DE69600879T2 - Verwendung von fumagillol und seinen derivaten zur herstellung von arzneimitteln gegen darminfektionen - Google Patents
Verwendung von fumagillol und seinen derivaten zur herstellung von arzneimitteln gegen darminfektionenInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft eine neue Verwendung von Fumagillol und dessen Derivaten, insbesondere Fumagillin.
- Fumagillin ist ein Antibiotikum, welches das erste Mal im Jahre 1951 beschrieben wurde (The Merck Index, 11. Ausgabe, Nr. 4199) und welches insbesondere dazu verwendet wird, parasitären Krankheiten in Fisch- und Bienenzuchten vorzubeugen oder sie zu kontrollieren, und welches auch in der Humanmedizin in Augentropfen zur lokalen Behandlung von durch Encephalitozoon hellem hervorgerufenen Bindehautentzündungen verwendet wurde (J. Opthal., 1993, 115, 293). Als Cancerolytikum erwies es sich allerdings als unwirksam (Antibiotica Annual, 1958-1959, 541- 546).
- Es wurde nun gefunden, daß Fumagillol und bestimmte mit diesem Stoff gebildete Ester in einem Medikament, insbesondere einem solchen zur oralen Verabreichung, in der Lage sind, schwere durch Microsporidia oder Cryptosporidia hervorgerufene Darminfektionen zurückzubilden.
- Es wurde weiters überraschenderweise gefunden, daß Fumagillol und die aus Fumagillol und einer gesättigten oder ungesättigten (C&sub1;-C&sub1;&sub2;) Alkylcarbonsäure oder einer gesättigten oder ungesättigten (C&sub1;-C&sub1;&sub2;) Alkyldicarbonsäure gebildeten Ester in der Lage sind, den Enterocytozoon bieneusi bei Patienten mit HIV-Virus-Infektion abzutöten. Diese Entdeckung ist überraschend und wichtig, da für diese Art von Infektion, die 95% der Darminfektionen durch Microsporidien, die zu Körperzerfall und Tod der Aidskranken führt, darstellt, bis zum heutigen Zeitpunkt kein Heilmittel bekannt ist.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher gemäß einer Ausführungsform auf die Verwendung von Fumagillol oder von Estern, die aus Fumagillol und einer gesättigten oder ungesättigten (C&sub1;-C&sub1;&sub2;) Alkylcarbon- oder (C&sub1;-C&sub1;&sub2;) Alkyldicarbonsäure gebildet sind, und ihrer bei der Herstellung von Medikamenten zur Bekämpfung von durch Microsporidia und/oder Cryptosporidia hervorgerufenen Darminfektionen pharmazeutisch annehmbaren Salze.
- Insbesondere und vorteilhafterweise betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einer bevorzugten Ausführungsform die Verwendung von Fumagillol oder von Estern, die aus Fumagillol und einer gesättigten oder ungesättigten (C&sub1;-C&sub1;&sub2;) Alkylcarbon- oder (C&sub1;- C&sub1;&sub2;) Alkyldicarbonsäure gebildet sind, und ihrer bei der Herstellung von Medikamenten zur Bekämpfung von Darminfektionen, für die hauptsächlich der Parasit Enterocytozoon bieneusi verantwortlich ist, pharmazeutisch annehmbaren Salze.
- Unter gesättigten oder ungesättigten (C&sub1;-C&sub1;&sub2;) Alkylcarbon- oder (C&sub1;-C&sub1;&sub2;) Alkyldicarbonsäuren werden Carbon- oder Dicarbonsäuren von linearen oder verzweigten Alkylen verstanden, wobei die Alkyle eine oder mehrere Doppelbindungen aufweisen können.
- Solche Säuren sind beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Butylsäure, Valeriansäure, Pivalsäure, Malonsäure, Succinsäure, Acrylsäure, Crotonsäure, Isocrotonsäure, Ölsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, 2,4,6,8-Decatetraindionsäure.
- Der Ester von Fumagillol und der 2,4,6,8-Decatetraindionsäure, das Fumagillin, ist eine besonders vorteilhafte Zusammensetzung.
- Die Ester der vorliegenden Erfindung werden einfach durch Reaktion zwischen Fumagillol und der geeigneten Säure unter den üblichen in der Literatur beschriebenen Veresterungsbedingungen erhalten.
- Das Fumagillol kann, so wie es ist oder verestert mit einer (C&sub1;-C&sub1;&sub2;) Alkylcarbon- oder (C&sub1;-C&sub1;&sub2;) Alkyldicarbonsäure, in Form einer freien Säure oder in Form eines seiner Salze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base eingesetzt werden.
- Für die Verabreichung an Patienten, die an einer durch Microsporidia oder Cryptosporidia verursachten Infektion leiden, werden das Fumagillol oder die mit ihm gebildeten Ester mit üblicherweise für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, vorzugsweise solche für orale Verabreichung, verwendeten pharmazeutischen Lösungsmitteln gemischt.
- Vorteilhafterweise werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen hinsichtlich des aktiven Bestandteils in Dosierungseinheiten angegeben, beispielsweise Tabletten oder Kapseln, beinhaltend 1-200 mg, vorzugsweise 2-100 mg aktiven Bestandteil, vorteilhafterweie 5-50 mg oder vorzugsweise 7,5- 30 mg pro Dosierungseinheit.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen für orale Verabreichung stellen einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar.
- In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann der aktive Bestandteil in den vorgenannten einheitlichen Verabreichungsformen in Mischung mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern zur Behandlung der vorstehend beschriebenen Erkrankungen verabreicht werden. Die geeigneten einheitlichen Verabreichungsformen umfassen die orale Verabreichung von gegebenenfalls teilbaren Tabletten, von Kapseln, Pulvern, Granulaten und Lösungen oder Suspensionen.
- Wenn eine feste Zusammensetzung, eine der bevorzugten Formen, in Form einer Tablette hergestellt werden soll, mischt man den aktiven Hauptbestandteil mit einem pharmazeutischen Träger wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talkum, Gummiarabicum oder dergl. Die Tabletten können mit Saccharose oder anderen geeigneten Materialien ummantelt werden oder man kann sie auch dahingehend behandeln, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirkung haben oder eine vorbestimmte Menge aktiven Bestandteils kontinuierlich freisetzen. Diese Retard- Tabletten oder Tabletten mit gesteuerter Freisetzung stellen eine andere sehr vorteilhafte Form dar.
- Eine Zusammensetzung in Kapseln, eine andere besonders vorteilhafte Form, wird dadurch erhalten, daß der aktive Bestandteil mit einem Lösungsmittel gemischt und die erhaltene Mischung in weiche oder harte Kapseln gefüllt wird.
- Eine sirup- oder elixierförmige Zusammensetzung kann den aktiven Stoff zusammen mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßstoff, Methylparaben und Propylparaben als Antiseptika, sowie einen Geschmacksstoff und einen geeigneten Farbstoff enthalten.
- Pulver oder in Wasser lösbare Granulate können den aktiven Stoff in Mischung mit Dispergiermitteln oder Befeuchtungsmitteln oder Agentien zur Herstellung einer Suspension, wie zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon, sowie Süßstoffe oder Geschmacksverbesserer enthalten.
- Der aktive Stoff kann weiters in Form von Mikrokapseln eventuell mit einem oder mehreren Trägern oder Additiven vorliegen.
- In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann der aktive Stoff weiters in Form eines Einschlußkomplexes in Cyclodextrinen, ihren Äthern oder Estern vorhanden sein.
- Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung beinhaltend 1-200 mg, vorzugsweise 2-100 mg, 5-50 mg, oder 7,5- 30 mg Fumagillol, eines durch Fumagillol gebildeten Esters und einer der oben genannten Säuren, insbesondere das Fumagillin, oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze als aktiver Stoff in einer unter Tabletten, Retard-Tabletten, Tabletten mit gesteuerter Freisetzung und Kapseln ausgewählten Form.
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können mit anderen Medikamenten, die normalerweise bei fortschreitender Aids-Erkrankung eingesetzt werden, verabreicht werden, und auch zusammen mit anderen antiparasitären Stoffen oder Antibiotika oder mit Medikamenten, die eine Anti-HIV-Aktivität aufweisen.
- Die therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wurde durch die Verabreichung von verschiedenen Dosen der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 an vier männliche, homosexuelle Patienten, die an einer fortgeschrittenen Immunschwäche mit einem mittleren CD4- Wert von 66 (11-158) litten, nachgewiesen. Drei Patienten hatten erwiesenermaßen Aids und ein Patient ein ARC (aus dem Englischen Aids Related Complex). Das Durchschnittsalter betrug 40 Jahre.
- Wiederholte Stuhlproben aller Patienten ergaben das Vorhandensein von Microsporidien. Zwei Patienten hatten als Begleiterscheinung eine durch Cryptosporidia hervorgerufene Darminfektion. Die Suche nach Microsporidia im Urin blieb bei allen Patienten negativ, was für die Diagnose einer Enterocytozoon bieneusi-Infektion sprach.
- An allen Patienten wurde eine Zwölffingerdarmfibroskopie mit Biopsie vorgenommen. Bei drei Patienten wurden Microsporidien in den Histologie- und in der direkten Parasitologiebiopsie sowie durch Elektronenmikroskopie nachgewiesen. Im vierten Fall konnte nur durch die Elektronenmikroskopie die Gegenwart von Enterocytozoon bieneusi nachgewiesen werden.
- Diese vier Patienten erhielten 20 mg Fumagillin drei mal täglich, also 60 mg/Tag während 21 Tagen.
- Es wurde bei drei Patienten ein Verschwinden des Parasits im Stuhlgang in Kontrolluntersuchungen nach 15, 17 und 21 Tagen der Behandlung festgestellt. Ein Monat nach Beendigung der Behandlung wurden noch immer keine Microsporidien im Stuhl der Patienten gefunden.
- Unter den Patienten, die Cryptosporidien im Stuhl in Voreinschluß aufwiesen, hat sich der Stuhl eines einzigen Patienten vorübergehend verschlechtert, indem innerhalb eines Monats nach Beendigung der Behandelung wieder Cryptosporidien aufgetreten sind.
- An allen Patienten wurde eine Zwölffingerdarm- Kontrollfibroskopie vorgenommen, bei der ein Verschwinden der Parasiten im Gewebe festgestellt werden konnte. Darüber hinaus wurde in zwei Fällen histologisch ein weiteres Vorhandensein einiger weniger Microsporidien in direkter Parasitologie festgestellt (möglicherweise Leichen von Microsporidien). Die elektronenmikroskopische Untersuchung hat das völlige Verschwinden von Enterocytozoon bieneusi bei vier Patienten bestätigt.
- Eine andere Gruppe von Patienten wurde für einen Toleranz-/Toxikologieversuch herangezogen. Es wurden 24 Patienten 10, 20, 40 und 60 mg-Dosen von Fumagillin verabreicht (6 pro Dosisstufe).
- Die Behandlung wurde gut vertragen. Insbesondere wurde keine Leber-, Herz-(ECG) oder Nieren(Kreatininemie)-Toxizität festgestellt. Es wurde in den Blutwerten sogar eine leichte Verringerung der alkalischen Phosphatasen festgestellt, die mit einem positiven Effekt der Behandlung der Microsporidien- Cholangitis in Zusammenhang stehen könnte.
- Die festgestellte nachteilige Nebenwirkung war eine haematologische, nämlich Thrombopenien verschiedener aber niemals ernster Grade (bis auf einen Fall, der durch einen Verabreichungsstopp in der Gruppe der vier oben genannten Patienten hervorgerufen wurde), und die spontane regressive Entwicklung bei Behandlungsende in 10 bis 14 Tagen. Diese Nebenwirkung, die nicht immunologisch sondern nur auf eine direkte Toxizität gegenüber den Blutplättchen zurückzuführen ist, kann durch eine geeignete Wahl des Behandlungsplans korrigiert werden.
- Es wurde also zum ersten Mal bei dieser opportunistischen Infektion ein Verschwinden der Parasiten im Stuhl festgestellt, das zumindest ein Monat nach Behandlungsende fortdauerte und das gleichzeitig mit einem Verschwinden des Parasits der Zwölffingerdarmbiopsien verbunden zu sein scheint. Ein solches Resultat wurde mit anderen antiparasitären Stoffen niemals erreicht.
- Der klinische Nutzen ist bei diesen Patienten im Hinblick auf die mehrfachen assoziierten Infektionen und die Fortsetzung der symptomatischen Behandlungen schwer abzuschätzen. Trotzdem wurde ein klarer klinischer Nutzen bei den behandelten Patienten erzielt, die alle einige Kilo zunahmen und am Ende der Behandlung keinen Durchfall mehr hatten.
- Es wurden mit Fumagillin somit bei durch Enterocytozoon bieneusi hervorgerufenen Infektionen im Rahmen von Aids- Erkrankungen spektakuläre parasitologische Ergebnisse erzielt, in einigen Fällen ein ausgezeichnetes klinisches Ergebnis.
- Eine Menge von 14 g Fumagillinsäure, gereinigt und zuvor geseiht, wird nach und nach mit der nötigen Menge Siliciumcolloid (AEROSIL®) bis zu einem Volumen von 210 ml gelöst. Das so erhaltene Pulver wird gut vermischt und das so erhaltene homogene Pulver wird in harte undurchsichtige Gelatinekapseln der Größe Nr. 3 verteilt. Auf diese Weise werden 700 Kapseln mit jeweils 20 mg Fumagillinsäure erhalten.
Claims (10)
1. Verwendung von Fumagillol oder einem Ester, der aus
Fumagillol und einer gesättigten oder ungesättigten
(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)Alkylcarbon- oder (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)Alkyldicarbonsäure gebildet ist,
und ihrer pharmazeutisch annehmbarer Salze bei der Herstellung
von Medikamenten zur Bekämpfung von Darminfektionen, die durch
Microsporidia und/oder Cryptosporidia hervorgerufen werden.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Ester Fumagillin ist.
3. Verwendung von Fumagillol oder einem Ester, der aus
Fumagillol und einer gesättigten oder ungesättigten
(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)Alkylcarbon- oder (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)Alkyldicarbonsäure gebildet ist,
und ihrer pharmazeutisch annehmbarer Salze nach Anspruch 1 bei
der Herstellung von Medikamenten zur Bekämpfung von
Darminfektionen, für die hauptsächlich der Parasit
Enterocytozoon bieneusi verantwortlich ist.
4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei der Ester Fumagillin ist.
5. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 bei der Herstellung von
Medikamenten zur oralen Verabreichung.
6. Verwendung nach Anspruch 3 oder 4 bei der Herstellung von
Medikamenten in Form von Tabletten, Kapseln oder Retard-
Tabletten oder Tabletten mit gesteuerter Freisetzung.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung,
welche einen aus Fumagillol und einer gesättigten oder
ungesättigten (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)Alkyldicarbonsäure gebildeten Ester oder
eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze als aktiven
Bestandteil umfaßt.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin der
Ester Fumagillin ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder 8,
welche 1 bis 200 mg aktiven Bestandteil enthält.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, welche 7, 5
bis 30 mg aktiven Bestandteil enthält.
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