CN108283622A - 一种缓释型利奈唑胺眼用药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种缓释型利奈唑胺眼用药物，包括利奈唑胺、聚卡波非、聚山梨酯、红花黄素、辅料以及注射用水，且质量比为利奈唑胺：聚卡波非：聚山梨酯：红花黄素：辅料＝1：0.5～2：0.05～0.2：0.01～0.5：0.102～1.5，利奈唑胺的质量分数为0.1％～1％。本发明眼局部外用具有明显抑制或杀灭细菌的作用，适用于治疗及预防包括结膜炎、角膜炎等眼局部细菌性感染。本发明具有良好的眼内穿透性，眼内生物利用度较高，渗透力强、靶向作用强、毒副作用小的优点。

Description

一种缓释型利奈唑胺眼用药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗细菌性感染的眼科药物制剂，尤其涉及一种缓释型利奈唑胺眼用药物及其制备方法。

背景技术

利奈唑胺是人工合成的唑烷酮类抗生素，2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。利奈唑胺是一种全新类别的噁唑酮类抗菌药，全面覆盖革兰阳性菌-金葡菌/肠球菌/链球菌等耐药菌株，为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。

利奈唑胺的药物目前上市的只有静脉注射液和口服片剂两种剂型，均为全身性用药，均有不良反应的报道，最常见的不良事件为腹泻、头痛和恶心，其他不良事件有呕吐、失眠、便秘、皮疹、头晕、发热、口腔念珠菌病、阴道念珠菌病、真菌感染、局部腹痛、消化不良、味觉改变、舌变色、瘙痒等。

对于眼部疾病而言，局部用药较之全身用药具有诸多好处。结膜下和玻璃体内注射用药可以在眼组织内达到有效的药物浓度，但眼内注射给药毕竟是一种创伤性的给药方法，多次重复注射给药会大大增加感染性眼内炎的发生率。眼科局部用药的最佳方式是眼膏，目前，对于利奈唑胺在治疗眼部细菌感染性疾病方面存在空白。

发明内容

鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种疗效好、副作用少、眼内穿透力强、性质稳定、没有耐药性的缓释型利奈唑胺眼膏，解决了利奈唑胺在单纯水溶液中溶解性和稳定性差的问题。

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：一种缓释型利奈唑胺眼用药物，以红花黄素、聚卡波非以及聚山梨酯作为粘膜粘附性聚合物释药系统，并配以辅料所制备成的缓释型制剂，且质量比为利奈唑胺：聚卡波非：聚山梨酯：红花黄素＝1：0.5～2：0.05～0.2：0.01～0.5，利奈唑胺的质量分数为0.1％～1％。

进一步的，所述药物制剂的剂型可采用本领域的常规方法制成各种剂型，凝胶，滴眼液，眼膏或药剂学上所说的任何一种适于眼局部外用的其他剂型。

一种缓释型利奈唑胺眼用眼膏，其各组分包括利奈唑胺、聚卡波非、聚山梨酯、红花黄素和辅料。

进一步的，所述辅料包括无水羊毛脂、液状石蜡和黄凡士林。

进一步的，缓释型利奈唑胺眼用眼膏的组分包括利奈唑胺、聚卡波非、聚山梨酯、红花黄素、无水羊毛脂、液状石蜡和黄凡士林，且各成分的质量分数比为利奈唑胺：聚卡波非：聚山梨酯：红花黄素:无水羊毛脂：液状石蜡：黄凡士林＝1：0.5～2：0.05～0.2：0.01～0.58～15：2～10：75～95。

一种缓释型利奈唑胺眼用眼膏的制备方法，其特征在于：先按照配比准备原料；用聚卡波非、聚山梨酯和红花黄素缓释剂溶解利奈唑胺，加入经灭菌、冷却的液状石蜡，研磨成细糊状，过200目筛，再逐渐加入无菌、滤过的无水羊毛脂、黄凡士林混合物，混匀，即得。

本发明的有益效果在于：

因利奈唑胺难溶于水，在水溶液中不稳定，采用粘膜粘附性聚合物释药系统(聚卡波菲，聚山梨酯，红花黄素)制备缓释型利奈唑胺眼膏，将水和活性分子利奈唑胺包埋在其中，形成了稳定的水性凝胶状眼膏，解决了利奈唑胺在单纯水溶液中溶解性和稳定性差的问题。该缓释系统延长利奈唑胺活性物质在眼表滞留时间，显著减少给药次数，有效地简化给药方式，有助于增加患者依从性和治疗成功率。缓释型利奈唑胺眼用药物具有良好的眼内穿透性，眼内生物利用度较高，渗透力强、靶向作用强、毒副作用小等优点，适用于治疗及预防非感染性炎症引起的外眼及眼前节疾病以及术后炎症等；而且原料易得，制备工艺简单可行，产率高、成本低，可以实现工业化大规模生产，具有显著的经济效益。

红花黄素是红花(Carthamus tinctorius L.，CT)的主要活性成分，属查耳酮类化合物，已有研究发现：红花黄素对氧自由基具有清除作用，能显著拮抗H₂O₂诱导的氧化损伤和细胞凋亡，减轻由氧自由基诱发的炎症反应等作用。将红花黄素与聚卡波菲，聚山梨酯一起作为粘膜粘附性聚合物释药系统，有助于增强利奈唑胺的抗炎效果和眼组织穿透性；聚山梨酯的添加可促进利奈唑胺的溶解性，使之更好地在缓释剂聚卡波非中溶解。

本发明为广大眼部细菌感染性疾病患者提供疗效好、副作用少、眼内穿透力强、性质稳定、没有耐药性的新型眼用药物。首次在国内外申报其眼科适应症，填补了利奈唑胺治疗眼部细菌感染性疾病的空白，具有巨大的经济效益和社会效益。

以下便结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步的详述，以使本发明技术方案更易于理解、掌握。

具体实施方式

一种缓释型利奈唑胺眼用药物，以利奈唑胺为主要活性组分，以红花黄素、聚卡波非以及聚山梨酯作为粘膜粘附性聚合物释药系统，并配以辅料所制备成的缓释型制剂，且质量比为利奈唑胺：聚卡波非：聚山梨酯：红花黄素＝1：0.5～2：0.05～0.2：0.01～0.5，利奈唑胺的质量分数为0.1％～1％。药物制剂的剂型可采用本领域的常规方法包括凝胶，滴眼液和眼膏或药剂学上的任何一种适于眼局部外用的剂型。

实施例1～3

一种缓释型利奈唑胺眼膏，包括成分：利奈唑胺、聚卡波非、聚山梨酯、红花黄素、无水羊毛脂和液状石蜡和黄凡士林，且各成分的质量分数比为利奈唑胺：聚卡波非：聚山梨酯：红花黄素：无水羊毛脂：液状石蜡：黄凡士林＝1：0.5～2：0.05～0.2：0.01～0.5：8～15：2～10：75～95。

上述眼用药物均是以利奈唑胺为主要药效原料，以红花黄素、聚卡波非以及聚山梨酯作为粘膜粘附性聚合物释药系统，并配以辅料所制备成的缓释型制剂。

其中，各实施例1～3的缓释型利奈唑胺眼用药物的原料及配比情况如表1所示：

表1实施例1～3的缓释型利奈唑胺眼膏的原料及配比情况

缓释型利奈唑胺眼膏的制备方法，其步骤具体为:

先按照配比准备原料；用聚卡波非、聚山梨酯和红花黄素缓释剂溶解利奈唑胺，加入经灭菌、冷却的液状石蜡，研磨成细糊状，过200目筛，再逐渐加入无菌、滤过的无水羊毛脂、黄凡士林混合物，混匀，即得。所用制备器具及包装容器均须灭菌。

利奈唑胺作为一种全新类别的噁唑酮类抗菌药，全面覆盖革兰阳性菌-金葡菌/肠球菌/链球菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)等耐药菌株。具有独特的作用机制和较高的组织穿透性，保证足量药物到达感染部位，和其它类别抗生素之间没有交叉耐药性。

缓释型利奈唑胺眼膏一种治疗细菌性感染的眼科药物制剂，申请人将实施例2制得的的缓释型利奈唑胺眼膏(下文简称为缓释型利奈唑胺眼膏)，与市售氧氟沙星眼膏(商品名为泰利必妥，Santen公司)作对比，进行了稳定性、药效学比较实验，考察按本发明的缓释型利奈唑胺眼膏的疗效。

对比实施例1缓释型利奈唑胺眼膏的稳定性试验

以市售氧氟沙星眼膏(商品名为泰利必妥，Santen公司)作为对照品，通过加速稳定性试验考察本发明的缓释型利奈唑胺眼膏的稳定性。缓释型利奈唑胺眼膏的加速试验条件为温度40℃±2℃、相对湿度20％±5％。分别将三批缓释型利奈唑胺眼膏20170101、20170102、201710103)与氧氟沙星眼膏(泰利必妥，Santen)，，在市售包装条件下，放入恒温恒湿箱，在温度40℃±2℃、相对湿度20％±5％的条件下放置，分别于第1、2、3、6个月按时取样，测定结果与0月测定结果比较，结果见表2。

表2加速稳定性试验结果

本发明的缓释型利奈唑胺眼膏在温度40℃±2℃，相对湿度20％±5％的条件下经6个月考察，单个杂质及总杂质含量没有明显改变，前3个月利奈唑胺含量没有明显变化，6个月时有所降低；而氧氟沙星眼膏单个杂质及总杂质含量明显增加，含量明显降低，表明缓释型利奈唑胺眼膏的稳定性较好。

对比实施例2缓释型利奈唑胺眼膏的释放度试验

按照释放度测定法(《中国药典》2015年版)对缓释型利奈唑胺眼膏和市售氧氟沙星眼膏(商品名为泰利必妥，Santen公司)进行释放度检查。采用紫外可见分光光度法(UV法)进行释放度测定；量取滴眼剂10g，置烧杯底，小心加入100ml生理盐水，于37℃保温，作为释放度测定溶液。分别于1、3、7、12小时取上清液5ml进行释放度测定，同时补充等量体积的生理盐水。测定方法：取上清液5ml置于50ml容量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液摇匀并定容；再次精密量取该溶液各5ml分别置于10ml容量瓶中，加硫酸溶液5ml摇匀，于室温静置30min。取上述显色后的溶液，以0.1mol/L盐酸溶液为空白，照分光光度法，在482nm的波长处测定吸收度，计算利奈唑胺的含量和释放度。结果见表3。

表3释放度测定结果(％)

结果表明，市售氧氟沙星眼膏释放较快，1小时就释放了约90％，而本发明的缓释型利奈唑胺眼膏释放比较缓慢，而且是逐渐释放，可以在眼表面长时间保持较高的药物浓度，从而大大提高利奈唑胺在眼部的生物利用度。通过测定释放度，可以预测缓释型利奈唑胺眼膏与氧氟沙星眼膏在眼表的滞留时间。从表5的实验结果可知，采用红花黄素、聚卡波非和聚山梨酯缓释剂作为粘膜粘附性聚合物释药系统可使治疗水平的活性药物利奈唑胺在眼表滞留时间延长，显著减少给药次数。

对比实施例3缓释型利奈唑胺眼膏的药代动力学试验

新西兰兔左右眼同时给药，给药剂量为一次约40mg。分别于给药后20、40、60、80、100、120、150、210、270、360、480min抽取房水30μl检测；房水样品经LC-MS测定，结果见表4：

表4：新西兰兔眼部单剂量给予缓释型利奈唑胺眼膏和氧氟沙星眼膏的主要药代动力学参数

对比实施例4给药后眼部主要组织的药物分布浓度试验

组织样本的制备：单剂量给药后用气体栓塞方法处死动物，然后用刀片刮除角膜上皮，生理盐水冲洗结膜囊，抽取房水，用棉签吸干结膜囊的水分，用显微剪取部分球结膜、角膜、虹膜、视网膜、玻璃体和巩膜，然后用生理盐水冲洗，滤纸吸干水分后放在1.5ml试管中，盖上盖子，尽快放在电子天平称重，然后转移到8ml玻璃试管中，加二氯甲烷5ml，用显微剪充分粉碎组织。用离心机离心10分钟后，取底层二氯甲烷4.5ml于另一试管中，用氮气吹干。封闭试管口，于4℃保存。实验表明，利奈唑胺广泛分布于眼内各主要组织，以结膜、角膜及虹膜中浓度最高。给药后眼部主要组织的药物分布浓度见表5-6。

表5：新西兰兔给予缓释型利奈唑胺眼膏后眼组织中利奈唑胺的浓度

表6：新西兰兔给予氧氟沙星眼膏后眼组织中氧氟沙星的浓度

结果表明，本发明的缓释型利奈唑胺眼膏，眼内各主要组织内的利奈唑胺浓度都比较高，尤其以结膜、角膜及虹膜中浓度最高，说明本发明的缓释型利奈唑胺眼膏眼内穿透性好，浓度高，用于治疗眼内非感染性疾病完全可以达到有效的治疗浓度。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种缓释型利奈唑胺眼用药物，其特征在于：以红花黄素、聚卡波非以及聚山梨酯作为粘膜粘附性聚合物释药系统，并配以辅料所制备成的缓释型制剂，且质量比为利奈唑胺：聚卡波非：聚山梨酯：红花黄素＝1：0.5～2：0.05～0.2：0.01～0.5，利奈唑胺的质量分数为0.1％～1％。

2.如权利要求1所述的缓释型利奈唑胺眼用药物，其特征在于：所述药物制剂的剂型可采用本领域的常规方法制成各种剂型，包括凝胶，滴眼液，眼膏或药剂学上所说的任何一种适于眼局部外用的其他剂型。

3.一种缓释型利奈唑胺眼用眼膏，其特征在于：其各组分包括利奈唑胺、聚卡波非、聚山梨酯、红花黄素和辅料。

4.如权利要求3所述的缓释型利奈唑胺眼用眼膏，其特征在于：所述辅料包括无水羊毛脂、液状石蜡和黄凡士林。

5.如权利要求3所述的缓释型利奈唑胺眼用眼膏，其特征在于：其组分包括利奈唑胺、聚卡波非、聚山梨酯、红花黄素、无水羊毛脂、液状石蜡和黄凡士林，且各成分的质量分数比为利奈唑胺：聚卡波非：聚山梨酯：红花黄素:无水羊毛脂：液状石蜡：黄凡士林＝1：0.5～2：0.05～0.2：0.01～0.58～15：2～10：75～95。

6.一种权利要求3-5所述的缓释型利奈唑胺眼用眼膏的制备方法，其特征在于：先按照配比准备原料；用聚卡波非、聚山梨酯和红花黄素缓释剂溶解利奈唑胺，加入经灭菌、冷却的液状石蜡，研磨成细糊状，过200目筛，再逐渐加入无菌、滤过的无水羊毛脂、黄凡士林混合物，混匀，即得。

7.一种缓释型利奈唑胺眼用药物在治疗眼科疾病中的应用。