DE60034770T2 - Stabile fumagillin-formulierung - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile Formulierung von Fumagillin. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine stabile Formulierung von Fumagillin zur oralen oder rektalen Verabreichung.
- Bei Fumagillin handelt es sich um ein Antibiotikum, das erstmalig im Jahr 1951 beschrieben wurde (The Merck Index, 12. Ausgabe, Nr. 4308). Ursprünglich wurde Fumagillin für die Vorbeugung oder Bekämpfung von parasitären Krankheiten in der Fisch- und Bienenzucht eingesetzt. In jüngerer Zeit hat sich herausgestellt, dass Fumagillin für die Humantherapie von Interesse ist. Insbesondere sei auf die Patentanmeldung
WO 96/30010 - Fumagillin, also 2,4,6,8-Decatretraendisäure-mono[4-(1,2-epoxy-1,5-dimethyl-4-hexenyl)-5-methoxy-1-oxaspiro[2.5]oct-6-yl]ester der Formel ist bei Raumtemperatur äußerst unstabil und muss bei –80°C aufbewahrt werden. Fumagillin weist verschiedene unstabile Funktionen auf: Funktionen, die bei Raumtemperatur unstabil sind, die lichtempfindlich sind, die leicht oxidierbar oder leicht hydrolysierbar sind. Es sind unterschiedliche Studien an Fumagillin zu erwähnen, insbesondere in: J. Agric. Food Chem. 1991, 39, 2206–2213; J. Pharm. Sci. 1976, 65(1), 1–22; J. Amer. Chem. Soc. 1955, 77, 5610–5617 und J. Amer. Pharm. Ass., Sci. Ed. 1954, 43, 536–543. Die verschiedenen Arten des Abbaus, die bei Fumagillin auftreten können, beruhen daher in erster Linie auf dem Vorhandensein der Epoxyfunktionen, der Esterfunktion und der konjugierten Doppelbindungen.
- Um Fumagillin als Medikament einsetzen zu können, muss man eine pharmazeutische Formulierung herstellen, die bei Raumtemperatur stabil ist und leicht gelagert werden kann.
- Gewisse stabile Zusammensetzungen von Fumagillolderivaten sind bereits beschrieben worden.
- So beschreibt zum Beispiel das Patent
EP 602586 EP 799616 - Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun gefunden, dass bei Fumagillin durch Verwendung eines hydrophoben Agens, nämlich Propylenglycoldicaprat/dicaprylatester, eine stabile Formulierung erhalten wird. So erhält man eine Fumagillinformulierung, die ohne Zusatz von Stabilisierungsmittel oder Antioxidans stabil bei Umgebungstemperatur ist.
- Der Propylenglycoldicaprat/dicaprylatester, auch als Propylenglycoldicaprylocaprat bekannt, ist unter dem Warenzeichen Labrafac® PG im Handel erhältlich.
- Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine stabile, oral verabreichbare Formulierung von Fumagillin und Propylenglycoldicaprat/dicaprylat.
- Die erfindungsgemäße Formulierung liegt insbesondere in Form einer Gelatinekapsel oder einer Weichkapsel vor, die Fumagillin und Propylenglycoldicaprat/dicaprylat enthält. Die Gelkapsel bzw. Kapsel ist vorzugsweise nicht transparent, zum Beispiel gefärbt oder opak-weiß. Um die Dichtigkeit dieser Formulierungen zu gewährleisten, können diese Gelkapseln bzw. Kapseln banderoliert oder versiegelt sein.
- Das LEMS-Verfahren (LEMS = Liquid Encapsulation by Micro-Spray) erfolgt kontinuierlich direkt beim Verlasssen der Gelkapsel-Befüllmaschinen (LEMS-Capsugel). Es besteht darin, dass die Licaps-Gelkapseln mit einem Zerstäubungssprühverfahren einer wässrig-alkoholischen Flüssigkeit und Trocknung der Gelkapseln, was die Selbstverklebung der Gelatine zwischen dem Unter- und Oberteil der Gelkapsel ermöglicht, wodurch die gewünschte Dichtigkeit gewährleistet wird.
- Beim klassischen Banderolierungsverfahren werden die aus den Füllmaschinen kommenden Gelkapseln auf einer Banderolierungsmaschine angeordnet, die ein Gelkapselträgerband (wobei die Gelkapseln flach in Bläschen gegeben werden und mit einer niedrigeren Scheibe in Kontakt stehen) umfasst. Unter dem Fließband sind vertikale Scheiben angeordnet, die durch Rotieren in einer Gelatinelösung einen Gelatinestreifen zwischen Unter- und Oberteil der Gelkapsel ablegen; gegebenenfalls können die Gelkapseln zweimal behandelt werden, das heißt eine doppelte Banderolierung, da bei der ersten Behandlung ultrafeine Luftbläschen in dem abgelegten Gelatineband erzeugt werden können; dies ist ein Arbeitsschritt, der der Sicherstellung der Dichtigkeit dient.
- Man kann auch eine Formulierung in Form einer (Gel-) Kapsel, die eine kleinere Gelkapsel (bzw. Kapsel), die das Fumagillin und das Propylenglycoldicaprat/dicaprylat enthält, enthält, einsetzen.
- Gemäß einem weiteren ihrer Aspekte betrifft die Erfindung trinkbare Flüssigformulierungen, die eine Mischung von Fumagillin und Propylenglycoldicaprat/dicaprylat enthalten. Diese Formulierungen können in Form eines Sirups, der vorzugsweise in einer Mehrdosisflasche aufbewahrt wird, oder in Form einer Flüssigkeit, die in einer Einheitsdosis-Ampulle abgepackt ist, vorliegen. Vorzugsweise sind die eingesetzten Flaschen oder Ampullen nicht lichtdurchlässig und bestehen zum Beispiel aus Braunglas.
- Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung stabile Formulierungen, die auf dem rektalen Weg verabreichbar sind und die Fumagillin und Propylenglycoldicaprat/dicaprylat enthalten. Diese Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einem Einheitsdosisbehältnis mit Ansatzstück verpackt.
- Die erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten vorteilhafterweise 0,2 bis 15% (w/w), vorzugsweise 5 bis 12% (w/w) Fumagillin.
- Die erfindungsgemäßen Formulierungen können auch noch weitere pharmazeutische Grundstoffe enthalten. Insbesondere können ein thixotropes Mittel oder Verdickungsmittel, wie zum Beispiel kolloidales Siliciumdioxid: Aerosil® R972 oder Aerosil® R974, oder auch Ethylcellulose, eingesetzt werden, wobei Aerosil® R972 bevorzugt wird.
- Die Formulierungen werden folgendermaßen hergestellt: Das Fumagillin wird zu dem Propylenglycoldicaprat/dicaprylat zugegeben, und zwar unter leichtem Rühren um die Mischung zu homogenisieren. Die Gelkapseln werden anschließend mit dieser Mischung mittels einer halbautomatischen Maschine befüllt.
- Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung dieser stabilen Fumagillinformulierungen für die Herstellung von Medikamenten, die zur Behandlung und/oder Bekämpfung von Darminfektionen aufgrund von Mikrosporidien und/oder Kryptosporidien bestimmt sind.
- Genauer gesagt betrifft die Erfindung die Verwendung dieser Formulierungen bei Aids-Kranken und für Darminfektionen, für die in erster Linie der Parasit Enterocytozoon bieneusi verantwortlich ist.
- Die Tagesdosis an Wirkstoff, die zu verabreichen ist, hängt natürlich vom Alter und Gewicht des Patienten sowie der Art und Schwere der zu behandelnden Krankheit ab.
- Im Allgemeinen liegt für einen Erwachsenen mit normaler Konstitution die Tagesdosis an Wirkstoff, die erfindungsgemäß zu verabreichen ist, zwischen 1 und 100 mg, vorzugsweise zwischen 40 und 80 mg, insbesondere 60 mg.
- Die Einzeldosisformen können 1 bis 100 mg Wirkstoff, vorteilhafterweise 5 bis 50 mg oder vorzugsweise 7 bis 30 mg, insbesondere 20 mg, Wirkstoff enthalten. Solche Einzeldosen werden im Allgemeinen 1 bis 4 mal pro Tag, vorzugsweise 3mal pro Tag, verabreicht. Diese Art der Behandlung dauert ein bis vier Wochen, vorzugsweise zwei Wochen. BEISPIEL 1:
Bestandteil Einzeldosis Fumagillin 20 mg Labrafac®PG 215 mg - Für eine mit 235 mg befüllte "opak-weiße" Licaps-Gelkapsel der Größe 0.
- Mischen
- Das Labrafac®PG wird in ein geeignetes Behältnis gegeben. Unter sehr schwachem Rühren versetzt man der Reihe nach mit dem Wirkstoff und schüttelt, bis man zu einer homogenen Lösung gelangt.
- Befüllen
- Die "opak-weißen" Gelkapseln des Licaps-Typs Größe 0, mit einem theroretischen Gewicht von 235 mg werden mit der obigen Mischung mit Hilfe eines halbautomatischen "HIBAR"-Geräts befüllt. BEISPIEL 2:
Bestandteil Einzeldosis Fumagillin 20 mg Labrafac®PG 400 mg - Für eine mit 420 mg befüllte opak schwedisch orange C314 Licaps-Gelkapsel der Größe 0.
- Für eine mit 235 mg befüllte opak schwedisch orange C314 Licaps-Gelkapsel der Größe 0.
- Für eine mit 250 mg befüllte "opak-weiße" Licaps-Gelkapsel der Größe 3.
- Für eine mit 520 mg befüllte opak schwedisch orange C314 Licaps-Gelkapsel der Größe 0.
- Braunglas-Trinkampulle zu 5 ml.
- Braunglas-Mehrfachdosisflasche zu 10 ml.
- Für eine opak-weiße Weichkapsel mit einem Endgehalt von 520 mg.
- Rektalgel in Einfachdosis-Behältnis mit Aufsatzstück.
- Rektalgel in Einfachdosis-Behältnis mit Aufsatzstück.
- Für eine mit 235 mg befüllte "opak-weiße" Licaps-Gelkapsel der Größe 1.
- Für eine mit 250 mg befüllte "opak-weiße" Licaps-Gelkapsel der Größe 1.
- Für eine mit 235 mg befüllte "opak-weiße" Licaps-Gelkapsel der Größe 1, die in einer "opak-weißen" Licaps-Gelkapsel der Größe 0 enthalten ist.
- BEISPIEL 14:
- "Opak-weiße" Licaps-Gelkapsel der Größe 1 nach BEISPIEL 11 oder 12, die mit der folgenden Banderolierungszusammensetzung banderoliert ist: Banderolierungszusammensetzung für eine Gelkapsel
Bestandteil Einzeldosis Gelatine mit 200 0,192 mg Bloom Gereinigtes Wasser** 2,208 mg *wird im Lauf des Verfahrens (Trocknung) entfernt - BEISPIEL 15:
- "Opak-weiße" Licaps-Gelkapsel der Größe 1 nach BEISPIEL 11 oder 12, die mit der folgenden Banderolierungszusammensetzung versiegelt wird:
Versiegelungszusammensetzung (LEMS-Gerät): wässrig-alkoholische Lösung (50/50) (wird im Lauf des Verfahrens entfernt). - Eine wässrig-alkoholische Lösung wird auf die Gelkapseln gesprüht und es wird bei einer Temperatur von 44°C getrocknet. Das Wasser erniedrigt den TG (Glasübergang) der Gelatine. Der Alkohol erniedrigt die Oberflächenspannung und ermöglicht den Kapillaraufstieg zwischen Unter- und Oberteil. Die Erhöhung der Temperatur ermöglicht das Verdampfen und as Zusammenschmelzen der Gelatine mit sich selbst.
Bestandteil | Einzeldosis |
Fumagillin | 20 mg |
Labrafac®PG | 215 mg |
Bestandteil | Einzeldosis |
Fumagillin | 20 mg |
Aerosil® R972 | 11,75 mg |
Labrafac®PG | 223,25 mg |
Bestandteil | Einzeldosis |
Fumagillin | 20 mg |
Aerosil® R972 | 25 mg |
Labrafac®PG | 475 mg |
Bestandteil | Einzeldosis |
Fumagillin | 20 mg |
Labrafac®PG | QSP 5 ml |
Bestandteil | Einzeldosis |
Fumagillin | 200 mg |
Labrafac®PG | QSP 10 ml |
Bestandteil | Einzeldosis |
Fumagillin | 20 mg |
Aerosil® R972 | 25 mg |
Labrafac®PG | 475 mg |
Bestandteil | Einzeldosis |
Fumagillin | 20 mg |
Aerosil® R972 | 50 mg |
Labrafac®PG | 950 mg |
Bestandteil | Einzeldosis |
Fumagillin | 20 mg |
Aerosil® R972 | 250 mg |
Labrafac®PG | 4750 mg |
Bestandteil | Einzeldosis |
Fumagillin | 20 mg |
Labrafac®PG | 215 mg |
Bestandteil | Einzeldosis |
Fumagillin | 20 mg |
Aerosil® R972 | 16 mg |
Labrafac®PG | 214 mg |
Bestandteil | Einzeldosis |
Fumagillin | 20 mg |
Labrafac®PG | 215 mg |
Claims (23)
- Stabile Formulierung, die als Wirkstoff Fumagillin enthält, dadurch gekennzeichnet, dass das Fumagillin durch ein hydrophobes Mittel stabilisiert wird, das aus Propylenglycoldicaprat/dicaprylat besteht.
- Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein thixotropes Mittel enthält.
- Formulierung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das thixotrope Mittel kolloidales Siliciumdioxid ist.
- Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie oral verabreichbar ist.
- Formulierung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer Gelatinekapsel oder einer Kapsel dargereicht wird.
- Formulierung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer Kapsel oder einer versiegelten Gelatinekapsel dargereicht wird.
- Formulierung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer Kapsel oder einer banderolierten Gelatinekapsel dargereicht wird.
- Formulierung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, wobei die Gelatinekapsel oder die Kapsel nicht lichtdurchlässig ist.
- Formulierung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie trinkbar ist.
- Formulierung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie dass sie in Form eines Sirups dargereicht wird, der in Mehrfachdosis-Glasfläschchen oder in einer lichtundurchlässigen Einzeldosis-Ampulle aufbewahrt wird.
- Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie rektal verabreichbar ist.
- Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,2 bis 15 % (Gew./Gew.) Fumagillin enthält.
- Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie 8 bis 10 % (Gew./Gew.) Fumagillin enthält.
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie 20 mg Fumagillin und 215 mg Propylenglycoldicaprat/dicaprylat in einer Gelatinekapsel enthält.
- Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie 5 bis 12 % (Gew./Gew.) Fumagillin enthält.
- Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie 20 mg Fumagillin und 400 mg Propylenglycoldicaprat/dicaprylat in einer Gelatinekapsel enthält.
- Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie 20 mg Fumagillin, 25 mg kolloidales Siliciumdioxid und 475 mg Propylenglycoldicaprat/dicaprylat in einer Kapsel oder einer Gelatinekapsel enthält.
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an kolloidalem Siliciumdioxid 11,75 mg und diejenige an Propylenglycoldicaprat/dicaprylat 223,25 mg in einer Gelatinekapsel beträgt.
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an kolloidalem Siliciumdioxid 16 mg und diejenige an Propylenglycoldicaprat/dicaprylat 214 mg in einer Gelatinekapsel beträgt.
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie 20 mg oder 200 mg Fumagillin enthält.
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie 20 mg Fumagillin, 50 mg kolloidales Siliciumdioxid und 950 mg Propylenglycoldicaprat/dicaprylat enthält.
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie 20 mg Fumaillin enthält und dass die Menge an kolloidalem Siliciumdioxid 250 mg und die Menge an Propylenglycoldicaprat/dicaprylat 4750 mg beträgt.
- Verwendung der Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung von Medikamenten, die zur Behandlung und/oder Bekämpfung von Darminfektionen auf Grund von Mikrosporidien und/oder Kryptosporidien bestimmt sind.
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