ES2200729T3 - Kit utilizado en el tratamiento de la malaria que comprende cloroquina y bulaquina. - Google Patents
Kit utilizado en el tratamiento de la malaria que comprende cloroquina y bulaquina.Info
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Abstract
Equipo combinado para el tratamiento de paludismo por P. vivax que comprende: a) una dosis predeterminada de un primer agente antipalúdico, a saber, cloroquina, b) una dosis predeterminada de un segundo agente antipalúdico, a saber, 3-[1-[[4-[(6-metoxi-8quinolinil)amino] pentil]-amino] etiliden]-dihidro-2(3H)-furanona; c) un material instructivo que contiene instrucciones para administrar los dos agentes antipalúdicos durante el periodo de tratamiento.
Description
Kit utilizado en el tratamiento de la malaria que
comprende cloroquina y bulaquina.
La presente invención se refiere a un kit
combinado para su uso en el tratamiento del paludismo y a un método
para fabricar dicho kit. Particularmente, la invención se refiere a
un kit combinado que comprende agentes antipalúdicos,
3-[1-[[4-[(6-metoxi-8-quinolinil)amino]
pentil]amino]etiliden]-dihidro-2(3H)furanona
y cloroquina. Más particularmente, la presente invención se refiere
al uso del kit combinado que contiene un agente antipalúdico,
3-[1-[[4-[(6-metoxi-8-quinolinil)amino]pentil]amino]-etiliden]-dihidro-2(3H)furanona
y cloroquina contra la recaída por paludismo causado por
Plasmodium vivax para una mejor complacencia del paciente.
La presente invención se refiere además a un método para el
tratamiento del paludismo causado por P. vivax.
El paludismo, provocada por un protozoo
parasítico llamado Plasmodium es una de las enfermedades
parasíticas tropicales más graves y complejas. Generalmente, el
paludismo humano está provocado por cuatro especies de parásitos
del paludismo que son el Plasmodium falciparum, Plasmodium
vivax, Plasmodium ovale y Plasmodium paludismoe.
De éstos, el P. falciparum y P. vivax son los más
extendidos y provocan la mayoría de casos de mortalidad y morbidad
asociada con estos tipos de infecciones.
Se conoce que los parásitos del paludismo llevan
a cabo un ciclo de vida complejo en humanos, que se inicia a través
de la mordedura de un mosquito Anófeles hembra infectado. Cuando el
mosquito muerde a un huésped, algunos de los esporozoitos se
inyectan a la corriente sanguínea del huésped y a través de la
circulación alcanzan el hígado, en el cual se multiplican y liberan
merozoitos a la corriente sanguínea, los cuales, a continuación,
invaden los eritrocitos. En el caso de infecciones causadas por
P. vivax, la mayor parte del tiempo los parásitos permanecen
inactivos en el hígado, durante cuya etapa se denominan hipnozoitos.
Los hipnozoitos se reactivan y reinician la fase de las
parasitemias en sangre que provocan la recaída. Se ha observado
frecuentemente que las personas infectadas con P. vivax no
experimentan ningún síntoma durante un largo periodo de tiempo
después de su enfermedad inicial, pero se vuelven sintomáticas
después de un cierto tiempo (Korean J. Intern Med, 1999 Jul;
14(2); 86-9).
Se han desarrollado un conjunto de fármacos que
varían desde los de origen natural hasta los sintéticos para el
tratamiento del paludismo. La quinina y la artemisinina son los
fármacos de origen natural conocidos habitualmente que se utilizan
mayoritariamente en el tratamiento del paludismo. En la técnica se
conocen un conjunto de fármacos antipalúdicos sintéticos, tales
como cloroquina, mefloquina, primaquina, halofantrina, amodiaquina,
proguanil, maloprima. De todos los agentes antipalúdicos sintéticos,
la cloroquina ha sido de todos los tipos el fármaco más ampliamente
prescrito para el tratamiento del paludismo desde más allá de los
últimos 60 años.
Hasta ahora, la cloroquina ha sido el tratamiento
eficaz para las infecciones de paludismo por P. vivax,
aunque sin embargo, algunas cepas de P. vivax han mostrado
resistencia a este fármaco conocido (Ann. Trop. Med. Parasitol.
1999Apr, 93(3): 225-230). En los últimos
años, la resistencia del paludismo a los fármacos se ha convertido
en uno de los problemas más serios en el control del paludismo. La
resistencia a los fármacos necesita el uso de fármacos que son más
caros y pueden tener efectos secundarios peligrosos. Para
solucionar los problemas asociados con la resistencia a los
fármacos, han surgido tratamientos que comprenden combinaciones de
agentes antipalúdicos. Se conoce un conjunto de combinaciones
antipalúdicas en la quimioterapia del paludismo. Por ejemplo, una
combinación de amodiaquina y tetraciclina, una combinación de
sulfadoxina y pirimetamina conocida como fansidar, son terapias
conocidas para el tratamiento de P. Falciparum. También el
fansimef, una combinación de mefloquina con sulfadoxina y
pirimetamina, se utiliza contra cepas de P. Falciparum
resistentes a multifármacos.
La Patente de Estados Unidos No. 5.998.449
describe un método para el tratamiento del paludismo, en el que la
combinación de atovacuona y proguanial se utiliza para el
tratamiento del paludismo. En la Patente de Estados Unidos No.
5.834.505, la combinación de fenozan con otro agente antipalúdico
seleccionado de entre artemisina, artesunato sódico, cloroquina,
mefloquina, se describe para el tratamiento profiláctico y curativo
de paludismo.
Todas las combinaciones antipalúdicas mencionadas
anteriormente descritas hasta este momento se utilizan generalmente
para el tratamiento del P. Falciparum. Se ha observado que
ninguna de las pautas estándar de tratamiento de combinaciones
antipalúdicas son favorables para el tratamiento del paludismo por
P. vivax, que es el tipo de paludismo más reincidente.
Durante un largo periodo de tiempo, se utilizó la cloroquina para
el tratamiento de infecciones causadas por P. vivax, aunque
sin embargo, la cloroquina erradica sólo las fases asexuales
eritrocíticas de P. vivax y no elimina los hipnozoites. Hasta
hace poco, la primaquina ha sido el fármaco de elección para el
tratamiento de la reincidencia del paludismo. Generalmente, la
terapia estándar para la infección de paludismo por P. vivax
se comprende de una pauta secuencial de tratamiento con una
combinación cloroquina-primaquina, en la que la
primaquina se administra durante 14 días tras los 3 días de
tratamiento con cloroquina. La OMS (Organización Mundial de la
Salud) también recomienda un tratamiento de 14 días con primaquina
para la infección de paludismo por P. vivax. También se probó
una pauta de tratamiento con cloroquina-primaquina
de menor duración, en la que la primaquina se administró sólo
durante 5 días tras el tratamiento con cloroquina. Sin embargo, el
resultado del tratamiento no fue esperanzador, ya que el porcentaje
de recaída era superior al de la pauta estándar de tratamiento con
primaquina durante 14 días (Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg.
93(6), 641-643). También se conoce que la
primaquina provoca anemia hemolítica en personas deficientes de la
enzima glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa (G6PD) (Pharmacol Rev. 21: 73-103
(1969); Rev. Cubana Med trop, 1997; 49 (2):136-8).
Además, la toxicidad por metemoglobina es otro efecto predecible
adverso relacionado con la dosis asociada con la primaquina. No es
necesario decir que en el caso de una terapia secuencial de
combinación, el paciente puede que no complete el tratamiento una
vez disminuyen los síntomas del paludismo, por lo tanto, esto puede
incrementar las posibilidades de recaída. De este modo, la pauta de
tratamiento con cloroquina-primaquina no es segura
con respecto a la toxicidad de primaquina y tiene una limitación
adicional desde el punto de vista de adaptabilidad del paciente
debido a una mayor duración del tratamiento.
Otro agente antirrecaída, concretamente la
tafenoquina, se describe en la Patente de Estados Unidos 4.617.394.
Aunque era más eficaz que la primaquina, se observó que el fármaco
provocaba una toxicidad por la metemoglobina casi tres veces más
que la primaquina (Fundam. Appl Toxicol. 1988, 10(2),
270-275), por lo tanto, tiene desventajas en
términos de seguridad.
El compuesto,
3-[1-[[4-[6-metoxi-8-quinolinil)
amino]pentil]amino]-etiliden]-dihidro-2(3H)furanona
es un derivado de la primaquina. En la Publicación de Patente de
India No. 158111 se describió como
6-metoxi-8-(4-N-(3'-aceto-4',5'-dihidro-2-furanilamino)-1-metilbutilamino)
quinolina, la estructura de la cual se modificó a la representada
por la siguiente fórmula I. En cuanto a la fórmula modificada, el
compuesto se denomina
3-[1-[[4-[6-metoxi-8-quinolinil)amino]
pentil]amino]-etiliden]-dihidro-2(3H)-furanona
(de aquí en adelante referida como compuesto I). La estructura
modificada se describe en WHO Drug Information Vol. 13, No. 4, pág.
268 (1999).
Se ha observado que el compuesto de fórmula (I)
es más seguro y menos tóxico que el compuesto de primaquina madre
(Am. J. Trop. Med. Hyg, 1989 Dec.; 41(6):
635-637). Se ha observado que su actividad
antirrecaída es comparable con la primaquina.
Durante muchos años la primaquina fue el único
fármaco para la curación completa del paludismo causado por P.
vivax. La primaquina se asocia con una serie de efectos
adversos, con lo cual existe la necesidad de desarrollar agentes
que sean más eficaces y/o menos tóxicos que la primaquina. Se ha
observado que el compuesto I muestra una actividad antirrecaída
comparable con la primaquina (Am. J. Trop. Med. Hyg., 41(6):
633-637 (1989)). Sin embargo, se ha observado que
este compuesto provoca menos formación de metemoglobina (Am. J.
Trop. Med. Hyg., 41(6): 638-642 (1989)) y
también tiene un menor efecto sobre las enzimas de defensa
antioxidante que la primaquina (Biochem. Pharmacol.
46(10):1859-1860 (1993)). De este modo, se
observa que este derivado de primaquina (I) es menos tóxico en
comparación con el fármaco madre, la primaquina. El estudio sobre la
actividad antirrecaída del compuesto I se llevó a cabo durante 7
días junto con cloroquina contra P. Cynomolgi (Am. J. Trop.
Med. Hyg., 41(6): 633-637 (1989)) y no contra
P. Vivax. Adicionalmente, los estudios de toxicidad
descritos en Am. J. Trop. Hyg., 41(6):
638-642 (1989) en la Indian Journal of parasitology,
1993, 17(1) 15-26 están relacionados con el
paludismo causado por P. Cynomolgi. Ninguno de los
documentos disponibles en la literatura enseñan o conducen a una
pauta de tratamiento eficaz a corto plazo de aproximadamente 5 a 8
días contra P. vivax, así como a la prevención de la recaída
mediante el uso de una combinación específica de fármacos.
Además, en Ann Trop Med Parasitol, 1999, Dec;
93(8): 809-812 y Trans R Soc Trop Med Hyg,
1999, Nov-Dec; 93 (6): 641-3 se dan
a conocer estudios comparativos de primaquina en una pauta de
tratamiento de 5 días y de 14 días en pacientes tanto normales como
deficientes de G6PD. La pauta de tratamiento incluía la
administración de cloroquina durante los primeros tres días seguida
de la administración de primaquina durante 5 días o la
administración de cloroquina durante los primeros tres días seguida
de la administración de primaquina durante 14 días. Los resultados
de dichos estudios muestran que la pauta de primaquina durante 5
días no proporciona un control sobre la recaída y no es beneficiosa
sobre la pauta de primaquina durante 14 días.
Por lo tanto, existe una antigua necesidad de un
remedio más práctico, eficaz, satisfactorio para el paciente y
seguro para la curación completa de la infección del paludismo por
P. vivax.
Los inventores han descubierto que la antigua
necesidad se puede satisfacer proporcionando una pauta de
tratamiento que consiste en el uso regulado de cloroquina y
3-[1-[[4-[(6-metoxi-8-quinolinil)amino]pentil]amino]
etiliden]-dihidro-2(3H)furanona
de fórmula I durante un periodo de entre 5 y 8 días.
También se ha observado que la pauta de
tratamiento se puede llevar a cabo de manera más eficaz y de una
manera cómoda para el usuario proporcionando un kit combinado que
comprende dos agentes antipalúdicos, concretamente cloroquina y
3-[1-[[4-[(6-metoxi-8-quinolinil)amino]pentil]amino]-etiliden]-dihidro-2(3H)furanona
y un material instructivo que contiene instrucciones para la
administración de dos agentes antipalúdicos durante el periodo de
tratamiento.
De este modo, la presente invención se refiere a
un kit combinado para el tratamiento del paludismo por P.
vivax que comprende:
- a)
- una dosis predeterminada de un primer agente antipalúdico, concretamente cloroquina;
- b)
- una dosis predeterminada de un segundo agente antipalúdico, concretamente 3-[1-[[4-[(6-metoxi-8-quinolinil)amino]pentil]amino]-etiliden]-dihidro-2(3H)furanona;
- c)
- un material instructivo que contiene instrucciones para la administración de dos agentes antipalúdicos durante el periodo de tratamiento, en el que los agentes de tratamiento se proporcionan durante un periodo entre 5 y 8 días.
La presente invención proporciona además kits
combinados y medios para tratar el paludismo causado por P.
vivax, tal y como define en las reivindicaciones que se
acompañan.
Según un aspecto preferido de la invención se
proporciona un kit combinado para el tratamiento del paludismo
causado por P. vivax durante un periodo de entre 5 y 8 días,
que comprende:
- 1.
- una dosis predeterminada del agente antipalúdico cloroquina en forma de comprimidos y;
- 2.
- una dosis predeterminada del agente antipalúdico 3-[1-[[4-[(6-metoxi-8-quinolinil) amino]pentil]amino]-etiliden]-dihidro-2(3H)fura-nona (I) en forma de cápsulas;
- 3.
- material instructivo para la administración de los dos fármacos antipalúdicos.
Según una realización habitual de la invención,
se proporciona un kit combinado para un tratamiento de 6 días del
paludismo causado por P. vivax, que comprende:
- a)
- cinco comprimidos que contienen 500 mg de fosfato de cloroquina (equivalente a 300 mg de base);
- b)
- cinco cápsulas que contienen 25 mg de 3-[1-[[4-[(6-metoxi-8-quinolinil) amino]pentil]amino]-etiliden]-dihidro-2(3H)furanona;
- c)
- material instructivo que tiene las instrucciones para administrar el tratamiento de la siguiente manera:
- (i)
- administrar tres comprimidos que contienen 500 mg de fosfato de cloroquina (equivalente a 300 mg de base) en el día uno;
- (ii)
- administrar una cápsula que contiene 25 mg de compuesto I simultáneamente con un comprimido que contiene 500 mg de fosfato de cloroquina (equivalente a 300 mg de base) desde el día dos al tres; y
- (iii)
- administrar una cápsula que contiene 25 mg de compuesto I desde el día cuatro al día seis.
El kit utilizado en la presente invención puede
ser una o más tiras en las que los agentes antipalúdicos se
empaquetan de forma individual o combinados. El kit puede comprender
además un embalaje en forma de una pequeña caja u otros. Las
instrucciones están en forma de instrucciones impresas dispuestas en
el interior de la caja. Las instrucciones también se pueden
imprimir sobre la caja y/o sobre la propia tira o tiras. Las
instrucciones pueden estar en inglés y/o en cualquier lengua
nacional o regional. En la siguiente Tabla 1 se muestra una
ilustración de un material instructivo para una pauta de tratamiento
de 6 días, aunque del alcance de la invención no se excluyen otras
formas de materiales de instrucciones. El kit combinado se prepara
empaquetando la tira/tiras en un embalaje de cartón en el que se
incluyen las instrucciones para la administración de los agentes
antipalúdicos.
| Día 1 | Día 2 | Día 3 | Día 4 | Día 5 | Día 6 | |
| Comprimido de | Se inicia con 2 | 1 comprimido | 1 comprimido | X | X | X |
| cloroquina | comprimidos | |||||
| 1 comprimido | + | + | ||||
| después de | ||||||
| 6 horas | ||||||
| Cápsula de | X | 1 cápsula | 1 cápsula | 1 cápsula | 1 cápsula | 1 cápsula |
| compuesto de | ||||||
| fórmula (I) |
La actividad antipalúdica curativa completa y la
toxicidad del compuesto I se evaluaron y se compararon con la
causada por la primaquina. La actividad curativa del compuesto I se
evaluó contra P. cynomolgi (una especie de Plasmodium
que se parece mucho al parásito del paludismo humano P.
vivax), en monos rhesus durante 7 días y se observó que el
compuesto era curativo al 100% en un intervalo de dosis de 1,25
mg/kg hasta 4 mg/kg. Además, no se observó recaída hasta 100 días
después de la detención del tratamiento. La eficacia del kit
combinado de la presente invención, que contiene el compuesto I (25
mg), se evaluó clínicamente y se comparó con primaquina (15 mg)
utilizada en combinación con cloroquina en un grupo de pacientes
durante un estudio de vigilancia de un año. El estudio completo
confirmó que el kit combinado de la presente invención se puede
utilizar de forma eficaz en la infección del paludismo por P.
vivax y que el compuesto I es tan eficaz como la primaquina con
respecto a la actividad curativa completa.
A pesar de ser igual de potente que la
primaquina, se ha observado que el compuesto I es más seguro que la
primaquina con respecto a la toxicidad en relación con la formación
de metemoglobina. En un estudio comparativo de toxicidad del
compuesto I con primaquina en voluntarios humanos sanos, se observó
que el nivel de metemoglobina aumentaba desde un 2,29% hasta un
3,02% en el caso del compuesto I (25 mg diarios durante 7 días)
frente al incremento en el nivel de metemoglobina desde un 3,97%
hasta un 16,23% en el caso de la primaquina (a 15 mg diarios
durante 7 días). De este modo, el estudio de toxicidad de la
metemoglobina demuestra que el compuesto I es claramente más seguro
que la primaquina.
De este modo, la invención incluye el uso de este
agente antirrecaída más seguro, el compuesto I con cloroquina en
forma de un kit combinado para la curación completa del paludismo
por P. vivax. Según un aspecto habitual descrito
anteriormente, el proceso total del tratamiento en el que el
compuesto I se administra simultáneamente con cloroquina dura
solamente 6 días, mientras que en la pauta de tratamiento de
cloroquina-primaquina, el proceso del tratamiento
eficaz es de 17 días.
De este modo, la terapia de combinación novedosa
de la presente invención que comprende el uso del compuesto I en
combinación con cloroquina, tiene diferentes ventajas en términos de
seguridad y una mejor complacencia del paciente debido a la menor
duración del tratamiento.
Por lo tanto, el uso del kit combinado de la
presente invención que contiene cloroquina y el compuesto I se
convierte en un tratamiento muy útil desde el punto de vista de una
toxicidad baja. Además de esto, la administración simultánea de los
fármacos y la duración más corta del tratamiento pueden mejorar
también la complacencia del paciente.
Los comprimidos de cloroquina y las cápsulas del
compuesto I pueden obtenerse comercialmente o prepararse por medios
convencionales. Por ejemplo, las cápsulas que contienen el compuesto
I pueden prepararse mezclando en primer lugar cantidades adecuadas
de compuesto I junto con los excipientes lactosa, dióxido de silicio
coloidal y estearato magnésico en un mezclador octogonal para
obtener una mezcla en polvo y posteriormente rellenar las cubiertas
de las cápsulas de gelatina dura con la mezcla resultante. Las
cápsulas se envasaron en lámina al vacío utilizando una película de
PVC aprobada y papel de aluminio.
La dosis de los fármacos depende de la necesidad
de un individuo y las dosis descritas en la presente son dosis
adultas. Sin embargo, esta invención no se limita a la dosis de la
pauta de la combinación descrita en la presente y puede variarse
según consejo médico. Por consiguiente, la dosis específica descrita
en la realización habitual sólo es ilustrativa y los kits
combinados no limitantes para otras formas de dosificación también
se incluyen en el alcance de esta invención.
El término recaída se utiliza en la presente para
indicar que se repiten los síntomas del paludismo.
A continuación, se describirá la invención en
detalle en referencia a los siguientes ejemplos no limitantes:
A. Cada comprimido contiene 500 mg de fosfato de
cloroquina equivalente a 300 mg de cloroquina base. El comprimido
que contiene cloroquina puede prepararse mediante técnicas
convencionales.
B. Cada cápsula contiene 25 mg de
3-[1-[[4-[(6-metoxi-8-quinolinil)amino]pentil]amino]-etiliden]-dihidro-2(3H)furanona
(I).
La cápsula que contiene el compuesto I puede
prepararse según la siguiente formulación mediante el procedimiento
que se describe:
| Compuesto I | 25 mg |
| Lactosa | 250 mg |
| Dióxido de silicio coloidal | 2 mg |
| Estearato magnésico | 10 mg |
El compuesto I (25 mg), la lactosa (250 mg) y el
dióxido de silicio (2 mg) se tamizan separadamente a través de una
malla S.S. no. 40 ajustada en un tamizador vibratorio y se
transfieren a un mezclador octogonal y el contenido se mezcla
durante 40-45 minutos. A continuación, el estearato
magnésico (10 mg) se tamiza a través de una malla S.S. no. 40
ajustada en un tamizador vibratorio y se transfiere a un mezclador
octogonal. El contenido se mezcla adicionalmente durante
10-15 minutos. A continuación, con la mezcla en
polvo resultante se rellenan las cubiertas de las cápsulas de
gelatina con doble cierre de tamaño "2", las cuales se pulen
adicionalmente utilizando una máquina de pulir cápsulas.
C. Se puede administrar a los pacientes el
siguiente tratamiento durante un periodo de seis días.
- Día 1:
- Tres comprimidos de fosfato de cloroquina de 500 mg (equivalente a 300 mg base).
- Día 2:
- Un comprimido de fosfato de cloroquina de 500 mg (equivalente a 300 mg base) y una cápsula que contiene 25 mg de compuesto I.
- Día 3:
- Un comprimido de fosfato de cloroquina de 500 mg (equivalente a 300 mg base) y una cápsula que contiene 25 mg de compuesto I.
- Día 4:
- Una cápsula que contiene 25 mg de compuesto I.
- Día 5:
- Una cápsula que contiene 25 mg de compuesto I.
- Día 6:
- Una cápsula que contiene 25 mg de compuesto I.
Se ensayó el efecto terapéutico de la pauta de
combinación que consiste en cloroquina y
3-[1-[[4-[(6-metoxi-8-quinolinil)amino]pentil]amino]-etiliden]-dihidro-2(3H)furanona
(I) contra P.cynomolgi en monos rhesus. Se administró
3-[1-[[4-[(6-metoxi-8-quinolinil)amino]
pentil]
amino]-etiliden]-dihidro-2(3H)furanona
(I) en el nivel de dosis de 4,00 mg/kg (a 3 monos), 3,00 mg/kg (a 3
monos), 2,50 mg/kg (a 4 monos), 2,00 mg/kg (a 3 monos) y 1,25 mg/kg
(a 9 monos) durante 7 días. Se administró cloroquina como fármaco
acompañante en una dosis 5 mg/kg (base). Se observó que la dosis
curativa mínima del compuesto I era 1,25 mg/kg en 9 monos. También
se observó que dosis superiores a 1,25 mg/kg, es decir, 2,0 mg/kg
(base), 3,00 mg/kg (base), 2,50 mg/kg (base), y 4,00 mg/kg (base)
eran curativas en 3 monos, 3 monos, 4 monos y 3 monos,
respectivamente. Después de detener el tratamiento, se observaron
todos los monos durante un periodo de 100 días y el frotis de sangre
se mantuvo negativo en todos los monos.
Se evaluó la
3-[1-[[4-[(6-metoxi-8-quinolinil)amino]pentil]amino]-etiliden]-dihidro-2(3H)furanona
(I) con respecto a la primaquina con respecto a la toxicidad
relacionada con la formación de metemoglobina en humanos.
La toxicidad por metemoglobina del compuesto I se
evaluó con respecto a la de la primaquina en voluntarios humanos
normales. Se observó que cuando se administró a sujetos humanos 25
mg de dosis diaria de compuesto I durante 7 días, el nivel de
metemoglobina se incrementaba de un 2,29% a un 3,02% y en el caso de
15 mg de dosis diaria de primaquina durante 7 días, el nivel de
metemoglobina se incrementaba de un 3,97% a un 16,23%.
De este modo, a partir de los datos anteriores es
evidente que el compuesto I es más seguro que la primaquina.
Claims (7)
1. Kit combinado para el tratamiento del
paludismo por P. vivax que comprende:
- a)
- una dosis predeterminada de un primer agente antipalúdico, concretamente, cloroquina;
- b)
- una dosis predeterminada de un segundo agente antipalúdico, concretamente, 3-[1-[[4-[(6-metoxi-8-quinolinil)amino]pentil]amino]-etiliden]-dihidro-2(3H)furanona;
- c)
- un material instructivo que contiene instrucciones para administrar los dos agentes antipalúdicos durante el periodo de tratamiento, en el cual los agentes antipalúdicos se suministran durante un periodo de entre 5 y 8 días.
2. Kit combinado según la reivindicación 1, en el
cual los agentes antipalúdicos se suministran durante un
tratamiento de 6 días de la siguiente manera:
- (a)
- cinco comprimidos que contienen 500 mg de fosfato de cloroquina (equivalente a 300 mg de base);
- (b)
- cinco cápsulas que contienen 25 mg de 3-[1-[[4-[(6-metoxi-8-quinolinil) amino]pentil]amino]-etiliden]-dihidro-2(3H)furanona (I);
- (c)
- material instructivo para indicar la administración de los dos fármacos antipalúdicos en el tratamiento del paludismo por P. vivax de la siguiente manera:
- (i)
- administrar tres comprimidos que contienen 500 mg de fosfato de cloroquina (equivalente a 300 mg de base) en el día uno;
- (ii)
- administrar una cápsula que contiene 25 mg de compuesto I simultáneamente con un comprimido que contiene 500 mg de fosfato de cloroquina (equivalente a 300 mg de base) desde el día dos al tres; y
- (iii)
- administrar una cápsula que contiene 25 mg de compuesto I desde el día cuatro al día seis.
3. Kit combinado según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que está en forma de una o más tiras
en las que se empaquetan los agentes antipalúdicos.
4. Kit combinado según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que está en forma de una pequeña caja u
otros, en el que el material instructivo está en forma de
instrucciones impresas dispuestas en el interior de la caja.
5. Kit combinado según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, que está en forma de una pequeña caja u
otros, en el que el material instructivo está en forma de
impresiones sobre la caja y/o sobre la tira o tiras.
6. Uso de un primer agente antipalúdico,
cloroquina, y un segundo agente antipalúdico,
3-[1-[[4-[(6-metoxi-8-quinolinil)
amino]pentil]amino]-etiliden]-dihidro-2(3H)furanona
(I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
paludismo causado por P. vivax, comprendiendo dicho
tratamiento la administración del primer agente antipalúdico y el
segundo agente antipalúdico en dosis predeterminadas y una secuencia
predeterminada durante un periodo de entre 5 y 8 días.
7. Uso según la reivindicación 6, en el que el
tratamiento comprende:
- (a)
- administrar tres comprimidos que contienen 500 mg de fosfato de cloroquina (equivalente a 300 mg de base) en el día uno;
- (b)
- administrar una cápsula que contiene 25 mg de compuesto I simultáneamente con un comprimido que contiene 500 mg de fosfato de cloroquina (equivalente a 300 mg de base) desde el día dos al tres; y
- (c)
- administrar una cápsula que contiene 25 mg de compuesto I desde el día cuatro al día seis.
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