DE1904563C - Antilipämische Mittel - Google Patents

Description

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Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige phar- auf die 3-SteIlung beschränkt ist, sondern daß ebenso-

mazeutische Mittel, die als hypolipämische und hypo- gut isomere Derivate, wie die JS^-undzJ'-Isomeren,

cholesterinämische Mittel nützlich sind, sowie Ver- umfaßt sind, mit der Maßgabe, daß der carbocyclische

fahren zu ihrer Herstellung. Kern, wenn R Hydroxy bedeutet, ein gesättigter

Es herrscht keine klare Übereinstimmung über die 5 Cholan-Ring ist oder die nichttoxischen, pharmako-

RoIIe, welche Plasmalipoide bei der Lokalisierung von logisch verträglichen Salze der genannten Säuren,

atherosclerotischen Plättchen tatsächlich spielen; zahl- z. B. die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, wie

reiche Untersuchungen stützen jedoch die Auffassung, die Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze usw. Die

daß Lipoide eine Hauptrolle bei der Entstehung von vorstehend genannten Bestandteile vermindern wirk-

Atherosclerose spielen, weil sie sich zusammen mit io sam die Konzentration von Cholesterin und Tri-

Fibrin in der Arterienintima und -subintima ansam- glyceriden im Blutserum von Warmblütern, z. B.

mein und Arterienkorrosion hervorrufen. Mäusen, Ratten oder Hunden, und können zur Er-

Cholesterin und Triglyceride sind typisch für die zielung des gewünschten Mittels zweckmäßigerweise

vielen Lipoide, die in gewissem Ausmaße in jeder ge- mit einem beliebigen nichttoxischen, pharmazeutisch

wohnlichen Kost vorkommen. Es ist bekannt, daß is verträglichen Träger oder inerten Verdünnungsmittel

solche Lipoide im Körper aus Stoffwechsel-Zwischen- vermischt werden.

produkten synthetisiert werden, und es ist daher seit In diesem Zusammenhang haben sich die 5/?-Cholanlangem erwünscht, ein chemotherapeutisches Mittel säure-, /I^S/f-Cholensäure- und - l*-5/?-Cholensäurezu entwickeln, das eine Herabsetzung des Cholesterin- Produkte als besonders nützlich erwiesen, weil sie und Triglycerid-Spiegels bewirkt. Es wurde nun in an 20 eine bedeutende Verminderung der Cholesterin- und Mäusen durchgeführten Versuchen gefunden, daß die Triglycerid-Konzentration in Warmblütern bewirken, erfindungsgemäßen Mittel überraschend gute inhibie- Beispielsweise bewirkt 5/?-ChoIansäure in an Mäusen rende Wirkungen auf die Bildung von Cholesterin im durchgeführten Versuchen eine ausgeprägte Herab-Blutserum aufweisen, ohne daß sie zu einem bedeuten- Setzung der Cholesterinkonzentration, ohne irgendden Gewichtsverlust oder irgendwelchen anderen 35 einen nennenswerten Gewichtsverlust bei dem Ver-Kontraindikationen führen würden, die bisweilen mit suchstier zu veranlassen, während 3t-Cholansäure, hypiilipämischer und hypocholesterinämischer Wirk- /IM/f-Cholensäure./l'-S/J-Cholensäureund.l'-S/f-Chosamkeit verbunden sind. Auch in Versuchen an Ratten lensäure eine überraschende Erniedrigung der Tri- und Hunden bewirken die erfindungsgemäßen Mittel glyceridniveaus bei Ratten und Hunden wiederum eine übjrraschend gute iriglycerid-erniedrigende Re- 30 ohne jeden nennenswerten Gewichtsverlust bei dem aktion. Gruppen von männlichen Ratten, an die eine Wirttier zeigen. Wie dem Fachmann geläufig ist, ist Kost verfüttert wird, die 0,0081 und 0,025 Gewichts- eine Verminderung des Gewichts des Testtieres geprozent der erfindungsgemäßen Bestandteile enthält, wohnlich ein Hinweis auf Toxizität; die erfindungslassen eine Erniedrigung der Plasmatriglyceridspiegel gemäßen Bestandteile hemmen und erniedrigen jedoch erkennen, die um mehrfaches größer ist als diejenige 35 nicht nur die Cholesterin- und Triglyceridkonzen-Verminderung, die mit anderen nahe verwandten, tration im Serum, sondern rufen dabei auch nicht die analogen Verbindungen erhalten werden kann. Diese unwillkommenen Nebenwirkungen hervor, die geEigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen, wohnlich mit einer Toxizität einhergehen,
daß sie den Triglycerid- und Cholesterinspiegel im Die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (I) Serum wirksam herabzusetzen vermögen, spricht für 40 können in irgendeinem aus einer Vielfalt ausgeihre Nützlichkeit als hypolipämische und hypochole- wählten Mittel, z. B. in Kapseln, Tabletten, Pulvern sterinämische Mittel und läßt die günstigen Erwartun- oder flüssigen Lösungen oder als Suspensionen oder gen hinsichtlich ihrer Verwendbarkeit bei der Behänd- Elixiere, Verwendung finden und können oral, lung von Zuständen, die mit Athcrosclerose verbunden intravenös oder intramuskulär verabreicht werden, sind, berechtigt erscheinen. 45 Geeignete Träger, die in den Mitteln ,erwendet werden

Die erfindungsgemäßen antilipämischen Mittel sind können, sind beispielsweise Mannit, Saccharose, GIu-

dadurch gekennzeichnet, daß sie 5^-Cholansäure, cosc oder sterile Flüssigkeiten, wie Wasser, Kochsalz-

5//-Cholansäure, /I'-S/J-Cholensäure, /l^e-5/?-Cholen- lösung, Glykole oder öle mineralischen, tierischen,

säure, /l'-i/Z-Cholensäurc oder T-Hydroxy-S/J-Cholan- pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, wie Erd-

säurc oder deren Salze enthalten. 50 nußöl, Erdöl oder Sesamöl. Zusätzlich zu einem Träger

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die können die erfindungsgemäßen Mittel auch andere

Strukturformel Bestandteile, wie Stabilisatoren, Bindemittel, Anti-

COOH oxidan/ien, Konservierungsmittel, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, die Viscosität verbessernde Mittel, den SS Geschmack verbessernde Mittel u. dgl., enthalten.

/ / Dem Mittel können auch andere aktive Bestandteile

einverleibt werden, um für ein breites Aktivität*·

• 1 spektrum zu sorgen. Beispielsweise ist eine bei der

/ / Behandlung von Hypercholesterinämie gewöhnlich

βο angetroffene Komplikation das Auftreten von Ödemen

/ y R und/oder Fettsucht, die du ι Ii Zusatz eines geeigneten

' ,. Diuretikums und/oder Appetitzüglers zu dem hypo-

cholesterinämischen Mittel behandelt werden können.

in der R Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet und die Die Art und Menge solcher zusätzlicher, dem Mittel

gestrichelte Linie in der 3-Stclltmg unzeigt, daß der 6s einzuverleibender Bestandteile hängen zum großen

carbocyclische Kern fakultativ c/ne ungesättigte Dop' Teil von der zu behandelnden Krankheit ab, so daß

pclhindung im Ring enthalten kann und weiterhin, diese Merkmale leicht vom Fachmann bestimmt werden

duli die Lage der ungesättigten Bindung im Kern nicht können.

Die zu verabreichende Dosierung hängt weitgehend von dem zu behandelnden Zustand und dem Gewicht des Patienten ab. Im allgemeinen besteht jedoch eine Tagesdosierung aus etwa 0,5 bis etwa 500 mg aktiver Bestandteil je Kilogramm Körpergewicht des zu behandelnden Individuums in einer oder mehreren Applikationen je Tag. Eine bevorzugte Tagesdosierung liegt im Bereich von etwa 5 bis 15 mg aktiver Bestandteil je Kilogramm Körpergewicht.

Die erfindungsgemäßen Mittel können in verschiedenen Einheits-Dosierungsformen verabreicht werden, z. B. in festen oder flüssigen, oral einzunehmenden Dcsierungsformen, in welchem Falle der aktive Bestandteil mit einem oral einnehmbaren, pharmazeutisch verträglichen Feststoff oder einer Flüssigkeit, wie Mannit, Sorbit, Saccharose, Calciumphosphat oder Trinkwasser oder einem pflanzlichen öl, wie Erdnußöl, Sesamöl oder Maisöl, oder mit Alkohol u. dgl. vermischt ist. Die Mittel enthalten je Dosierungseinheit, gleichgültig ob sie flüssig oder fest sind, im allgemeinen etwa 10 bis etwa 500 mg des aktiven Heilmittels, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels und in Abhängigkeit von der gewünschten Formulierungsart. Vorzugsweise wird jedoch ein Bereich von etwa 35 bis 350 mg angewandt. Zusätzlich können die Mittel auch andere Bestandteile, wie Stabilisatoren, Bindemittel, Antioxidanzien, Konservierungsmittel, Gleitmittel, Suspendierunu mittel, die Viskosität verbessernde Mittel, den Geschmack verbessernde Mittel u. dgl., enthalten.

Eine andere geeignete Form· lierung ist eine kaubare Tablette, in der die Cholansäure oder Cholensäure (I) in einer Menge von etwa 10 bis etwa 500 mg und vorzugsweise von 35 bis 350 mg in einem pharmazeutisch verträglichen, oral einnehmbaren, festen Träger zusammen mit einem Gummi als Grundmasse vorliegt. Wiederum kann die Masse, wenn gewünscht, zusätzlich den Geschmack verbessernde Mittel, Bindemittel, Gleitmittel oder andere zum bekannten Stand der Technik gehörende Vehikel enthalten. Zum Kauen geeignete Tabletten sollten im allgemeinen 250 mg bis 2,0 g wiegen und etwa 35 bis 350 mg des aktiven Bestandteils enthalten. Tabletten, die statt zum Kauen zum Schlucken bestimmt sind, können durch Verwendung von proportional geringeren Mengen an Bestandteilen hergestellt werden.

Eine andere Möglichkeit zur oralen Verabreichung bietet die Form einer weichen Gelatinekapsel. Solche Mittel können 35 bis 350 mg des aktiven Bestandteils in einem pharmazeutisch verträglichen öl, wie einem der obenerwähnten öle, oder in Alkohol, Glycerin, Wasser od. dgl. gelöst oder suspendiert enthalten.

Andererseits kann auch eine harte Gelatinekapsclformulierung hergestellt werden, indem 35 bis 350 mg des aktiven Bestandteils mit pharmazeutisch verträglichen Bestandteilen vermischt werden. So kann man eine geeignete Einheits-Dosierungskapsel erhalten, indem man 100 mg einer Cholansäure oder Cholen· säure (I) oder eines geeigneten Salzes dieser Säuren mit 144 mg Lactose und 6 mg Magnesiumstearat vermischt und die 250-mg-Mischung in eine Gelatine· kapsel Nr. 3 füllt. In ähnlicher Weise künnen durch Verwendung einer größeren Menge des aktiven BV standteils und von weniger Lactose andere Dosierungsformen in Gelatinekapseln Nr. 3 untergebracht werden und, wenn es notwendig sein sollte, mehr als 250 mg der Bestandteile miteinander zu mischen, können größere Kapseln verwendet werden.

Der aktive Bestandteil kann auch als flüssige Lösung oder Suspension oder als trockenes Pulver, das im Trinkwasser, in Obstsäften oder Gemüsesäften u. dgl. zu verwenden ist, angesetzt werden. Für oral verabreichbare Flüssigkeiten werden wäßrige Lösungen des aktiven Bestandteils in Form seines Salzes bei Konzentrationen von etwa 1 bis 5°/„ (Gewichts/ /olumen) bevorzugt. Auch können Konservierungsmittel, den Geschmack verbessernde Mittel u. dgl. zugesetzt werden und, wenn gewünscht, kann Alkohol zur Bereitstellung von Elixierformulierungen zugesetzt werden. Bezüglich der Herstellung trockener Pulver, welche den aktiven Bestandteil in in Wasser unlöslicher Form enthalten, sollte' das Mittel eine geringere Menge eines Suspendierungsmittels zur Unterstützung der Suspendierung des Materials enthalten. Wenn gewünscht, kann auch ein den Geschmack verbesserndes Mittel, wie ein Zucker, und ein Konservierungsmittel verwendet werden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung repräsentativer Dosierungsformen, weiche ein Cholansäure-, ein Cholensäureprodukt (I) oder die Salze dieser Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten. Die Beispiele dienen jedoch nur der Veran-

^a5 schaulichung, und es ist dem Fachmann geläufig, daß in der Praxis die zu verabreichende Dosis von der zu behandelnden Krankheit, dem Alter, dem Gesundheitszustand und dem Gewicht des Patienten, vom Grad der Cholesterin- und Triglyceridkonzentration in dem Individuum, von der Häufigheit der Behandlung und der Art einer gegebenenfalls gleichzeitig durchgeführten Behandlung abhängt.

Beispiel 1
TrockengefülL"·; Kapsel

Eine trockengefüllte Kapsel wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: _} .

5/3-ChoIansäure 100 mg

Lactose 144 mg

Magnesiumstearat 6 mg

Kapsel, Größe Nr. 3 250 mg

Die 5/J-ChoIansäure wird bis zu einem Nr. 60-Pulver zerkleinert, und Lactose und Magnesiumstearat werden dann durch eine Nr. 60-Müllergaze auf das Pulver gesiebt, und die vereinigten Bestandteile werden 10 Minuten lang vermischt und in eine Gelatinekapsel Nr. 3 gefüllt.

Beispiel 2
Kaubare Tablette

Eine kaubare Tablette wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

5<x-Cholansäure 100 mg

Mannit 865 mg

Saccharose 500 mg Akazien-Oummi 25 mg Magnesiumstearat 10 mg

(öeschmacksstoffe, soweit benötigt)

1500 mg

6s Die 5«-Cholansäure, das Mannit, die Saccharose und der Akaziengummi werden vermischt und durch eine Nr. 60-Müller«Gaze gesiebt. Das Magnesium' stearät wird zu dem gesiebten Material hinzugefugt

und die Mischung zur Bildung von Körnern ver- unter Rühren eine Lösung der Sorbinsäure und der klumpt. Die Körner werden durch ein Nr. 12-Sieb und Sorbitlösung in Wasser gegeben. Nachdem, falls ge-, dann durch ein Nr. 18-Sieb geschüttet und .der Grus wünscht, ein geeignetes, den Geschmack verbesserndes wieder zur Bildung von Körnern der gewünschten Mittel einverleibt worden ist, wird die Mischung homoGröße verklumpt Die Körner werden dann zu Ta- 5 genisiert, indem sie durch einen herkömmlichen Homobletten verpreßt. genisator geschickt wird. Man erhält so eine für oralf* Beispiel 3 Verabreichung geeignete Suspension.

Komprimierte Tabletten Beispiel 6

Eine zum Schlucken geeignete Tablette wird aus den "» Komprimierte Tabletten,

folgenden Bestandteilen hergestellt: , . . _ _

*.,_,, ™ Eine zum Schlucken geeignete komprimierte Ta-

A ³-5£-Cholensaure 100 mg _{blette wird aus den} f_oj_genden Bestandteilen hergestellt:

Maisstärke 30 mg

Algininsäure 15 mg 7«-Hydroxy-5/?-cholansäure 50 mg

Magnesiumstearat 5 mg ¹⁵ Lactose U.S.P. Nr. 80-Pulver 130 mg

_{150 me} Stärke (12 V2°/oige Paste) 6mg

^{1MJ mß} Maisstärke 3 mg

Eine Mischung aus der zP-^-Cholensäure, Mais- Magnesiumstearat ._. l_fng_

stärke, Algininsäure und Magnesiumf.earat (2,5 mg) ao 190 mg
wird zu Klumpen verpreßt, die dann zu Körnern zerbrochen werden. Die Körner werden durch ein Die 7a-Hydroxy-5/?-choIansäure und Lactose werden 8-mesh-Sieb gesiebt, und zusätzliches Magnesium- gnindlich gemischt und dann mit der Stärkepaste stearat (2,5 mg) wird zugesetzt. Die Mischung wird granuliert. Das Granulat wird, noch feucht, durch ein dann zu für orale Verabreichung geeigneten Tabletten 35 Nr. 14-Sieb geschüttet und dann bei 45°C in einem verpreßt. Ofen getrocknet. Nach dem gründlichen Trocknen Beispiel 4 wird das Material mehrmals durch ein Nr. 14-Sieb Gelatine Kansel geschüttet und die Maisstärke wird durch eine Nr. 90- ^v Müller-Gaze auf das Granulat gesiebt und eingemischt,

Eine weiche, elastische Gelatinekapsel wird aus den 30 worauf das Magnesiumstearat durch eine Nr. 60-

folgenden Bestandteilen hergestellt: Müller-Gaze auf das Granulat gesiebt und gründlich

_ damit vermischt wird. Das Material wird dann zu

„,-fP-Cnolensaure 100 mg Tabletten verpreß'i, von denen jede 190 mg wiegt.

Weizenkeimol 50 mg

Sonnenblumensamenöl 100 mg _n „ ; _c „ _; „ ι η

—^^^^^^^^^^^^— 35 D w I S ρ 1 C 1 /

^{250 mg} Wasserunlösliches, trockenes Pulver

Die /1*-5/?-ChoIensäure und das Weizenkeimol Eine wasserunlösliche; trockene, pulverartige Do-

werden in dem Sonnenblumensamenöl gelöst. Die sierungsform wird durch Vermischen der folgenden

Lösung wird dann in Gelatine-Kapseln gegossen, die 40 Bestandteile hergestellt:

für orale Verabreichung geeignet sind. Gewichtsprozent

Das Weizenkeimol und das Sonnenblumensamenöl 7<x-Hydroxy-5/?-cholansäure 25 bis 90

können durch cane gleiche Menge Erdnußöl oder Di- Suspendierungsmittel quantum satis

mcthylacetamid ersetzt werden. Man erhält dann ahn- den Geschmack verbesserndes

liehe Kapseln, die ebenfalls für orale Verabreichung 45 Mittel 10 bis 60

geeignet sind. Konservierungsmittel quantum satis

Beispiel 5

.. ,,, Beispiele
Suspension für orale Verwendung

Wasserlösliches, trockenes Pulver
Eine geeignete Suspension für orale Verwendung ⁵°

wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: Trockene Pulver, die eine wasserlösliche Form des

aktiven Bestandteils enthalten, können bis /u etwa

zd'-S^-Cholensäure 100 mg 60 Gewichtsprozent eines den Geschmack verbessern-

Akazicngummi 5 mg den Mittels, wie Sorbit, Mannit, Saccharose u. dgl.,

Sorbinsäure 10 mg 55 und auch "in Konservierungsmittel enthalten. Das

Tragacanth lmg folgende Mittel erläutert die Herstellung einer repräsen-

Sorbitlösung (U.S.P.) 70°/₀ 2 ml tativen Dosierungsform; die trockenen Pulver werden

gereinigtes Wasser U.S.P quantum gründlich vermischt, um eine wasserlösliche, trockene

satis(d,h. Pulverformulierung zu erhalten:

?. ^u?· ^6o öewlchuprtttent

M«S 5/9-Cholansaure 25 bis 90

,. «««« ,Mu.ii«.,.hM ^mm&) den Geschmack verbesserndes MIttel 10 bis 60

, wenn gewünscht) Konservierungsmittel 0 bis 1,0

5 ml _a

Eine Mischung a·» der /IM/^Cholensäute und dem Die nachstehende Tabelle zeigt einen Vergleich der Akaziengummi wird zu dem Tragacanth gegeben. Zu erflndungsgemflßen antihypercholesterinamiechen Mit-

der gründlich verriebenen Mischung wird langsam tel mit dem bekannten MIttel para-Chlorphenoxyiso·

buttersäure. Die Versuche wurden in folgender Weise durchgeführt:

Männliche Holtzmann-Albinoratten, deren Gewicht 130 bis 140 g betrug, wurden etwa 1 Woche lang mit Purina-Laboratory-Futter gefüttert. Die Ratten (165 g) wurden dann nach dem Gewicht ausgelost und zu mehreren Gruppen von jeweils zehn Ratten zusammengefaßt. Sie wurden dann auf Versuchsdiät gesetzt (halb' gereinigte Casein-Rohrzueker-Kost). Die Testver' Bindungen wurden in der Weise verabreicht, daß sie in einem Mörser mit 100 g Casein der Diät vorgemahlen und dann der Diät bis zu einer Konzentration von 0,0025% einverleibt wurden. Nach 9 Tagen wurden 2-ml-Blutproben durch Herzpunktion unter leichter Anästhesie mit Nembutal und in Röhrchen gebracht, die 0,2 ml 0,4 Mol Natriumbitrat enthielten. Das durch Zentrifugieren erhaltene Plasma wurde nach der Methode von Van Handel und ZiU versmit (J. Lab. Clin. Med., 50 [1957], S. 152) auf Triglycerid analysiert, wobei bestimmte Abwandlungen gemäß einer Veröffentlichung von Carlson (J. Athero. Res., 3. [1963], S. 334) getroffen wurden. Die Ergebnisse, welche in der nachfolgenden Tabelle als Milligramm Triglycerid je 100 ml Plasma (d. ti. mg ⁰/„) wiedergegeben sind, lassen die erheblich bessere antihypercholesterinämische Wirkung der erfindungsgemäßen Mittel klar erkennen.

Produkt

«ο 5Ä»Cholan«8ure

/Ks/^Cholertsäufe

/!•-S/J-Cholensäure

/iM^Cholensäure

7-Hydroxy5^*Chol pant-ChlorphenoxyUobuttersSure

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Prozentuale

   Abnahme

   iks Plasma-

   55·/, 66»/, 59·/, 81 ·/. 7*·/· I«»⁶/,

   Amilipämische Mittel, dadurch g< kennzeichnet, daß sie 5<vCholunsäure, S/NCholan· säure, J'-S/J'Cholansaure, /f*-5/?-Cholensäure, dhld^HdSiChl

   oder deren Salze enthalten.

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