DE1904562A1 - 5ss-Glycochloansaeure oder 5ss-Taurocholansaeure enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

5ß -Slycocholanaäure oder 5/3-Tauroeholaneäure ' enthaltende Arzneimittel

Gegenstand der Erfindung sind neue Arzneimittel, die als hypollpanische und hypocholeeterinimische Mittel verwendet werden.

über die wirkliche Rolle der Plasmalipoide bei der Bildung von arterosklerotiachen Stellen besteht noch keine klare Meinung, aber aus zahlreichen Untersuchungen weiss man» daaa die Lipoide eine erhebliche Rolle bei der Pathogenese der Arteriosklerose spielen, weil sie sich zusammen mit Fibrin in dor arteriellen Intima und Sublntima anreichern und dort eins Zerstörung dor Arterien verursachen.

Cholesterin und Triglyceride sind die typischen Vertreter von den aahlreichen Lipoide^, diö in einem gewissen Auamass in

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allen vorkommendon Nahrungsmitteln anwesend sind. Bökannlieh können solche Lipoide im Körper aus Zwischenprodukten des Stoffwechsels synthetisiert werden und man hat darum seit langem versucht» eine chemotherapeutische Zusammensetzung zu entwickeln, welche eine Verminderung der Cholesterin- und Triglycerid-Mengen bewirkt. Es wurde nun bei Versuchen mit Mäusen gefunden, dass die vorliegenden Zusammensetzungen eine überraschend gute Hemmwirkung auf das Niveau des Gholesterins in Blutserum ausüben, ohne dass ein bemerkenswerter Gewichtsverlust oder andere Störungen eintreten,, wie sie oftmals zusammen mit hypolipäaiachen und hypocholesterinSmisehen Aktivitäten vorkommen. Auch bei Versuchen mit Ratten und Hunden zeigen die vorliegenden Zusammensetzungen eine auffallend gute triglyceridsenkende Wirkung. Werden Gruppen männlicher Ratten mit einer Diät gefüttert, die 0,0031 Gew.-# und 0,025 Gew.-^ der vorliegenden Verbindungen enthält, so stellt man eine Verminderung der Trlglycerid-Menge im Plasma fest, die mehreremale grosser ist als eine solche, wie sie durch andere analoge Verbindungen erzielt wird. Sie Fähigkeit,wirksam das Triglycerid- und Choleaterin-Niveau im Serum zu vermindern, macht die Verbindung geeignet als hypolipämische und hypocholesterinίmische Mittel und lässt günstige Ergebnisse bei der Behandlung von Zuständen, wie sie durch Arterioeklero90 bedingt sind, erwarten.

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen enthalten als aktiven Bestandteil eine 5/3 ~Glyeochoians£ure oder 5/#-Tauro~ cholansäure der folgenden allgemeinen Formel:

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BAOORlGiNAL

O η

)_n-R

worin R Carboxy bedeutet, wenn η den Wert 1 hat oder SuIfo, das heiset -SO₅H, wenn η den Wert 2 hat, sowie die nicht giftigen, phannakologiscn verträglichen Salze der genannten Säuren, beispielsweise die Alkali- und Erdalkali-Salze, wie die Natrium-, Kalium- oder Calcium-Salze. Die Verbindungen der Formel (I) eind wirksame hypolipemiecbe Mittel, sie vermindern die Konzentration von Cholesterin in Mäusen und In Versuchen an Ratten und Hunden, und sie bewirken eine beträchtliche Verminderung der Triglycerid-Kontentration 1« Blutserum. Typische Verbindungen der Formel (I) sind 5 A -GIyc0-chplansäure, 5β-Taurocholansäure und die Alkall- und Brdalkali
Salze.

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alkali-Salze davon, z.B. die Natrium-, Kallua- und Calcium-

Die akti/ση Bestandteile (I^ der Erfindung können mit nicht giftigen, pharmazeutischen Tr^gertnaterialien und Verdünnungsmitteln in beliebiger.Weiee vermischt werden und dann ale Kapseln, Tabletten, Pulver oder flüssige Lösungen oder als Suspensionen oder Elexiore verwendet werden und sie können oral, intravenös oder intranuaivulär verabreicht werden. Geeignete ?rUgeraateria\ien, die in devi Zusammensetzungen ver-

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wendet werden können, sind beispielsweise Mannitol» Sucrose, Glucose oder sterile Flüssigkeiten» wie Wasser, Kochsalzlösungen, Glykole oder Petroleuraöl© tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, beispielsweise Erdnussöl, Mineralöl oder Sesamöl. Ausaer einem Trägermaterial können die vorliegenden Zusammensetzungen auch noch andere Bestandteile enthalten, wie Stabilisatoren, Bindemittel, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Schmiermittel, Suspensionsmittel ι Viscositätsverbesserer, Qeschmaoksv«rbesserer und dergleichen.

In die Zusammensetzungen können auch noch andere aktive Bestandteile aufgenommen werden, um ein breites Aktivitätsspektrum zu erzielen. So treten z.B. bei der Behandlung von Hypercholesterinämie häufig Komplikationen dadurch ein, dass Ödeme und/oder Fettsucht auftreten, die man dann mit der hypocholegterinämischen Arznei zusammen mit einem Diuretlkum und/oder einem Appetitzügler behandelt. Die Art und die Menge eines solchen zusätzlichen Bestandteils .in der Zusammensetzung hängt zum gröS9ten Teil von der zu behandelnden Krankheit ab und jedermann kann darum dieses Merkmal aufgrund seines Fachwissens entscheiden. Die BehändlungsdosIs hängt au einem erheblichen Teil von der zu behandelnden Krankheit und dem Gewicht des Patienten ab. Im allgemeinen besteht die tägllobe Dosierung aus etwa 0,5 bis etwa 500 mg an aktivem Beetandteil pro Kilogramm Körpergewicht des zu behandelnden Patienten bei einer Verabreichung oder mehreren Verabreichungen pro Tag. Sine bevorzugte tägliche Dosis liegt im Bereich von etwa 5 bis 15 mg an aktivem Bestandteil pro Kilogramm Körpergewicht.

Die vorliegenden Zusammensetzungen können in verschiedenen Einheit9(ioeierungsfonnen verabreioht werden, z.B. In Form

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von festen oder flüssigen oral verträglichen Dosierungsformen« wobei in diesem Falle die aktiven Bestandteile mit einem oral verträglichen pharmazeutisch einwandfreiem, festem oder flüssigem Material vermischt werden_y wie Mannitol» Sorbitol, Sucrose, Calciumphosphat oder Trinkwasser oder einem Pflanzenöl, wie Erdnussöl oder Sesamöl, Maisöl oder mit einem Alkohol. Die Zusammensetzungen enthalten pro Binheltsdoslerung, in flüssiger wie auch in fester Fora im allgemeinen etwa 10 bis etwa SOO mg an aktivem Arzneimittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetsung, je nach der Art der gewünschten Formulierung. Man kann das Arzneimittel aber auch in Mengen von etwa 35 bis 3*>0 ng mit Vorteil verwenden. Aueβerden können die Zusammensetzungen andere Beetandteile, wie Stabilisatoren, Bindemittel, Antioxidansien, Gleitmittel, Suspensionsmittel, Yisoositätsverhesserer, Geeohmaoksverbesserer und dergleichen enthalten.

Sine andere geeignete Foranilierungaforra sind kaubare Tabletten, in denen die 5 £ -Glycocholansäure oder 5y^-Taurooholansäure (I) in einer Menge von etwa 10 mg bis etwa 500 mg und vorzugsweise von 35 bis 350 mg in einem pharmazeutisch einwandfreien und oral verträglichen festen Trägermaterial zusammen Bit einer Gummi-Grundlage vorhanden ist. Wiederum kann die Zusammensetzung gewünschtenfalls auch Geschmacksverbesserer, Bindemittel, Gleitmittel und andere bekannte Zusatzstoffe tnthalten. Geeignete Kautabletten haben in Allgemeinen ein Gewicht von 250 mg bis 2,0 g und sollen etwa annähernd 35 bis 350 mg an aktivem Bestandteil enthalten. Tabletten, die geeohluokt und nioht gekaut werden sollen, kann man herstellen, indem man proportional geringere Mengen an Bestandteilen verwendet.

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Man kann auch weiche Gelatinekapseln für «lie ©rale Verabreichung verwenden. Solche Susammens eiszange η sollen 35 bis 350 mg an aktivem Beetanateil, gelöst oder suspendiert in einem pharmazeutisch einwandfreien Öl, wi<§ den vorher g@~ nannten, oder in einem Alkohol, (Jlye@rin$ Wasser oder dergleichen enthalten. Han kann awM ein® härte G^latin®kapsel verwenden, indem man 35 oia 350 mg an aktiven Bestandteilen mit pharmazeutisch einwandfreiem Stoffes verpiaeht* So kann man 100 mg einer 5β -SIyQochol&aeäure oder 5$-T&uroete©laiasäure oder ein geeignetes Sale davon mit 144 mg Lactose und 6 mg Magnesiumstearat vermischen und die 250-mg-Hsohung in eine Oelatinekapsel Hr. 3 füllen, wobei as&n eine geeignete Doaierungeeinhiitstepeel' erhält. In gl©ich@r Welae karai man durch Verwendung von mehr an aktiveis Bestandteil unä mnig@ La otoee andere Doaierungeformen in S^li^iiiekap^elB Hr. 3 füllen und, falle dies ®rforderliela ist₉ m&r als 2^&;o mg an Bestandteilen Busamme^ in ein© g^öeatsr« l&pssl fülitii.

Der aktive Bestandteil Mim aue_i, als flüssig® Lösung oder Suapenaion oder eis troe^DEes Pülvtr- forsiyliert werden, wobei dao letxstere verwendet wird für frlnkwase«^, Fruchtsäfte, Gemüsesäfte und dergleichen. Mi* oral su verabreichend· Flüssigkeiten werden wässrige Lösungen der aktiven Bestandteile in Form ihrer Salae bevorzugt und man verwendet Konsentrationen von etwa 1 bis 5 i> (Gewicht/VolumenK Hau kann Koneervierungeetoffe, Oesehmaöksverbeeserer und dergleichen sufUgen und man kann auch gewUnschtenfalla einen Alkohol zugeben» um eine Elixier-artige Formulierung zu erhalten.

Um die Zubereitungen eines trookenen Pulvera, welches den aktiven Bestandteil In wasserunlöslicher Form enthält, zu er-

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halten, soll die Zusammensetzung eine kleinere Menge eines Suspeneionsmittels enthalten, um die Suspendierung des Materials zu erleichtern. Gewlina ohtenfalle können Gesohmackaverbesserer, wie Zucker und ein Konservierungsmittel verwendet werden.

Pie folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung von typischen Dosierungsformen, welche ein 5/^-Glycocholangöure- oder 5ß-Taurocholanaäure-Produkt (I) oder Salze davon als aktiven Bestandteil enthalten. Die Beispiele dienen nur der Beschreibung und in der Praxis wird man eine solche Dosierung wählen, wie sie die au behandelnde Krankheit erfordert und auoh das Alter, die Gesundheit und das Gewicht des Patienten, das Ausmasa der Cholesterin- und Tri^lyoerid-Koneentration des Patienten und die Häufigkeit der Behandlung sowie die Art der gegebenenfalls noch aueserdem vorliegenden Erkrankungen.

Bei spl e 1 1

Trocken gefüllte Kapseln

Eine trocken gefüllte Kapsel wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

pro Kapsel

Taurocholansäure 100 mg

Lactose ' 144 mg

Magnesiumstearat 6

Lt

Kapsel Nr. 3 250 mg

Die S/'-Tnurocholensäuro wird zu einem Pulver Nr. 60 zerkleinert und dann werden Lactose und Magneeiuaatearat durch ein

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Siebtuch Nr. 60 auf das Pulver gegeben und die vereinten Bestandteile werden 10 Minuten lang vermischt und in eine Gelatinekapsel Nr. 3 gefüllt.

Verwendet man anstelle von jß-Tauroeholaneäure 5/S -Glycocholansäure in der vorher genannten Formulierung,, dann erhält man eine 250 ag trocken gefüllte Kapsel mit 5/3~Glycocholansäure als aktivem Beate iteil.

Beispiel Gelatinekapsel

Eine welche elastische Gelatinekapeel wird hergestellt aus den folgenden Bestandteilen:

pro Kapsel

5ß-Taurocholansäure 100 mg

Weieenkeimöl 50 ng Sonnenblumenöl 100 ημ

250 mg

Die 5/3 -Taurocholansäure und das Welsenkeimöl werden in dem Sonnenblumenöl aufgelöst. Die Lösung wird in eine Gelatine-. kapsel gefüllt, die dann für die orale Verabreichung geeignet ist.

Bas Weizenkeimöl und das Sonnenblumenöl können durch gleiche Mengen Erdnussöl oder Dimethylacetarnid ereetst werden, wobei man. Kapseln erhält, die auch für die orale Verabreichung geeignet sind.

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Verwendet man anateile von 5ß-Tauroeholansäure bei der vorstehend genannten Formulierung 5ytf-Glycocholansäure, ao erhält man eine 250-mg-Gelatinekapsel, die als aktiven Bestandteil 5/*-01ycocholansäure enthält.

Beispiel 3 Komprimierte Tabletten

Eine geeignete Schlucktablette erhält man aus den folgenden Bestandteilens

pro Kapsel

5 /i.-Glycocholaneäure 100 mg

Maisstärke 30 mg Alginsäure 15 mg Magnesiiarastearat 5 mg

250 mg

Eine Mischung aus 5/3 -Glycocholansäure, Maisstärke, Alginsäure und Hagnesiumstearat (2,5 mg) wird su Kugeln komprimiert, die dann granuliert werden. Das Granulat wird durch ein 8-Masehen-Sieb gegeben und eine zusätzliche Menge Magnesiumstearat (2,5 mg) wird zugefügt. Die Mischung wird dann zu Tabletten verpresst, die für die orale Verabreichung geeignet sind.

rann die 5/3-ßlycocholansäure in der vorstehenden formulisrungamethode durch 5A-Tauvocholansäure, so erhält man komprimierte. Tabletten* dia fjy^-faurocholansäure als aktiven

Bestandteil enthalten. ^J

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Be is ό ie 1 _ ^

Suspension für die orale yerabrelchunjj;

Eine für die orale Verabreichung geeignete Suspension wird aus den folgenden Beatandteilen hergestellt:

5^-ölycocholansäure 100 mg

Akaeiengummi . 5 mg

Sorbinsäure 10 mg

Traganth _m 1 mg

Sorbitollösung (U.SaP.) 70 # 2 inl

Wasser (gereinigt) ein© ausreichende

Menge

(gegebenenfalls ßeschmacksstoffe) _iiimm ,

5 ml

Eine Mischung der 5ß -Glyeoeholassättre Mai Akasiengurami wird KU dem Traganth gegeben. Zu der grtteili©!i verriebenen Mischung gibt man langsam unttr Rühren eine LBimnii der Sorbinsäure und von der SorbitollSsuisi in Warager. imehdesr man gegebenenfalls einen ^peignrien Q&sQhwiQkBiitotf zugegabesi hat, wird die Mischung homogenisiert, indem.man si® durch einen üblichen Homogenisator gibt und man erhält es eine Emulsion, die für die orale Verabreichung geeignet lat.

Ersetzt man die 5fi-Glycocholansäure in der vorhergehenden Formulierung durch 5/3-Taurocbolaneäure, so erhält man eine 5 ml-Lusung für die orale Verabreichung, die säure als aktiven Bestandteil enthält.

Aus dem vorhergehenden ist es offensichtlich, dass die vorliegende Erfindung einen wertvollen Seitrag für das Auffin-

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den von wirksamen hypocholesterlnämischen Mitteln darstellt und die In den vorstehenden Beispielen geceigten Zusammensetsungen alnd nur beschreibend und.können in vielfältiger Welse variiert und modifiziert werden, ohne dass man von der Erfindung abweicht.

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Claims (10)

Patentansprüche

1. Arzneimittel für die Behandlung von Hypercholeeterinttale und fl^perlipfimle, dadurch gekennseichnet, daee es ale aktiven Beetandteil 0,5 bis 500 ag einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R Carboxy bedeutet, wenn η den Wort 1 hat oder SuIfo, wenn η den Wert 2 bat, oder die nicht giftigen

pharmazeutisch vertraglichen Salse der Slturen enthält und ein nicht giftiges pharmaseutiseh vertragliches Trägermaterial.

2. Arsnelaittel naoh Anspruch 1, dadurch gekennseichnet, daee der aktive Beatandteil 5fl -Glycocholaneäure oder 5/^-Taurocholansäure let. '

3. Arsneiaittel naoh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daee der aktive Beetandteil in einer Menge von 5 ble 15 eg/

Körpergewicht anwesend let.

4. Arsnelmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennseichnet, daee der aktive Beetandteil 5^-Glycocholaneäure let.

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5· Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dase es 5ß -(JIycocholansäure in sterilen Wasser enthält.

6. Arzneiaittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der aktive Bestandteil 5 itf-Taurocholanaäure 1st.

?. Arzneiaittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es in Tablettenfora vorliegt» die 5 bis 1$ mg/kg Körpergewicht an 5^-01ycooholaneäure enthalten.

8. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es in Kapselfora vorliegt und 5 bis 15 BgAe Körpergewicht an 5/?-Olycoobolaneäure enthält.

9. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
data e» in lablettenf orm vorliegt und 5 bis 15 agAe Körpergewicht an 5/3-faurocholansaure enthält.

10. Arzneimittel nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet,

dass es in Kapselform vorliegt und 5 bis 15 ng/kg KOrpergewioat an 5^-Taurocholaneäure enthält.

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