ES2286998T3 - Formulacion estable que contiene fumagillina. - Google Patents
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Abstract
Formulación estable que contiene a modo de principio activo la fumagillina, caracterizada por que la fumagillina está estabilizada por un agente hidrófobo consistente en propilenglicol dicaprato/dicaprilato.
Description
Formulación estable que contiene
fumagillina.
La presente invención se refiere a una
formulación estable de fumagillina. En particular la presente
invención se refiere a una formulación estable de fumagillina para
administración oral o rectal.
La fumagillina es un antibiótico descrito por
primera vez en 1951 (The Merck Index, 12º edición, n. 4308). Al
principio, la fumagillina se utilizaba para prevenir o controlar las
enfermedades parasitarias en la cría de pescados y de abejas. Más
recientemente, la fumagillina se ha declarado de interés en terapia
humana. En particular, se podrá referirse a la solicitud de patente
WO 96/30010 que subraya la eficacia de la fumagillina en el
tratamiento de infecciones intestinales debidas a microesporidios
y/o criptoesporidios principalmente en pacientes afectados por el
virus VIH.
La fumagillina, éster mono
[4-(1,2-epoxi-1,5-dimetil-4-hexenil)-5-metoxi-1-oxaspiro[2.5]oct-6-il]
del ácido 2,4,6,
8-decatetraendioico de fórmula:
8-decatetraendioico de fórmula:
es muy inestable a temperatura
ambiente y debe conservarse a -80ºC. La fumagillina presenta
diversas funciones inestables: inestables a temperatura ambiente,
inestables a la luz, fácilmente oxidables o hidrolizables. Puede
referirse a diferentes estudios efectuados sobre la fumagillina,
principalmente en: J. Agric. Food Chem. 1991, 39,
2206-2213; J. Pharm. Sci. 1976, 65(1),
1-22; J. Amer. Chem. Soc. 1955, 77,
5610-5617 y J. Amer. Pharm. Ass., Sci. Ed.
1954, 43, 536-543. Las diferentes
degradaciones que puede experimentar la fumagillina se deben pues
principalmente a la presencia de funciones epoxi, de la función
éster y de dobles enlaces
conjugados.
Para que la fumagillina pueda utilizarse como
medicamento, debe prepararse una formulación farmacéutica estable a
temperatura ambiente, fácilmente almacenable.
Determinadas composiciones estables de derivados
de fumagillol han sido ya descritas.
Por ejemplo la patente EP 602586 describe
composiciones farmacéuticas estables que contienen un derivado de
fumagillol y un éster de ácido graso y de glicerol o de
poliglicerol. La solicitud de patente EP 799616 describe
composiciones farmacéuticas para la administración por vía oral que
comprende un derivado de fumagillol y una base oleaginosa, siendo
dichas composiciones estables contra el ácido gástrico. Ninguno de
estos dos documentos describe específicamente una formulación de la
fumagillina.
Según la presente invención, se ha descubierto
ahora que en el caso de la fumagillina, utilizando un agente
hidrófobo: el éster de propilenglicol dicaprato/dicaprilato se
obtiene una formulación estable. Se obtiene así una formulación de
la fumagillina estable a temperatura ambiente, sin ayuda de agente
estabilizante o antioxidante.
El éster de propilenglicol dicaprato/dicaprilato
aún denominado ácido dicaprilocaprato de propilenglicol se
comercializado bajo la marca Labrafac® PG.
Así la presente invención se refiere a una
formulación estable, administrable por vía oral que contiene la
fumagillina y propilenglicol dicaprato/dicaprilato.
En particular, la formulación según la presente
invención se presenta en forma de una cápsula dura o de una cápsula
blanda que contiene la fumagillina y de propilenglicol
dicaprato/dicaprilato. La cápsula dura o la cápsula es
preferentemente no translúcida, por ejemplo coloreada o blanca
opaca. Para asegurar la estanqueidad de estas formulaciones, dichas
cápsulas duras o cápsulas podrán precintarse o sellarse.
El procedimiento LEMS (Liquid Encapsulation by
Micro Spray) se efectúa en continuo a la salida directa de las
máquinas de llenado de las cápsulas duras (LEMS capsugel). Consiste
en sellar cápsulas duras Licaps por un procedimiento de
pulverización-atomización de líquido hidroalcohólico
y secado que permite el encolado de la gelatina sobre ella misma
entre el cuerpo y el forro de la cápsula dura, asegurando así la
estanqueidad deseada.
En el procedimiento clásico de precintado, las
cápsulas duras que provienen de las máquinas de llenado se colocan
en una máquina de precintar que comprende un tapete soporte de
cápsulas duras (colocadas planas en los alvéolos y en contacto con
un disco inferior). Bajo el tapete circulante, se colocan discos
verticales, que por rotación en una disolución de gelatina acaban
depositando entre el cuerpo y el forro de la cápsula dura una banda
de gelatina; opcionalmente se puede efectuar un doble paso de
cápsulas duras, es decir un doble precintado pues en el primer paso
puede haber generación de microburbujas de aire a nivel de la banda
de gelatina depositada; ésta es una operación de seguridad frente a
la estanqueidad.
Se podrá asimismo utilizar una formulación en
forma de cápsula dura (o cápsula) que contiene una cápsula dura (o
cápsula respectivamente) de tamaño más pequeño que contiene la
fumagillina y el propilenglicol dicaprato/dicaprilato.
Según otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a formulaciones líquidas bebibles que contienen
una mezcla de fumagillina y de propilenglicol
dicaprato/dicaprilato. Estas formulaciones pueden presentarse en
forma de jarabe preferentemente conservado en frasco multidosis o en
forma de líquido acondicionado en ampolla unidosis.
Preferentemente, los frascos o ampollas utilizados no son
translúcidos, por ejemplo, en vidrio marrón.
La presente invención tiene asimismo por objeto
formulaciones estables, administrables por vía rectal, que
contienen la fumagillina y el propilenglicol dicaprato/dicaprilato.
Estas composiciones se acondicionan preferentemente en recipiente
unidosis con cánula.
Las formulaciones según la invención comprenden
ventajosamente 0,2 a 15% (p/p) preferentemente 5 a 12% (p/p) de
fumagillina.
Las formulaciones según la invención pueden
asimismo contener otros excipientes farmacéuticos. Se podrá en
particular utilizar un agente tixotrópico o viscoso como por ejemplo
sílice coloidal: prefiriéndose Aerosil® R972 o Aerosil® R974, o
bien etilcelulosa, Aerosil® R972.
La preparación de formulaciones se realiza de la
manera siguiente: la fumagillina se añade al propilenglicol
dicaprato/dicaprilato en agitación suave a fin de homogeneizar la
mezcla. Las cápsulas duras se rellenan a continuación con esta
mezcla mediante una máquina semiautomática.
La presente invención tiene asimismo por objeto
la utilización de estas formulaciones estables de la fumagillina
para la preparación de medicamentos destinados a tratar las
infecciones intestinales debidas a microesporidios y/o a
criptoesporidios así como para el tratamiento de dichas
infecciones.
Más específicamente, la invención se refiere a
la utilización de estas formulaciones en los enfermos del SIDA y
para las infecciones intestinales cuyo principal responsable es el
parásito Enterocytozoon bieneusi.
La dosis habitual de principio activo a
administrar varía naturalmente según la edad y el peso del paciente,
así como según el tipo y la gravedad de la patología a tratar.
En general para un adulto que tenga una
constitución normal, la dosis habitual de principio activo, que ha
de administrarse según la invención, está comprendida entre 1 y 100
mg, preferentemente entre 40 y 80 mg, en particular 60 mg.
Las formas unitarias pueden contener de 1 a 100
mg de principio activo ventajosamente de 5 a 50 mg o preferentemente
7 a 30 mg, en particular 20 mg. Dichas dosis unitarias se
administran en general 1 a 4 veces al día, preferentemente 3 veces
al día. Este tipo de tratamiento dura de 1 a 4 semanas,
preferentemente 2 semanas.
Ejemplo
1
- para una cápsula dura Licaps "blanca opaca" tamaño 0 rellena con 235 mg.
El Labrafac®PG se incorpora en un recipiente
apropiado. En agitación muy suave, se añade progresivamente el
principio activo y se agita hasta obtener una disolución
homogénea.
Las cápsulas duras de tipo Licaps "blanca
opaca" tamaño nº 0, de peso teórico 235 mg se rellenan con la
mezcla anterior con ayuda de una máquina semiautomática
"HIBAR".
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
- para una cápsula dura Licaps naranja sueca op.C314 tamaño 0 rellena con 420 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
- para una cápsula dura Licaps naranja sueca op.C314 tamaño 3 rellena con 235 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
- para una cápsula dura Licaps "blanca opaca" tamaño 3 rellena con 250 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
- para una cápsula dura Licaps naranja sueca op.C314 tamaño 0 rellena con 520 mg.
\newpage
Ejemplo
6
- Ampolla bebible de vidrio marrón de 5 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
- Frasco multidosis de vidrio marrón de 10 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
- Para una cápsula blanda blanca opaca terminada de 520 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
- Gel rectal en recipiente unidosis con cánula.
\newpage
Ejemplo
10
- Gel rectal en recipiente unidosis con cánula.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
- para una cápsula dura Licaps "blanca opaca" tamaño 1 rellena con 235 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
- para una cápsula dura Licaps "blanca opaca" de tamaño 1 rellena con 250 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Para una cápsula dura Licaps "blanca opaca"
tamaño 1 rellena con 235 mg contenidos en una cápsula dura Licaps
"blanca opaca" tamaño 0.
\newpage
Ejemplo
14
Cápsula dura Licaps "blanca opaca" tamaño 1
según el EJEMPLO 11 o 12 precintada con la fórmula del precinto
siguiente:
Ejemplo
15
Cápsula dura Licaps "blanca opaca" de
tamaño 1 según el EJEMPLO 11 ó 12 precintada con la fórmula del
precinto siguiente:
fórmula de
sellado (máquina LEMS) : disolución hidroalcohólica (50/50)
(eliminada a lo largo del
procedimiento).
Una disolución hidroalcohólica se pulveriza en
las cápsulas duras y se efectúa un secado a una temperatura de
44ºC. El agua reduce la Tg (transición vítrea) de la gelatina. El
alcohol reduce la tensión superficial y permite la ascensión
capilar entre el cuerpo y el forro. El aumento de temperatura
permite la evaporación y la fusión de la gelatina sobre ella
misma.
Claims (23)
1. Formulación estable que contiene a modo de
principio activo la fumagillina, caracterizada porque la
fumagillina está estabilizada por un agente hidrófobo consistente
en propilenglicol dicaprato/dicaprilato.
2. Formulación según la reivindicación 1
caracterizada porque contiene un agente tixotrópico.
3. Formulación según la reivindicación 2
caracterizada porque el agente tixotrópico es la sílice
coloidal.
4. Formulación según una de las reivindicaciones
1 a 3 caracterizada porque se puede administrar por vía
oral.
5. Formulación según la reivindicación 4
caracterizada porque se presenta en forma de cápsula dura o
de cápsula.
6. Formulación según la reivindicación 5
caracterizada porque se presenta en forma de cápsula o de
cápsula dura sellada.
7. Formulación según la reivindicación 5
caracterizada porque se presenta en forma de cápsula o de
cápsula dura precintada.
8. Formulación según una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 7 en la que la cápsula dura o la cápsula no es
translúcida.
9. Formulación según la reivindicación 4
caracterizada porque es bebible.
10. Formulación según la reivindicación 9
caracterizada porque se presenta en forma de jarabe
conservado en frasco multidosis o en ampolla unidosis no
translúcida.
11. Formulación según una de las
reivindicaciones 1 a 3 caracterizada porque se puede
administrar por vía rectal.
12. Formulación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 caracterizada porque contiene 0,2 a
15% (p/p) de fumagillina.
13. Formulación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 caracterizada porque contiene 8 a 10%
(p/p) de fumagillina.
14. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 13 caracterizada porque contiene 20 mg de
fumagillina y 215 mg de propilenglicol dicaprato/dicaprilato en una
cápsula dura.
15. Formulación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 caracterizada porque contiene 5 a 12%
(p/p) de fumagillina.
16. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 1 u 8 caracterizada porque contiene 20 mg de
fumagillina y 400 mg de propilenglicol dicaprato/dicaprilato en una
cápsula dura.
17. Formulación farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizada porque
contiene 20 mg de fumagillina, 25 mg de sílice coloidal y 475 mg de
propilenglicol dicaprato/dicaprilato en una cápsula o una cápsula
dura.
18. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 17 caracterizada porque la cantidad de sílice
coloidal es de 11,75 mg y la de propilenglicol
dicaprato/dicaprilato de 223,25 mg en una cápsula dura.
19. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 17 caracterizada porque la cantidad de sílice
coloidal es de 16 mg y la de propilenglicol dicaprato/dicaprilato
es de 214 mg en una cápsula dura.
20. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 9 o 10 caracterizada porque contiene 20 mg o
200 mg de fumagillina.
21. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 11 caracterizada porque contiene 20 mg de
fumagillina, 50 mg de sílice coloidal y 950 mg de propilenglicol
dicaprato/dicaprilato.
22. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 11 caracterizada porque contiene 20 mg de
fumagillina y porque la cantidad de sílice coloidal es de 250 mg y
la cantidad de propilenglicol dicaprato/dicaprilato es de 4750
mg.
23. Utilización de la formulación según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la fabricación de
medicamentos destinados a tratar y/o combatir las infecciones
intestinales debidas a microesporidios y/o a criptoesporidios.
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