TRATAMIENTO DE INFECCIONES OCULARES
CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de infecciones oculares, y más particularmente a tratamiento de endoftalmitis. ANTECEDENTES La endoftalmitis implica la inflamación de las cavidades intraoculares, habitualmente producida por una infección. La endoftalmitis no infecciosa (estéril) puede ser un resultado de material lenticular retenido y agentes tóxicos. La Panoftalmitis es la inflamación de todos los recubrimientos del ojo incluyendo las estructuras intraoculares. Aunque la endoftalmitis se produce infrecuentemente, la morbilidad visual es alta incluso con tratamiento apropiado. Existen dos tipos de endoftalmitis, endógena (es decir, metastásica) y exógena. La endoftalmitis endógena se produce de la dispersión hematogénea de organismos desde una fuente distante de infección (por ejemplo, endocarditis). La endoftalmitis exógena se produce de la inoculación directa de organismos (por ejemplo, cocos Gram positivos, coagulasa negativa que incluyen Staphylococcus epidermidis y Staphylococcus aureus) como una complicación de la cirugía ocular, cuerpos extraños, o ceguera o penetración traumática ocular. La endoftalmitis exógena se encuentra comúnmente después de la extracción de cataratas. La extracción de cataratas es una de las operaciones más comunes realizadas en los Estados Unidos con aproximadamente 1 ,5 millones de procedimientos realizados anualmente. Un meta-análisis reciente de 1994 de la bibliografía mostraba que el porcentaje en conjunto de ojos que experimentan endoftalmitis (ponderado por tamaño de muestra y, cuando sea pertinente, por puntuación de calidad de los estudios individuales pero no ajustados a la variación en la duración del seguimiento) era 0,13% que se traduce en aproximadamente 2.0000 casos de endoftalmitis después de la cirugía de cataratas en los Estados Unidos.
RESUMEN En general, la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de infecciones oculares tal como endoftalmitis mediante la administración sistémica de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I
Fórmula 1 o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. El compuesto de fórmula I puede ser un componente de una composición farmacéutica. En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de infecciones oculares tales como endoftalmitis mediante la administración sistémica de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II
Fórmula II o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. El compuesto de fórmula II puede ser un componente de una composición farmacéutica. Los ejemplos de la administración sistémica de composiciones farmacéuticas que contienen uno o ambos compuestos de fórmula I y II incluyen las vías oral e intravenosa. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente en forma de un comprimido o una cápsula que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas. En otras situaciones, la composición farmacéutica se puede administrar parenteralmente mediante una inyección intravenosa o transdérmicamente, tal como permitiendo que uno
0 ambos compuestos de fórmula I y II se absorban en la corriente sanguínea. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0.5% y aproximadamente 90% en peso del compuesto de fórmula I o II, o las mezcla de las mismas. Por ejemplo, la composición puede contener aproximadamente
1 mg a aproximadamente 1000 mg del compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas. Típicamente, la composición farmacéutica incluye entre aproximadamente 200 y aproximadamente 800 mg, por ejemplo aproximadamente 600 mg, del compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas. En general, uno o ambos compuestos de fórmula I y II se administran a un mamífero, tal como un ser humano o un animal, en una cantidad entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día. Ventajosamente, el compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas, cuando se administra sistémicamente, muestra inesperadamente penetración ocular, por ejemplo, pasa a través de las barreras sanguínea -acuosa y sanguínea - retinal en el humor acuoso y vitreo. Típicamente, identificando, a priori, si un fármaco específico mostrará o no penetración intraocular es difícil ya que la penetración a través de las barreras sanguínea -acuosa y sanguínea - retinal no es totalmente predecible. Sorprendentemente, después de la administración sistémica, el compuesto de fórmula I no solamente penetra en el humor acuoso y vitreo sino que alcanza concentraciones suficientes para tratar infecciones bacterianas. La administración sistémica de uno o ambos compuestos de fórmula I y II puede conducir a concentraciones en humor acuoso y vitreo que son mayores, por ejemplo, aproximadamente 10 veces mayor en el humor acuoso y aproximadamente 100 veces mayor en el humor vitreo, con relación a las aplicaciones tópicas de uno o ambos compuestos de fórmula I y II en el ojo. DESCRIPCIÓN DETALLADA Los compuestos,
es decir, linezolid, y
?? son agentes antimicrobianos dentro de una nueva clase de antibióticos, las oxazolidinonas. Las oxazolidinonas son eficaces en el tratamiento de infecciones por bacterias Gram positivas aerobias mediante la inhibición de la síntesis de proteínas bacterianas a través de una acción novedosa. En general, la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de infecciones oculares tales como endoftalmitis mediante la administración sistémica a un mamífero, tal como un ser humano o un animal, una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o ambos compuestos de fórmula I y II, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Sorprendentemente, el compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas, demuestran excelente penetración ocular cuando se administran sistémicamente pasando a través de las barreras sanguíneas - acuosa y sanguínea - retinal en el humor acuoso y vitreo. La cantidad del compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas, en el humor acuoso y vitreo, después de la administración sistémica, puede alcanzar concentraciones suficientes para tratar infecciones bacterianas. La concentración real del compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas, en el humor acuoso y vitreo depende de la dosificación sistémica. En algunas realizaciones, una dosis oral de una composición farmacéutica que contiene 600 mg del compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas, pueden dar como resultado concentraciones en el humor acuoso y vitreo suficientes para tratar infecciones bacterianas. La concentración exacta necesaria para tratar infecciones bacterianas depende tanto del agente antimicrobiano como de las especias de bacterias. En general, una concentración suficiente en el humor acuoso y vitreo del compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas, para tratar infecciones bacterianas es aproximadamente 4 pg/ml. Las concentraciones del compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas inferiores a 4 g/ml también pueden ser eficaces para tratar ciertas bacterias. Sin querer estar sujeto a las limitaciones de ninguna teoría, una hipótesis para la obtención de suficientes niveles del compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas, en el humor acuoso y vitreo incluye la penetración de las barreras sanguíneas - acuosa y sanguínea - retinal y bombeo de eflujo reducido o limitado del compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas, tales como mediante bombas de p-glicoproteínas (abreviadamente en inglés PGP). El bombeo de eflujo puede reducir la concentración de compuestos, tales como antimicrobianos, en el interior del humor acuoso y vitreo "bombeando" o excluyendo el compuesto de aquellas regiones del ojo. El compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas; puede estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales preparadas a partir de las bases farmacéuticamente aceptables no tóxicas que incluyen las bases inorgánicas y orgánicas, y las sales preparadas a partir de ácidos inorgánicos, y ácidos orgánicos. Las sales derivadas de las bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, sales férricas, sales ferrosas, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc, y similares. Las sales derivadas de las bases farmacéuticamente aceptables no tóxicas orgánicos incluyen las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, ?,?-dibenciIetilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, y similares. Las sales derivadas de los ácidos inorgánicos incluyen las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, y similares. Las sales derivadas de los ácidos orgánicos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de los ácidos alquil Ci _ ß carboxílicos, ácidos dicarboxílicos, y ácidos tricarboxílicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido adípico, y ácido cítrico, y ácidos aril y alquilsulfónicos tales como ácidos toluensulfónico y similares. El término "cantidad eficaz" de un compuesto proporcionado en esta memoria descriptiva significa una cantidad suficiente pero no tóxica del (de los) compuesto (s) para proporcionar el efecto deseado. Como se indica más adelante, la cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, edad y estado general del sujeto, la gravedad de la enfermedad que se está tratando, el (los) compuesto (s) particular (es) usado (s), la forma de administración, y similares. Así que, no es posible especificar una "cantidad eficaz" exacta. Sin embargo, una cantidad eficaz apropiada se puede determinar por un experto en la técnica usando solamente experimentación rutinaria. La cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas, que se administra y el régimen de dosificación para tratar un estado de enfermedad con el compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas, y/o las composiciones que contienen el compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas, depende de una diversidad de factores, incluyendo la edad, peso, sexo, y estado médico del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración , y el (los) compuesto (s) particular (es) empleado (s), y de esta manera puede variar ampliamente. La dosificación del compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas, como se administra a un mamífero puede estar entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día. En general, linezolid es un componente de una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas contienen vehículos y excipientes bien conocidos además del compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas. Las composiciones farmacéuticas pueden contener el compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas, en una cantidad en el intervalo entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1000 mg, preferiblemente en el intervalo entre aproximadamente 200 y aproximadamente 800 mg. Típicamente, la composición farmacéutica incluye aproximadamente 600 mg del compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas. Generalmente la composición farmacéutica incluye entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 90% en peso del compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas. Una dosis diaria total entre aproximadamente 1 y 1000 mg del compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas, puede ser apropiada para un adulto. La dosis diaria se puede administrar entre una y cuatro dosis al día. La dosis deseada se puede presentar convenientemente en una sola dosis o dividida en múltiples dosis administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, en forma de dos, tres, cuatro o más subdosis al día. La propia subdosis se puede dividir adicionalmente, por ejemplo, en un número de administraciones discretas ligeramente espaciadas. También, se entiende que la dosificación inicial administrada se puede aumentar por encima del nivel superior anterior con el fin de lograr rápidamente la concentración en plasma deseada. Por otra parte, la dosificación inicial puede ser menor que la óptima y la dosificación diaria se puede incrementar progresivamente durante el curso del tratamiento dependiendo de la situación particular. Las formulaciones para administración sistémica pueden estar en forma de soluciones y suspensiones acuosas, además de las formulaciones sólidas de comprimidos y cápsulas. Las soluciones y suspensiones acuosas se pueden preparar a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más vehículos o diluyentes mencionados para uso en las formulaciones para la administración oral. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico, y/o diversos tampones. Otros adyuvantes se conocen bien y ampliamente en la técnica farmacéutica. Las composiciones se pueden, por ejemplo, administrar parenteralmente, por ejemplo, intravascularmente, intraperitonealmente, subcutáneamente, o intramuscularmente. Para la administración parenteral, se puede usar solución salina, solución de dextrosa, o agua como un vehículo adecuado. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas para inyecciones estériles isotónicas. Las composiciones farmacéuticas del compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas, bien individualmente o en combinación con otros agentes antimicrobianos, se pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante mezcla convencional, disolución, granulación, elaboración de confites, levigación a polvo, emulsificación, encapsulación, atrapamiento, procedimientos de liofilización, o secado por atomización. Las composiciones farmacéuticas para uso de acuerdo a la presente invención se pueden formular de una manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables comprendiendo excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Para la administración sistémica, los compuestos se pueden formular combinando los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Dichos vehículos permiten que los compuestos de la invención se formulen en forma de comprimidos, pildoras, grageas, confites, cápsulas, líquidos, soluciones, emulsiones, geles, jarabes, pastas en suspensión, suspensiones y similares, para la ingestión oral por un paciente. Además del compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas, la composición farmacéutica para uso terapéutico también puede comprender uno o más materiales de vehículo o excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. El término material de "vehículo" o "excipiente" en esta memoria descriptiva significa cualquier sustancia, no propiamente un agente terapéutico, usado como un vehículo y/o diluyente y/o adyuvante, o vehículo para la administración de un agente terapéutico a un sujeto o que se añade a una composición farmacéutica para mejorar sus propiedades de manejo o almacenamiento o para permitir o facilitar la formación de una dosis unitaria de la composición en un artículo discreto tal como una cápsula o comprimido adecuado para administración oral. Los excipientes pueden incluir, a modo de ilustración y sin limitación, diluyentes, disgregantes, agentes aglutinantes, adhesivos, agentes humectantes, polímeros, lubricantes, deslizantes, sustancias añadidas para enmascarar o contrarrestar un sabor u olor desagradable, sabores, tintes, fragancias, y sustancias añadidas para mejorar la apariencia de la composición. Los excipientes aceptables incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, carbonato de magnesio, talco, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, pectina, dextrina, manitol, sorbitol, lactosa, sacarosa, almidones, gelatina, materiales celulósicos, tales como ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos y ésteres alquílicos de celulosa, cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, polímeros tales como polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, y polietilenglicoles, y otros materiales farmacéuticamente aceptables. Los componentes de la composición farmacéutica se pueden encapsular o comprimir para una administración conveniente. Para la administración oral, la composición puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. Si se desea, otros ingredientes activos se pueden incluir en la composición. Los núcleos de confites se proporcionan con recubrimientos adecuados.
Para este propósito, se pueden usar las soluciones azucaradas concentradas que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de lacas y disolventes o mezclas de disolventes orgánicos. Las materias colorantes o pigmentos se pueden añadir a los recubrimientos de comprimidos o confite para identificar o caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos. Las composiciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente incluyen cápsulas ajustadas por presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas, selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas ajustadas por presión pueden contener los ingredientes activos en una mezcla con una carga tal como lactosa, un aglutinante tal como almidón, y/o un lubricante tal como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, polietiienglicoles líquidos, cremofor, capmul, mono-, di-o triglicéridos de cadena madia o larga. También, los estabilizantes se pueden añadir en estas formulaciones. Las composiciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, se pueden proporcionar soluciones de ios compuestos de esta invención disueltos en agua y sistemas de agua -propilenglicol y agua - polietilenglicol, conteniendo opcionalmente agentes colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes y agentes espesantes convencionales adecuados. Alternativamente, el compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas, pueden estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril, exenta de pirógenos, antes de uso. Para la administración de supositorios, los compuestos también se pueden formular mezclando el agente con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para la liberación del fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y otros glicéridos. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula 1 o II, o las mezclas de las mismas, se pueden administrar mediante inhalación con tal que los compuestos pasen a la corriente sanguínea. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas, tal como linezolid, se pueden administrar convenientemente a través de una pulverización en aerosol en forma de solución, polvo seco, o crema. El aerosol puede usar un envase presurizado o nebulizador y un propulsor adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la dosificación unitaria se puede controlar mediante la provisión de una válvula para administrar una cantidad dosificada. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para uso en un inhalador se pueden formular conteniendo una base en polvo tal como lactosa o almidón. Adicionalmente el compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas, se pueden administrar usando un sistema de liberación sostenida. Se han establecido diversos materiales de liberación sostenida y los conocen bien los expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida, dependiendo de su naturaleza química, pueden liberar los compuestos durante 24 horas hasta varios días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se pueden emplear estrategias adicionales para la estabilización de proteínas. Los compuestos de fórmula I o II, o las mezclas de los mismos, también se pueden administrar mediante formulación de liberación controlada ya que se pueden proporcionar en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa, u otros procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas también pueden ser parte de una terapia de combinación. En una terapia de combinación, el compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas, y otros medicamentos, tales como otros agentes antimicrobianos, antiinflamatorios, y de alivio del dolor, se pueden administrar simultáneamente o a intervalos separados. Cuando se administran simultáneamente el compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas, y otros medicamentos se pueden incorporar en una sola composición farmacéutica o en composiciones separadas, por ejemplo, el compuesto de fórmula 1 o II, o las mezclas de las mismas, en una composición y los otros medicamentos en otra composición. Cada una de estas composiciones se puede formular con excipientes, diluyentes o vehículos comunes, y formarse comprimidos, o formularse elixires o soluciones. Los compuestos se pueden formular en formas de dosificación sostenida de alivio y similares. Cuando se administran separadamente, las cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas, y los otros medicamentos se administran en un programa diferente. Una se puede administrar antes que la otra con tal que el tiempo entre las dos administraciones caiga en un intervalo terapéuticamente eficaz. Un intervalo terapéuticamente eficaz es un período de tiempo que comienza cuando uno de bien (a) el compuesto de fórmula I o II, o las mezclas de las mismas, o (b) los otros medicamentos se administra a un mamífero y termina en el límite del efecto beneficioso en el tratamiento de infección ocular de la combinación de (a) y (b). Los compuestos de fórmula I y II también se pueden administrar simultáneamente o juntos. Sin elaboración adicional, se cree que los expertos en la técnica pueden, usando la descripción precedente, poner en práctica la presente invención en su grado más completo. La descripción anteriormente detallada se proporciona para claridad del entendimiento solamente, y no se deben entender limitaciones innecesarias de la misma, ya que las modificaciones dentro del alcance de la invención pueden llegar a ser evidentes a los expertos en la técnica.