 2% (p:v).

Si una alícuota de 111 ml se desplaza a través del esfínter del píloro (8 litros/24 horas = 111 ml/20 minutos), entonces las concentraciones alcanzadas serían 0,09% y 0,18% (p:v) respectivamente.

La irrupción es provocada por el revestimiento entérico situado sobre las tabletas disolviéndose rápidamente tan pronto como llega a condiciones alcalinas. El líquido alcanza entonces el núcleo interior de las tabletas, causa que se hinche el desintegrante combinado con el cromoglicato de sodio y se disperse muy rápidamente el ingrediente activo.

La tableta también podría contener un agente quelante para asegurar que la dosis máxima de cromoglicato es mantenida como sal sódica (es decir, que no sea precipitado hacia afuera como una sal insoluble).

La dosis preferente de la formulación podrían ser 2 tabletas ocho veces al día, de forma que la irrupción de cromoglicato de sodio en el intestino delgado ocurre 8 veces durante el día.

El uso de un desintegrante en una formulación de tableta revestida entérica puede ayudar al cromoglicato de sodio a dispersarse rápidamente en el intestino delgado. La formulación de cromoglicato de sodio es difícil porque las propiedades físicas del cromoglicato de sodio son anormales. En otras formulaciones de tabletas de cromoglicato de sodio, el cromoglicato de sodio forma inmediatamente un gel glutinoso que sella el fármaco previniendo que se humecte adicionalmente.

Ejemplo 6 Tabletas que incluyen trioleato de sorbitan

Las tabletas son preparadas a partir de gránulos de cromoglicato de sodio que comprenden trioleato de sorbitan. El trioleato de sorbitan es proporcionado como Crill-45 por Croda Oleochemicals Healthcare, Cowick Hall, Snaith, Goole, East Yorkshire, DN 14 9 AA, R.U.

Las tabletas formadas por gránulos de cromoglicato de sodio (que podrían incluir 2% (p/p)) de Crill 45 y celulosa microcristalina en la relación de 1 (gránulos de cromoglicato de sodio) a 2,5 (celulosa microcristalina) se desintegran satisfactoriamente (es decir, en menos de 10 minutos) cuando se exponen al agua. Cuando el contenido de Crill 45 de los gránulos es incrementado a 4%, la relación de gránulos a celulosa microcristalina puede ser reducida de 1:2,5 a 1:1,5 mientras todavía se logra una desintegración constantemente satisfactoria (es decir, en menos de 10 minutos) en su exposición al agua.

Sobre la base de las mediciones in vitro, el cromoglicato de sodio es liberado al comienzo del intestino delgado. Las tabletas pueden crear una concentración eficaz de cromoglicato de sodio en el intestino delgado, como muestran, por ejemplo, los resultados de los ensayos mostrados a continuación.

El efecto clínico observado es mucho mayor que el conseguido usando la formulación de cromoglicato de sodio (Nalcrom^{TM}), actualmente disponible en el mercado. Este efecto clínico mejorado es evidente en cualquier situación crítica o en medicación crónica para el manejo de enfermedades alérgicas del intestino delgado, como lo muestran los siguientes ejemplos.

Macho AE, 59 años de edad, con una historia de sensibilidad a las cebollas. Tres tabletas (3 x 100 mg) fueron tomadas con agua media hora antes de ingerir cebollas. La reacción acostumbrada de dolores de diarrea y gripe fueron bloqueados totalmente.

Macho AW 46 años de edad, vegetariano de toda la vida con una historia de alergia a productos lácteos incluyendo leche de vacas, mantequilla, queso y yogurt. Para suministrar proteína en su dieta fueron tomados en forma intencional y ocasional productos lácteos e involuntariamente en muchas ocasiones al comer alimentos procesados en hoteles, cuando se ausentaba por asuntos de negocios. En estas ocasiones los síntomas incluían hinchazones con aumento del tamaño de la cintura entre 3 pulgadas y 6 pulgadas (7.5 cm y 15 cm), diarrea, tiempo reducido de tránsito en el intestino grueso y frecuencia incrementada del intestino. Un régimen de dos tabletas (cromoglicato de sodio-100 mg por tableta), tomada con agua media hora antes de las comidas, bloqueó la reacción y resultó en que la frecuencia de intestino regresó a una vez diaria, la consistencia de las deyecciones regresó a la normalidad e impidió la inflamación, incluso cuando comía productos alimenticios a los cuales era sensible. No se produjeron sensaciones de malestar y, desde que tomó las tabletas, su diámetro de cintura cayó de 44'' (112 cm) a 36'' (92 cm). Ahora también puede ser ingerida una dieta más variada.

Referencias (con respecto a las propiedades del intestino)

Fimmel CJ, Etienne A, Cilluffo T, et al. Long-term ambulatory gastric pH monitoring: validation of a new method and effect of H_{2} antagonists. Gastroenterology, 1985; 88: 1842-1851.

Prewett EJ, Smith JT, Nwokolo CU, et al. Twenty-four hour intragastric acidity and plasma gastrin concentration profiles in female and male subjects. Clinical Science 1991;80:619-624.

The Stomach. Eds S Gustaysson, D Kumar, DY Graham: Churchill Livingstone London 1992.

Malagelada J-R, Longstreth GF, Summerskill WHJ & Go VLW. Measurement of gastric functions during digestion of ordinary solid meals in man. Gastroenterology 1976;70: 203-210.

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Malagelada J-R. Quantification of gastric solid-liquid discrimination during digestion of ordinary meals. Gastroenterology 1977;72: 1264-1267.

Fordtran JS & Locklear TW. Ionic constituents and osmolality of gastric and small-intestinal fluids after eating. American Journal of Digestive Diseases 1966;11:503-521.

Miller LJ, Malagelada J-R & Go VLW. Postprandial duodenal function in man. Gut 1978;19: 699-706.

Johansson C, Lagerlof HO & Ekelund K. Intestinal flow rates and mean transit times and their relation to gastric emptying. The Mount Sinai Journal of Medicine 1976;43: 58-67.

Johansson C. Absorption of sugar, fat, and protein in the upper intestine in relation to loads, transit times and the endogenous dilution. The Mount Sinai Journal of Medicine 1976;43: 73-83.

Horowitz M, Maddern GJ, Chatterton BE et al. Changes in gastric emptying rates with age. Clinical Science 1984;67: 213-218.

Claims (20)

1. Una composición para administración oral de fármaco que comprende una cromona y desintegrante en una relación al menos de 1,5:1 (p/p) de desintegrante a cromona, un agente tensioactivo anfotérico o un agente tensioactivo que tiene un valor de balance hidrófilo-lipófiilo (HLB) menor que 10 y un revestimiento entérico.

2. Una composición según la reivindicación 1, en la que la relación desintegrante a cromona está entre 1,5:1 y 2,5:1.

3. Una composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que la composición es formulada como una tableta.

4. La composición según la reivindicación 3, en la que tableta comprende entre 50 miligramos y 200 miligramos de cromona.

5. Una composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que la composición comprende pelets sustancialmente esféricos hasta de 5 milímetros de diámetro que comprenden la cromona, teniendo cada pelet un revestimiento entérico.

6. Una composición para administración oral de fármaco según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el agente tensioactivo anfotérico o el agente tensioactivo que tiene un valor de HLB menor que aproximadamente 10, tiene un valor de HLB menor que 4.

7. La composición para administración oral de fármaco según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el agente tensioactivo que tiene un valor de HLB menor que 10 es trioleato de sorbitan.

8. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el desintegrante es celulosa microcristalina.

9. Una composición según la reivindicación 5, en la que los pelets son pelets fundidos.

10. Una composición según la reivindicación 5 ó 9, en la que los pelets tienen un diámetro entre 0,7 mm y 1,8 mm.

11. Una composición para administración oral de fármaco según cualquiera de las reivindicaciones 5, 9 ó 10, en la que los pelets son envasados en una o más cápsulas, conformadas de un material que liberará los microgránulos en el estómago.

12. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que adicionalmente comprende un quelante de iones de metales pesados, como EDTA.

13. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la cromona es cromoglicato de sodio.

14. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la cromona y el desintegrante constituyen conjuntamente al menos 50% en masa de la composición.

15. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso en medicina.

16. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la fabricación de un medicamento para tratamiento de un paciente que tiene una afección alérgica.

17. Un uso según la reivindicación 16 en el que se administra una dosis diaria de 100-5000 mg.

18. El uso según la reivindicación 16 ó 17 caracterizado porque el paciente que debe ser tratado, primero, se selecciona por tener en el suero un nivel total de IgE al menos de 150 iu/ml.

19. El uso según la reivindicación 18, en el que el nivel de IgE en el suero del paciente, que debe ser tratado, se comprueba durante el tratamiento y la dosis de cromona se aumenta o se prolonga si el nivel no ha caído a, o no está cayendo hacia, 150 iu/ml.

20. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 16 hasta 19, en el que al paciente también se le debe administrar medicación antimuscarínica de forma que, por lo menos parte del efecto del tratamiento con cromona se traslape temporalmente por lo menos con parte del efecto del tratamiento antimuscarínico.