DE3850434T2 - Arzneimittel, diätetisches Produkt und hygienisches Produkt in Form einer pulverigen Zusammensetzung, erhalten durch Adsorption der Wirkstoffe auf einem schnellöslichen Zucker und Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzung. - Google Patents
Arzneimittel, diätetisches Produkt und hygienisches Produkt in Form einer pulverigen Zusammensetzung, erhalten durch Adsorption der Wirkstoffe auf einem schnellöslichen Zucker und Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung hat eine pulverige Zusammensetzung zum Gegenstand, die erhalten wird durch Adsorption von Wirkstoffen auf einem schnellöslichen Zucker sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, diätetisches und hygienisches Erzeugnis oder als Pflegeprodukt
- Derzeit kennt man Arzneimittel, diätetische Erzeugnisse sowie hygienische Erzeugnisse in Form einer pulverigen Zusammensetzung, welche erhalten wird durch Mischung eines oder mehrerer Wirkstoffe mit verschiedenen Lösungsmitteln unterschiedlicher Beschaffenheit, wie bestimmten Zuckern des Typs Saccharose, Lactose oder Glukose. Diese Pulver sind einfache Gemische, welche ebenso wie oder enthalten in Filmkapseln oder Kapseln oder auch integriert in Formen wie Tabletten oder Suspensionen benutzt werden.
- Außerdem kennt man aus der Druckschrift EP-A-0 196 813 eine pulverige Zusammensetzung die dazu bestimmt ist, auf der Haut oder auf den Verletzungen der Haut verteilt zu werden. Diese pulverige Zusammensetzung wird erhalten durch Adsorption eines Wirkstoffs wie Povidoniodin, der zuvor in einem wäßrigen Lösungsmittel gelöst worden ist, auf einem kristallisierten und pulverisierten Zucker. Diese pulverige Zusammensetzung aber bietet zum Zeitpunkt ihrer Verwendung eine zu schwache Dispersion des Wirkstoffes in dem wäßrigen Milieu und somit eine zu schwache Bioverfügbarkeit. Dies beruht insbesondere auf der Tatsache, daß die pulverige Zusammensetzung eine amorphe und heterogene Masse darstellt, das heißt, daß einerseits Kristalle des Wirkstoffs fortbestehen, die verschieden sind von denen des kristallisierten und pulverisierten Zuckers und daß andererseits jedes Teilchen des kristallisierten und pulverisierten Zuckers den Wirkstoff nur an seiner Oberfläche und nicht in seinem Innern enthält.
- Nun wirken sich aber der Polymorphismus, die Kristallform, die Größe der Teilchen sowie die Lösungsgeschwindigkeit des oder der Wirkstoffe insbesondere auf die Bioverfügbarkeit aus, insbesondere wenn das Arzneimittel auf oralem Wege eingenommen wird und wenn der oder die Wirkstoffe im Magen oder im Verdauungskanal nicht vollständig löslich sind oder wenn die Lösung zu langsam erfolgt. Dasselbe gilt für das diätetische Erzeugnis und das hygienische Erzeugnis. Indem man also die Bioverfügbarkeit des oder der Wirkstoffe erhöht, erhöht man demnach seine bzw. ihre Blutkonzentration bei einer erhöhten Wirksamkeit des eingenommenen Erzeugnisses.
- Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht demnach darin, Arzneimittel, diätetische oder auch hygienische Erzeugnisse im Form pulveriger Zusammensetzungen zu schaffen, die einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die an der äußeren und/oder inneren Oberfläche eines in Wasser praktisch sofort löslichen Zuckers adsorbiert sind, wobei die Bioverfügbarkeit des oder der Wirkstoffe gegenüber der Bioverfügbarkeit der klassischerweise in der Therapeutik oder in der Diätetik oder auch in Form von hygienischen Erzeugnissen verwendeten Formen deutlich erhöht ist. Sie hat in der Tat zum Ziel eine pulverige Zusammensetzung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie wenigstens einen Stoff, Wirkstoff genannt, enthält, der auf der äußeren und/oder inneren Oberfläche von Teilchen eines schnellöslichen Zuckers adsorbiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die gebildet wird durch Saccharose, Glukose oder Lactose, wobei die Zusammensetzung erhalten wird durch Verdampfen eines organischen nichtwäßrigen Lösungsmittels einer organischen Lösung, die den genannten Wirkstoff sowie den genannten schnellöslichen und in ihr dispergierten Zucker enthält, wobei die genannte organische Lösung wenigstens ein organisches nichtwäßriges Lösungsmittel enthält, das den genannten schnellöslichen Zucker nicht löst.
- Der oder die Wirkstoffe mit der medikamentösen oder auch diätetischen oder auch hygienischen Bestimmung werden zuvor in einem organischen nichtwäßrigen Lösungsmittel gelöst, werden dann nach Verdampfen dieses organischen nichtwäßrigen Lösungsmittels an der äußeren und/oder inneren Oberfläche von Teilchen eines schnellöslichen Zuckers adsorbiert, um Kristalle und/oder amorphe Teilchen und/oder Schmelzkügelchen von Wirkstoffen mit der gewünschten Struktur und der gewünschten Größe zu erhalten.
- Gemäß einem Kennzeichen der Erfindung verwendet man als schnellöslichen Zucker vorzugsweise schnellösliche Saccharose. Man weiß in der Tat, daß dieses Erzeugnis durch eine spezielle Kristallisation erhalten wird und eine bedeutende spezifische Oberfläche bietet. Daher wird es in der Lage sein, eine bedeutendere Menge von Wirkstoffen zu adsorbieren, wobei sich die Adsorption vollziehen kann sowohl ausgehend von einem flüssigen Wirkstoff als auch ausgehend von einer organischen Lösung des Wirkstoffs. Eine derartige schnellösliche Saccharose wird beispielsweise eine Saccharose sein können wie diejenige, die von der "Süddeutsche Zucker-Aktiengesellschaft" (Bundesrepublik Deutschland) oder auch von der Gesellschaft "Beghin-Say" (Frankreich) hergestellt wird. Selbstverständlich werden andere schnellösliche Zucker und polyhydroxilierte Verbindungen verwendet werden können unter der Bedingung, daß sie in einem organischen nichtwäßrigen Lösungsmittel, vorzugsweise einer alkoholischen Lösung, teilweise löslich sind. Die geläufigsten schnellöslichen Zucker, die verwendet werden, sind Saccharose, Glukose oder auch Lactose.
- Gemäß einem weiteren Kennzeichen der Erfindung enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wenigstens einen Wirkstoff in Form einer in Wasser un- oder schwerlöslichen, in organischen Lösungsmitteln aber löslichen Verbindung oder in Form eines Gemischs derartiger Verbindungen. Diese Zusammensetzungen werden vorteilhafterweise wenigstens einen Wirkstoff ohne Aminogruppe enthalten können, der in Speichel oder in einem sauren Milieu, etwa in Magensaft, unlöslich oder geringlöslich ist.
- In Übereinstimmung mit der Erfindung erhält man einen Wirkstoff oder Wirkstoffe auch in amorpher oder mikrokristalliner Form oder in Form von Schmelzkügelchen gleichmäßig an der Oberfläche und/oder im Inneren der Teilchen des schnellöslichen Zuckers.
- Der unter dem Mikroskop untersuchte kristallisierte Wirkstoff besteht zu Beginn in Form eines Gemischs aus Teilchen von einem um bis mehreren Hundert um. Nach der Adsorption auf dem schnellöslichen Zucker und der Lösung in Wasser besteht der Wirkstoff, sei es in amorpher Form und sehr fein in dem wäßrigen Milieu verteilt, sei es in Form von Mikrokristallen in Größen von maximal etwa einigen um.
- Das Lösen des schnellöslichen Zuckers im Zeitpunkt der Anwendung verursacht eine sehr starke Dispersion des zuvor an der Oberfläche des Zuckers adsorbierten Wirkstoffes oder der zuvor an der Oberfläche des Zuckers adsorbierten Wirkstoffe.
- Die Zusammensetzungen, die Gegenstand der Erfindung sind, werden in galenischer, fester und trockener Form, insbesondere in Form von Filmkapseln, Kapseln, Tabletten oder auch Zäpfchen vorliegen können.
- Im Falle einer Filmkapsel kann diese zum Zeitpunkt ihrer Anwendung geöffnet und das Pulver unter der Zunge angeordnet werden, wodurch der Übergang des oder der Wirkstoffe in den Blutkreislauf dadurch begünstigt wird, daß sich der schnellösliche Zucker sehr schnell im Speichel löst.
- Das sehr schnell lösliche und unter der Zunge angeordnete Pulver ist insbesondere indiziert für homöopathische Behandlungen.
- Die Erfindung hat auch ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pulverigen Zusammensetzung zum Gegenstand, das darin besteht, wenigstens einen Wirkstoff in einem organischen nichtwäßrigen Lösungsmittel zu lösen, die erhaltene organische Lösung mit dem schnellöslichen Zucker zu mischen und dann das organische nichtwäßrige Lösungsmittel zu verdampfen. Das letztere wird sein können ein Äther, vorzugsweise Äthyläther und höhere Homologe oder ein Esther, vorzugsweise Äthylacetat und Homologe oder ein Keton, vorzugsweise Azeton und höhere Homologe oder eine organische nichtwäßrige Säure, vorzugsweise Essigsäure und höhere Homologe oder ein Alkohol, vorzugsweise Methanol, Äthanol und höhere Homologe oder ein halogenisiertes Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, Chloroform und halogenisierte Homologe oder schließlich ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, vorzugsweise Hexan, Toluol und Homologe.
- Gemäß einer Variante der Erfindung besteht das Verfahren darin, eine ätherische Lösung von Vitamin E als flüssigem Wirkstoff mit schnellöslichem Zucker reagieren zu lassen und dann das Lösungsmittel bis zu seiner vollständigen Abscheidung und bis zum Erhalt einer pulverigen Masse verdampfen zu lassen.
- Gemäß einer zweiten Variante der Erfindung besteht das Verfahren darin, eines oder mehrere in der Aromatherapie verwendete ätherische Öle mit dem schnellöslichen Zucker reagieren zu lassen.
- Gemäß einer dritten Variante der Erfindung besteht das Verfahren darin, eine von Methylenchlorid-Lösung des Indometacin mit dem schnellöslichen Zucker reagieren zu lassen und das organische Lösungsmittel zu verdampfen.
- Die Erfindung wird besser verstanden werden dank der nachfolgend gegebenen Beispiele nicht einschränkender Art:
- Man löst 2,5 g Indometacin in 100 ml Methylenchlorid und man mischt sie mit 25 g feinem schnellöslichem Zucker (Typ 4515), wie er von der "Süddeutsche Aktiengesellschaft", Werk Wagheusel hergestellt wird. Man mischt sorgfältig, und man verdampft das Lösungsmittel. Man homogenisiert das Pulver, und man stellt Filmkapseln her, die 275 mg des Pulvers enthalten (Wirkstoff je Filmkapsel: 25 mg Indometacin).
- Man löst 3 g Vitamin E in 100 ml Äthyläther und man mischt sie mit 20 g schnellöslichem Zucker (Typ 4515), wie er von der "Süddeutsche-Aktiengesellschaft" hergestellt wird. Man mischt sorgfältig, und man verdampft das Lösungsmittel. Man homogenisiert das Pulver, und man stellt Filmkapseln her, die 230 mg des Pulvers enthalten (Wirkstoffe je Filmkapsel: 30 mg Vitamin E).
- Man trituriert 1 g Arnika-Muttertinktur mit 9 g schnellöslichem Zucker. Man entnimmt 1 g dieser Trituration und man mischt es mit 9 g schnellöslichem Zucker. 1 g dieser zweiten Verdünnung wird mit 9 g schnellöslichem Zucker trituriert: man erhält so eine dritte dezimierte Verdünnung auf der Basis von schnellöslichem Arnikazucker, ein Mittel, das sich nach sublingualer Einnahme sehr schnell auflöst. Durch aufeinanderfolgende identische Verdünnungen erhält man so die bei den homöopathischen Behandlungen empfohlenen Verdünnungen. Das Pulver kann in Filmkapseln eingebracht werden, die zum Zeitpunkt der Anwendung geöffnet werden, wobei das Pulver unter die Zunge gebracht wird.
- Jede homöopathische Muttertinktur kann so für homöopathische Mittel verwendet werden.
- Man löst 750 mg eines jeden ätherischen Öles von Lavendel, Pfefferkraut, Basilienkraut und Kümmel (ätherische Öle wie diejenigen, die zur Behandlung von Darmbeschwerden, Darmentzündungen, Colitis, Parasitose empfohlen werden, s. das Werk von Dr. J. Valnet "Aromath rapie-Traitement des maladies par les essences des plantes" Maloine Ausgabe 1981, Seite 368) in 20 ml Äther und man mischt sie mit 18 g schnellöslichem Zucker. Man mischt sorgfältig, und man verdampft das Lösungsmittel. Man homogenisiert das Pulver, und man stellt Filmkapseln her, die 300 mg des Pulvers enthalten.
- Die Menge des adsorbierbaren Wirkstoffs hängt von jedem betrachteten Fall ab; diese Menge kann leicht 10% bis 20% bezogen auf den schnellöslichen Zucker erreichen und kann diese in bestimmten Fällen überschreiten.
- Es versteht sich, daß die Mengenverhältnisse, die in den Beispielen 1 bis 5 eingesetzt werden, auf eine industrielle Produktion von mehreren Hundert Kilogramm übertragbar sind, wobei die Adsorption nicht verändert wird.
- Nach oraler Einnahme von 50 mg Indometacin (2 Filmkapseln zu je 25 mg) wird Blut abgenommen und 5 ml Plasma werden durch drei mal 5 ml Äther extrahiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 0,1 ml Äthanol aufgegossen. Nach Trennung durch Dünnschichtchromatographie und Mengenbestimmung durch Densitometrie, stellt man fest, daß die Bioverfügbarkeit des auf dem schnellöslichem Zucker adsorbierten Indometacin verbessert ist, im vorliegenden Fall 2,5 ± 0,36 ug/ml eine Stunde nach der Einnahme für das auf dem schnellöslichem Zucker adsorbierte Indometacin gegenüber 1,35 ± 0,31 ug/ml für die in der Therapeutik verwendete Form von Filmkapseln oder 2,2 ± 0,37 ug/ml 2 Stunden nach der Einnahme für das auf dem schnellöslichem Zucker adsorbierte Indometacin gegenüber 1,3 ± 0,54 ug/ml für die in der Therapeutik verwendete Form von Filmkapseln.
Claims (16)
1. Pulverige Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie
wenigstens einen Stoff, Wirkstoff genannt, enthält, der auf der
äußeren und/oder auf der inneren Oberfläche von Teilchen eines
schnellöslichen Zuckers adsorbiert ist, wobei es sich bei dem
Zucker um Saccharose, Glukose oder Lactose handelt, erhalten
durch Verdampfen eines organischen nichtwäßrigen Lösungsmittels
einer organischen Lösung, die den Wirkstoff sowie den in ihr
dispergierten schnellöslichen Zucker enthält, wobei die organische
Lösung wenigstens ein organisches nichtwäßriges Lösungsmittel
enthält, das den schnellöslichen Zucker nicht löst.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
der Wirkstoff in Form einer in Wasser nicht oder schwerlöslichen,
in den organischen Lösungsmitteln aber löslichen Verbindung oder
in Form eines Gemischs derartiger Verbindungen vorliegt.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß sie vorteilhafterweise wenigstens einen Wirkstoff ohne
Aminogruppe enthält, der in Speichel oder in einem sauren Milieu,
etwa in Magensaft, unlöslich oder gering löslich ist.
4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß sich wenigstens ein Wirkstoff in amorpher oder
mikrokristalliner Form oder in Form von Schmelzkügelchen
gleichmäßig an der Oberfläche und/oder im Innern der Teilchen des
schnellöslichen Zuckers befindet.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur Verwendung als
Arzneimittel.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur Verwendung als
diätetisches Erzeugnis.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Hygiene-
oder Pflegeerzeugnis.
8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß sie in galenischer, fester und trockener Form
vor liegt, insbesondere in Form von Filmkapseln, Kapseln,
Tabletten oder auch Zäpfchen.
9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, daß das Lösen des schnellöslichen Zuckers in Wasser
im Moment der Anwendung zu einer sehr starken Dispersion des
Wirkstoff, oder der Wirkstoffe führt, wobei letztere nach dem
Lösen in dem Wasser fortbestehen, entweder in amorpher oder sehr
fein dispergierter Form, oder in Form von Mikrokristallen mit
einer Größe im Bereich von maximal einigen Mikrometern, wodurch die
Bioverfügbarkeit und somit die Blutkonzentration der Wirkstoffe
und somit die Wirksamkeit des eingenommenen Erzeugnisses erhöht
wird.
10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß im Falle einer Filmkapsel diese im Moment der
Anwendung geöffnet werden kann und wobei, wenn das Pulver unter
der Zunge angeordnet ist, der Übergang des Wirkstoffs oder der
Wirkstoffe in den Blutkreislauf dadurch begünstigt wird, daß sich
der schnellösliche Zucker sehr schnell im Speichel löst.
11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß
das sehr schnellösliche und unter der Zunge angeordnete Pulver
insbesondere für homöopathische Behandlungen indiziert ist.
12. Verfahren zur Herstellung einer pulverigen Zusammensetzung
nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß es
darin besteht, wenigstens einen Wirkstoff in einem organischen
nichtwäßrigen Lösungsmittel zu lösen, die erhaltene organische
Lösung mit dem schnellöslichen Zucker zu mischen und anschließend
das organische nichtwäßrige Lösungsmittel zu verdampfen.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es
darin besteht, eine ätherische Lösung von Vitamin E als flüssigen
Wirkstoff mit dem schnellöslichen Zucker reagieren zu lassen und
anschließend das Lösungsmittel bis zur vollständigen Abscheidung
und bis zum Erhalt einer pulverigen Masse zu verdampfen.
14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es
darin besteht, eines oder mehrere in der Aromatherapie verwendete
ätherische Öle mit dem schnellöslichen Zucker reagieren zu
lassen.
15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es
darin besteht, eine Methylenchlorid-Lösung des Indometacin mit
dem schnellöslichen Zucker reagieren zu lassen und das organische
Lösungsmittel zu verdampfen.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch
gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel verwendet wird
entweder ein Äther, vorzugsweise Äthyläther und höhere Homologe, oder
ein Esther, vorzugsweise Äthylacetat und Homologe, oder ein
Keton, vorzugsweise Azeton und höhere Homologe, oder ein reiner
Alkohol, vorzugsweise Methanol, Äthanol und höhere Homologe, oder
ein halogenisiertes Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid,
Chloroform und halogenisierte Homologe oder schließlich ein
Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, vorzugsweise Hexan, Toluol und
Homologe.
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