CN103140216A - 用于治疗眼睛疾病的油包水型乳液 - Google Patents

用于治疗眼睛疾病的油包水型乳液 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种组合物，其用于以持续释放动力学向需要其的受试对象施用治疗有效量的治疗剂以用于治疗眼睛疾病或病症，其中所述组合物是油包水型乳液，所述乳液包含油相、溶解于油相中的亲脂性表面活性剂、分散于油相中的水相、溶解于该分散水相中的亲水性治疗剂，且其中所述组合物可以眼内注射，其中所述组合物的密度低于1。本发明还涉及一种包含本发明的组合物的医药组合物或药物，以及一种用于治疗眼睛病症或疾病的方法，其包括施用治疗量的本发明的组合物。本发明还涉及一种包含本发明的组合物的装置。

Description

用于治疗眼睛疾病的油包水型乳液
技术领域
本发明涉及通过眼内施用治疗剂来治疗眼睛病症或疾病的领域。
背景技术
通过直接在玻璃体腔中注射治疗剂来治疗眼睛疾病已经在过去展示了有前途的成果。
Figure BDA00002879944900011
(寡聚核苷酸)和
Figure BDA00002879944900012
(单克隆抗体)是可以有效治疗视网膜疾病的医药产品。
然而，它们在玻璃体中的半衰期相对较短，导致为了维持效果需要重复注射。因为玻璃体液随时间更新，所以这些产品会被快速清除。
这个问题在现有技术中已经得到解决：例如，WO2009/046198描述了一种以持续释放动力学在玻璃体中施用治疗剂的方法；这种方法涉及在玻璃体腔中形成包含所述治疗剂的宏观胶状结构。另外，EP2187980描述了在玻璃体腔中与聚合物前驱体组合注射治疗剂，所述聚合物前驱体将会原位形成适合于使所述治疗剂实现控制释放的水凝胶。
然而，如这些专利申请中所描述的在受试对象的玻璃体中注射凝胶或胶状结构可能会引起受试对象的视觉不适，因为视野被所述凝胶或胶状结构侵入。
在其它现有技术文献中，可以将固体植入物注射到受试对象的眼睛中，以在数月内释放活性成分。然而，这种施用形式在患者眼睛内引入了固体，这在一些情况下是不希望有的。此外，这种方法更适合于施用亲脂性药剂而不是施用亲水性药剂，并且不能被选择用于施用生物药剂，例如蛋白质和单克隆抗体。
因此，需要一种用于在玻璃体腔中持续释放包含亲水性治疗剂(例如蛋白质或核酸)的组合物的方法。当所述组合物位于玻璃体内时如何确保患者的视觉舒适是另一个问题。
意外地，申请人认识到油包水乳液可以是一种用于施用亲水性治疗剂的有效运载体。油包水型乳液是两相系统，其中水滴分散在油相内。
油包水型乳液作为运载体用于持续释放治疗剂的用途在所属领域中是众所周知的。举例来说，WO01/89479公开了使用油包水型乳液以持续释放动力学对亲水性活性成分进行肠胃外施用。
本发明因此涉及使用油包水型乳液对需要其的受试对象眼内施用治疗剂，从而提供持续释放动力学并且避免受试对象的视野在日常生活中受到任何侵入或避免安全问题。
申请人提议的溶液的一个优势在于，当眼内注射时，本发明的油包水乳液形成治疗剂的储库，其可以是层的形式或泡的形式并且密度低于玻璃体液。因此，当注射后，所述组合物将从注射部位快速(在0.5秒到1分钟内)上移到玻璃体上部。因此，这种液体储库将漂浮在玻璃体上位于视野之外，从而避免了施用组合物的受试对象的任何视觉不适。治疗剂然后在两周到6个月范围的一段时期内从储库持续释放。本发明的组合物具有另一个优势，其与玻璃体和靶向组织(例如脉络膜或视网膜)物理接触，从而实现治疗剂的靶向释放。
定义
在本发明中，以下术语具有以下含义：
-“乳液”：由两种不混溶组分如油和水构成的胶体系统。一种组分(分散相)以液滴形式分散在构成连续相的另一种组分中。
-“油包水型乳液”：由水或水滴(即分散相)分散在油相(即连续相)中而构成的乳液。为了避免相分离，油包水型乳液还包含表面活性剂(如下文所定义)。
-“持续释放动力学”：描述了以预定速率在延长时期内化合物的缓慢释放动力学。
-“眼内施用”：在眼球内直接注射产品，即在眼睛的前房或后腔(玻璃体腔)内注射。
-“表面活性剂”：定义了降低两种液体间的界面张力的物质。
-“可生物吸收”：定义了在生物环境中逐渐消失的化合物。
-“治疗剂”：描述了当适量施用时，能够减缓或停止疾病或病症的一种或多种症状的发展、加重或恶化；减轻疾病或病症的症状；治愈疾病或病症的分子或物质，优选生物分子，例如寡聚核苷酸、siRNA、miRNA、DNA片段、适体(aptamer)、肽、抗体、蛋白质等，或化学实体。
-“治疗有效量”：用于减缓或停止疾病或病症的一种或多种症状的发展、加重或恶化；减轻疾病或病症的症状；治愈疾病或病症的必需且足够的治疗剂的量。
-“亲水性”：定义了典型地具有电荷极性并且能够发生氢键结合，从而与在油或其它溶剂中相比，在水中更容易溶解的分子或分子部分。
-“亲脂性”：是指能够溶解在脂肪、油、脂质和非极性溶剂中的化合物。
-“不混溶”：与另一种液体不结合或混合，或者与另一种液体不立即结合或混合的液体。
-“植入物”是植入生物组织中的通常由聚合物构成的固体剂型，其中活性成分被掺入所述聚合物中以缓慢释放。
-“储库”是活性成分的储备，其可以是固体或液体。
发明内容
本发明涉及一种使用于通过眼内途径、优选通过眼内注射来治疗需要其的患者的眼睛疾病或病症的组合物，其中组合物是油包水型乳液，所述乳液包含油相、溶解于油相中的亲脂性表面活性剂、分散于油相中的水相、溶解于该分散水相中的亲水性治疗剂，其中组合物的密度低于1，优选在0.91到0.97g/cm3的范围内。密度是通过用乳液填充经过校正的容量瓶并在天平上称重来测量。然后计算体积/质量比。
在一个优选实施方案中，如使用Malvern U.K.的Kinexus Pro在20℃下所测量，组合物在20℃的粘度在25到10000mPa.s的范围内。
优选地，平均水滴尺寸在20nm到600nm的范围内。在一个实施方案中，平均水滴尺寸在25nm到500nm、优选30nm到200nm、更优选50-100nm的范围内。在另一个实施方案中，平均水滴尺寸在20nm到100nm的范围内。乳液液滴的平均粒度是在水中稀释之后使用高性能粒度分析仪(High PerformanceParticle Sizer)(Malvern Instruments，UK)通过准弹性光散射来测定的。
组合物在眼睛内持续释放亲水性治疗剂。
在一个优选实施方案中，本发明的组合物使用于通过眼内途径治疗患者的眼睛疾病或病症，其中组合物是油包水型乳液，所述乳液包含油相、溶解于油相中的亲脂性表面活性剂、分散于油相中的水相、溶解于该分散水相中的亲水性治疗剂，且其中组合物的密度低于1，优选在0.91到0.97g/cm3的范围内，且其中组合物的粘度在20℃下在25到10000mPa.s的范围内，且其中水滴尺寸在20nm到600nm的范围内，且其中通过眼内途径的使用是眼内注射。
根据一个实施方案，油相选自包含以下各项的群组：甘油三酯如中链或长链甘油三酯、甘油单酯、甘油二酯、植物油或矿物油。
优选地，亲脂性表面活性剂选自包含以下各项的群组：山梨糖醇酐酯，例如山梨糖醇酐硬脂酸酯、山梨糖醇酐月桂酸酯和山梨糖醇酐单棕榈酸酯；膨润土；甘油单硬脂酸酯；丙二醇单月桂酸酯；和其混合物。
在一个优选实施方案中，水相以相对于组合物的总重量以0.1到70重量％范围内的量存在于本发明的组合物中，优选2到50％w/w，更优选10到30％w/w。
优选地，亲水性治疗剂选自包含以下各项的群组：单克隆抗体(完整的或Fab片段)，例如雷珠单抗(ranibizumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、西妥昔单抗(cituximab)或利妥昔单抗(rituximab)；
抗血管生成分子，例如哌加他尼(pegaptanib)；
ROCK(Rho-激酶)抑制剂，例如法舒地尔(fasudil)；
蛋白质，例如抗CD160S-HLA-G或激活WNT(无翅型整合位点)用于光感受器细胞的存活的WNT3A蛋白；
生长因子，例如上皮生长因子(EGF)、抗EGF或TGF(转化生长因子)；
siRNA，例如siRNA抗精氨酸酶；
miRNA；
寡聚核苷酸，例如反义DNA或反义RNA；
铁螯合分子，例如去铁酮(deferiprone)和水杨醛异烟酰腙(salicylaldehydeisonicotinoyl hydrazone)；
抗炎分子，例如表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate)；
用于对抗眼睛感染的抗生素，例如利奈唑胺(linezolide)、克拉维酸(clavulamic acid)、大环内酯；
抗炎分子，优选选自包含以下各项的群组：皮质类固醇，例如地塞米松(dexamethasone)和其亲水性衍生物；和其混合物。
在本发明的一个实施方案中，组合物另外包含处于油相中的亲脂性治疗剂，所述亲脂性治疗剂选自包含以下各项的群组：环孢菌素A、叶黄素、α-生育酚和地塞米松棕榈酸酯。
根据本发明，组合物可以另外包含粘度调节剂，例如透明质酸钠的水凝胶、卡波泊(carbopol)凝胶、羟乙基纤维素、葡聚糖(dextran)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、胶原蛋白，和/或pH缓冲剂，例如磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、tris缓冲剂、组氨酸缓冲剂或乙酸盐缓冲剂，和/或渗透压调节剂，例如NaCl、KCl、CaCl2、甘油、甘露醇、α-海藻糖或丙二醇。
在一个优选实施方案中，本发明的组合物可以在玻璃体内注射。
可以用本发明的组合物治疗的眼睛疾病或病症优选选自包含以下各项的群组：青光眼、前葡萄膜炎、视网膜氧化、年龄相关性黄斑变性、后葡萄膜炎、糖尿病性黄斑水肿和中央静脉阻塞。
本发明还涉及一种医药组合物，其包含本发明的组合物，且另外包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明还涉及一种包含如上文所述的油包水型乳液的药物。
本发明还涉及一种用于治疗眼睛病症或疾病的方法，其包括通过眼内途径对需要其的患者施用本发明的组合物，其中治疗量的亲水性治疗剂溶解于该分散水相中。在本发明的方法中，所述治疗剂在患者眼睛内持续释放。
在一个实施方案中，注射的组合物的体积在5到250微升的范围内。
在一个实施方案中，组合物或药物被注射到患者眼睛的玻璃体腔中或前房中。
本发明还涉及一种包含根据本发明的组合物或药物的装置。根据一个实施方案，所述装置包含体积为20到350微升的本发明的组合物。
根据一个优选实施方案，组合物、医药组合物、药物或装置不是植入物。
具体实施方式
本发明因此涉及一种使用于通过眼内途径治疗眼睛疾病或病症的组合物，其中组合物是油包水型乳液，所述乳液包含油相、溶解于油相中的亲脂性表面活性剂、分散于油相中的水相和溶解于该分散水相中的亲水性治疗剂，组合物的密度低于1，粘度在20℃下在25到10000mPa.s的范围内，其中水滴的平均尺寸在20nm到600nm的范围内，所述组合物持续释放亲水性治疗剂，且其中通过眼内途径的使用是眼内注射。
在本发明的一个实施方案中，油包水型乳液的油相包含油，所述油选自包含以下各项的群组：甘油三酯，例如半合成油：中链甘油三酯(MCT)或长链甘油三酯；甘油单酯；甘油二酯；或植物油例如蓖麻油或矿物油。根据本发明的一个具体实施方案，乳液不含油酸乙酯、大豆油或其混合物。
在本发明的一个具体实施方案中，油包水型乳液中的油相的量相对于总乳液的重量在30到99.9重量％的范围内，优选50到98％w/w，更优选70到90％w/w。
在本发明的一个实施方案中，乳液包含一种或多种亲脂性表面活性剂，所述表面活性剂的量足以确保乳液的油包水型。在本发明的一个具体实施方案中，所述亲脂性表面活性剂选自包含以下各项的群组：山梨糖醇酐酯例如山梨糖醇酐硬脂酸酯和山梨糖醇酐单棕榈酸酯、膨润土、甘油单硬脂酸酯、甘油单油酸酯和丙二醇单月桂酸酯或其混合物、泊洛沙姆(poloxamer)188、泊洛沙姆282、泊洛沙姆407、泰洛沙泊(tyloxapol)、维生素ED聚乙二醇琥珀酸酯(vitamin ED-polyethylene glycol succinate)、十八十六醇混合物、胆固醇、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻醇、亚油酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、油醇。根据一个实施方案，乳液不含选自由以下各项组成的群组的至少一种表面活性剂：山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚山梨醇酯20(Tween20)、山梨糖醇酐三油酸酯(Span85)、磷脂例如蛋卵磷脂、或其混合物。
在本发明的一个具体实施方案中，组合物的表面活性剂的HLB(亲水-亲油平衡)在0到9、优选2到8的范围内。
在本发明的一个具体实施方案中，油包水型乳液中的亲脂性表面活性剂的量相对于总乳液的重量在0.1到10重量％的范围内，优选0.5到5％w/w，更优选1到2％w/w。
在本发明的一个实施方案中，油包水型乳液中的水相相对于总乳液的重量以0.1到小于50重量％范围内的量存在，优选0.5到15％w/w，更优选2到10％w/w。优选地，所述水相是水或基本上由水构成。
在本发明的一个具体实施方案中，组合物包含一种或多种亲水性治疗剂，所述治疗剂存在于油包水型乳液的水滴中。
在本发明的一个实施方案中，亲水性治疗剂选自包含以下各项的群组：单克隆抗体(完整的或片段Fab)，例如雷珠单抗、贝伐单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗和利妥昔单抗；抗血管生成分子，例如哌加他尼；ROCK(Rho-激酶)抑制剂，例如法舒地尔；蛋白质，例如抗CD160S-HLA-G；激活WNT(无翅型整合位点)用于光感受器细胞存活的WNT3A蛋白；生长因子，例如上皮生长因子(EGF)、抗EGF或TGF(转化生长因子)；siRNA，例如siRNA抗精氨酸酶、miRNA；寡聚核苷酸，例如反义DNA或反义RNA；铁螯合分子，例如去铁酮和水杨醛异烟酰腙；抗炎分子，例如表没食子儿茶素没食子酸酯；或用于对抗眼睛感染的抗生素，例如利奈唑胺、克拉维酸、大环内酯；抗炎分子，优选选自包含以下各项的群组：皮质类固醇例如地塞米松和其亲水性衍生物；和其混合物。
在本发明的一个实施方案中，乳液中的亲水性治疗成分的量相对于乳液的总重量在0.01到10重量％的范围内，优选0.05到5％w/w，更优选0.1到1％w/w。
在本发明的一个具体实施方案中，亲水性治疗剂不是包含治疗剂和聚合物的药物复合物。
在本发明的一个实施方案中，乳液另外包含处于油相中的一种或多种亲脂性治疗剂。在本发明的一个优选实施方案中，所述亲脂性治疗剂选自包含以下各项的群组：环孢菌素A、叶黄素、α-生育酚和地塞米松棕榈酸酯。
在一个优选实施方案中，乳液中的亲脂性治疗成分的量相对于乳液的总重量在0.01到10重量％的范围内，优选0.05到5％w/w，更优选1到2％w/w。
在本发明的一个具体实施方案中，亲脂性治疗剂不是包含治疗剂和聚合物的药物复合物。
在本发明的一个具体实施方案中，油包水乳液不含选自由以下各项组成的群组的至少一种代谢降解酶抑制剂：CYP3A抑制剂、蛋白酶抑制剂如抑肽酶(aprotinin)、胰凝乳蛋白酶抑制剂(chymostatin)、杆菌肽(bacitracin)、苯甲脒、磷酰二肽(phosphoramidon)、亮抑酶肽(leupeptin)、苯丁抑制素(bestatin)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂(cystatin)、抑氨肽酶肽(amastatin)、抑胃酶肽(pepstatin)、马铃薯羧肽酶、大豆胰蛋白酶抑制剂、二异丙基氟磷酸或EDTA。在本发明的另一个具体实施方案中，油包水乳液不含选自由以下各项组成的群组的至少一种药物输出P糖蛋白酶抑制剂：果汁中所含的类黄酮，例如柚皮素(naringenin)、异槲皮素(isoquercetin)、槲皮素(quercetin)或维生素E生育酚乙二醇琥珀酸酯(vitamin E tocopheryl glycolsuccinate)(TPGS)。
本发明的油包水型乳液的密度低于玻璃体液，玻璃体液的密度相当于(如果不等于)水的密度。根据本发明，本发明的油包水型乳液的密度小于1。优选地，油包水型乳液的密度在0.90到0.99、优选0.91到0.97、更优选0.93到0.96的范围内。因此，当注射到玻璃体中时，乳液将位于玻璃体液之上。
另外，当注射后，组合物将形成不易破碎的储库。根据一个实施方案，储库具有泡的形式。泡不会破碎成若干液滴这一事实与组合物的表面张力、界面张力和粘度有关。组合物的这三种物理化学性质可被认为接近组合物中所用的油相的性质。作为实例，中链甘油三酯(MCT)呈现30mN/m的表面张力、45mN/m的界面张力和在20℃下的27到33mPa.s的粘度，且物理化学性质的这种组合避免MCT破碎成若干油滴。
根据一个实施方案，取决于油中乳化水的量，组合物的粘度在20℃下在5到10000mPa.s的范围内，优选在20℃下在25到5000mPa.s的范围内，优选在20℃下在24到1000mPa.s的范围内，优选在20℃下在25到500mPa.s的范围内。根据一个实施方案，组合物的粘度在20℃下在5到100mPa.s的范围内，优选在20℃下在5到50mPa.s的范围内，更优选在20℃下在5到20mPa.s的范围内。根据另一个实施方案，组合物的粘度在20℃下在100到10000mPa.s的范围内，优选在20℃下在500到10000mPa.s的范围内，更优选在20℃下在5000到10000mPa.s的范围内。根据本发明，粘度是使用Malvern U.K.的Kinexus Pro在20℃下测量的。
根据一个实施方案，组合物的表面张力在0到30mN/m的范围内，优选在5到20mN/m的范围内，更优选在10到15mN/m的范围内。
根据一个实施方案，组合物的界面张力在0到45mN/m的范围内，优选在5到30mN/m的范围内，更优选在10到20mN/m的范围内。
本发明的油包水型乳液可有效地用于治疗剂的持续释放型施用。根据一个实施方案，治疗剂释放2周到12个月、优选1个月到6个月的范围内的时期。
持续释放效应是通过分散于连续油相中的水滴迁移到油储库的表面而提供，所述油储库是由乳液当注射到眼睛中时形成的。在本发明的一个实施方案中，可以使持续释放动力学适应于患者的具体需求。
在本发明的第一实施方案中，所述持续释放动力学可以取决于油相的粘度。实际上，油相越粘，释放持续时间可以延长越多，这可由斯托克斯定律(Stokeslaw)证明：
v s = 2 9 ( ρ p - ρ f ) μ g R 2
其中：
●vs是粒子的沉降速度(m/s)(如果ρp＞ρf则是垂直向下，如果ρp＜ρf则是垂直向上)，
●g是重力加速度(m/s2)，
●ρp是粒子的质量密度(kg/m3)，且
●ρf是连续相的质量密度(kg/m3)，
●R是粒子半径，
●μ是连续相的粘度。
斯托克斯定律声明，粒子(水滴)在连续相(油相)中的移动速度是和连续相的粘度(μ)成反比的。因此，乳液的油相的粘度越高，水滴越慢地移动到油储库表面以释放治疗剂。使用例如长链甘油三酯等粘性油，治疗剂的释放可以延长到一年。根据一个实施方案，油相的粘度在20℃下在1到10000mPa.s的范围内，优选在20℃下在10到5000mPa.s的范围内，甚至更优选在20℃下在25到1000mPa.s的范围内。
在本发明的第二实施方案中，所述持续释放动力学可以取决于分散于油相中的水滴的尺寸。实际上，如斯托克斯定律所描述，较大水滴比较小水滴移动得更快。因此，水滴越小，它们迁移到所注射储库的表面的时间会越长，并且因此治疗剂的释放持续时间可以延长越多。举例来说，对于在成分方面相当的本发明的组合物来说，液滴尺寸超过1μm的乳液可以在约1周到2个月内释放治疗剂，而当液滴尺寸低于500nm时，释放可以延长到2个月以上。根据一个实施方案，本发明乳液中的水滴的尺寸在1到2000nm、优选10到1000nm、更优选20到600nm的范围内。
在本发明的第三实施方案中，所述持续释放动力学可以由所注射的油包水型乳液的体积调节。乳液储库越大，释放持续时间可以延长越多。实际上，乳液储库越大，水滴到达储库表面的途径就越长。优选地，本发明的组合物的注射体积在5到250μL、优选10到100μL的范围内，更优选约50μL。
在本发明的第四实施方案中，增加水相的粘度以便增强持续释放。在本发明的一个具体实施方案中，通过添加粘度调节剂来增加所述粘度，所述粘度调节剂选自包含以下各项的群组：透明质酸钠、卡波泊凝胶、羟乙基纤维素、葡聚糖、羧甲基纤维素、PEG、聚乙烯醇、胶原蛋白。在本发明的一个优选实施方案中，所述水凝胶由纤维素、透明质酸和/或胶原蛋白构成。
在本发明的一个具体实施方案中，油包水乳液不含有机胶凝剂(organogelling agent)，例如氨基酸衍生物，特别是氨基酸的脂肪酸酯衍生物，更具体地是丙氨酸酯衍生物。在这个具体实施方案中，有机胶凝剂是指能够经由低能键自发地自我组装，从而形成使疏水有机液体固定的基质的分子。在一个具体实施方案中，本发明的油包水乳液不是相变系统。
在本发明的第五实施方案中，如上文第一到第四实施方案中所描述的用于持续释放治疗剂的手段可以彼此组合或全部组合在一起，以便调整持续释放效应。
根据本发明的一个实施方案，乳液的水相另外包含pH调节剂或pH缓冲剂。在一个优选实施方案中，所述pH缓冲剂选自包含以下各项的群组：磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、tris缓冲剂、组氨酸缓冲剂或乙酸盐缓冲剂。在一个优选实施方案中，所述pH缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。在本发明的一个实施方案中，用于调节水相pH的所述试剂的量相对于水相的总重量在0.05到10重量％的范围内，优选0.01到5％w/w，更优选0.1到1％w/w。
根据本发明的一个实施方案，乳液的水相另外包含用于调节乳液的水相的重量克分子渗透浓度的试剂。在第一实施方案中，用于调节重量克分子渗透浓度的所述试剂选自包含NaCl、KCl和CaCl2的群组。在第二实施方案中，通过添加化合物来调节组合物的重量克分子渗透浓度，所述化合物选自包含中性化合物例如但不限于甘油、甘露醇、α-海藻糖或丙二醇的群组。在一个优选实施方案中，通过添加相对于总乳液重量的以重量计的0.5-2％、优选0.9％w/w的NaCl和0.5-10％、优选3-5％w/w的α-海藻糖或甘露醇或丙二醇来调节组合物的重量克分子渗透浓度。
在一个具体实施方案中，本发明的油包水乳液不是复乳液(即水包油包水或油包水包油乳液)。
根据一个实施方案，组合物可以眼内注射。优选地，组合物可以玻璃体内注射。
根据本发明的油包水型乳液是生物可吸收的。在本发明的一个实施方案中，油储库在注射后1到24个月、优选在注射后6到18个月的范围内、更优选在注射后约12个月的时期内被吸收。
根据本发明的油包水型乳液用于治疗眼睛疾病或病症。在本发明的一个实施方案中，所述眼睛疾病或病症选自包含以下各项的群组：青光眼、前葡萄膜炎、视网膜氧化、年龄相关性黄斑变性、后葡萄膜炎、糖尿病性黄斑水肿和中央静脉阻塞。
本发明还涉及一种根据本发明的油包水型乳液的医药组合物。在本发明的一个实施方案中，医药组合物另外包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明还涉及一种根据本发明的油包水型乳液的药物。
本发明还涉及一种用于施用根据本发明的油包水型乳液、医药组合物或药物的装置。优选地，所述装置是包含20μL到350μL的本发明组合物的预填充注射器。在本发明的一个实施方案中，所述装置含有根据本发明的医药组合物或药物。
另外，本发明还涉及一种用于治疗眼睛病症或疾病的方法，其包括眼内施用治疗量的本发明的组合物或药物。优选地，本发明的方法包括注射(优选在玻璃体腔中)5到250μL、优选10到100μL的范围内、更优选约50μL的体积。在一个优选实施方案中，所述组合物或药物每周少于一次、优选每月少于一次、更优选每六个月少于一次进行注射。根据一个实施方案，注射的组合物原位形成储库，在所述储库内水相朝储库的表面迁移，使治疗剂被持续释放到玻璃体腔或靶向组织。根据一个实施方案，储库具有泡的形式。根据另一个实施方案，储库具有伸展的泡(spread bubble)的形式。根据另一个实施方案，储库具有层形式，漂浮在玻璃体液之上。
本发明的油包水乳液可以通过常规工艺或通过称作膜乳化法的工艺来制造。
在常规工艺中，在同一个烧杯中依次称重油相组分，然后在略微加热(30-50℃，优选40℃)下进行磁力搅拌，直到获得微粘性相为止。在同一个烧杯中依次称重水相组分，然后在略微加热(30-50℃，优选40℃)下进行磁力搅拌，直到获得透明且清澈的流体相为止。加热这两个相(加热到50-80℃，优选65℃)。通过用POLYTRON PT6100进行高剪切混合5分钟的高剪切混合可以降低乳液液滴尺寸。可以在高压纳米均质机(microfluidizer)(C5，Avestin)中对乳液进行均质化。
一种可选的制造工艺是膜乳化法：本发明的乳液也可以通过如Serguei(Serguei R.Kosvintsev，Gilda Gasparini，Richard G.Holdich，Membraneemulsification：droplet size and uniformity in the absence of surface shear，Journal ofMembrane Science，第313卷，第1-2期，2008年4月10日，第182-189页)所描述的膜乳化法来制造。在该可选的工艺中，在同一个烧杯中依次称重油相组分，然后在略微加热(30-50℃，优选40℃)下进行磁力搅拌，直到获得微粘性相为止。在同一个烧杯中依次称重水相组分，然后在略微加热(30-50℃，优选40℃)下进行磁力搅拌，直到获得透明且清澈的流体相为止。加热这两个相(加热到50-80℃，优选65℃)。迫使水相通过具有1μm孔的膜。通过油相的连续流动来收集水滴。
附图说明
图1表示照片，其展示在一玻璃瓶水中注射了60μL的实施例1的组合物，以及在注射后16秒(图1A)、24秒(图1B)和1分钟(图1C)时组合物的表现。
实施例
通过以下实施例进一步说明本发明。
实施例1：组合物
这种组合物是本说明书中所描述的油包水乳液，它是通过以下描述的任一种制造工艺并使用指定量的以下成分获得的：
Figure BDA00002879944900141
制造工艺：
在同一个烧杯中依次称重油相组分，然后在略微加热下进行磁力搅拌，直到获得微粘性相为止。在同一个烧杯中依次称重水相组分，然后在略微加热(40℃)下进行磁力搅拌，直到获得透明且清澈的流体相为止。将这两个相都加热到65℃。通过将水相快速添加到油相中来形成粗乳液。乳液是白色且略显透明的。通过用POLYTRON PT6100施加5分钟的高剪切混合来降低乳液液滴尺寸。乳液变成乳状。将乳液温度冷却到20℃。
通过使用在10000psi压力下使用5分钟的连续循环，在高压纳米均质机(C5，Avestin)中进行均质化来获得最终乳液。乳液是乳状的且流动性很好。将乳液温度降低到25℃。
表征：
在玻璃瓶中利用氮气鼓泡来调节乳液，然后在121℃下在高压锅中灭菌20分钟。乳液液滴的平均粒度是通过在水中稀释之后使用高性能粒度分析仪(Malvern Instruments，UK)进行准弹性光散射来测定的。电泳迁移率是如上文所详述在双蒸水中1∶200稀释之后，在Malvern Zetasizer2000(MalvernInstruments，UK)中在25℃下测量的，并通过斯莫洛科夫斯基方程(Smoluchowskiequation)转换成ζ电位。粘度是使用Malvern U.K.的Kinexus Pro在20℃下测量的。密度是通过用乳液填充经过校正的容量瓶并在天平上称重来测量。然后计算体积/质量比。
实施例1的组合物的规格：
水滴尺寸 密度 雷珠单抗的活体外释放时间
500nm 0.94g/cm3 2个月
通过在37℃下温育在4mL水中的20μL组合物，来进行活体外释放测试。通过HPLC来定量水中的活性成分释放。在2个月时，全部数量的雷珠单抗都释放到水中。
通过在水中注射60μL的实施例1的组合物来进行活体外注射测试。如图1所示，组合物一注射到水性介质中就到达表面。这个结果与组合物的密度低于水的密度有关。
实施例2：包含哌加他尼钠的组合物
Figure BDA00002879944900151
实施例2的组合物的规格：
和实施例1中一样，通过在37℃下温育在4mL水中的20μL组合物来进行活体外释放测试。通过HPLC进行定量。
与实施例1相比，根据斯托克斯定律，由于水滴尺寸的降低，释放时间加倍，这证实了分散液滴的尺寸是亲水性活性成分的释放速率的关键因素。

Claims (14)

1.一种使用于通过眼内途径治疗眼睛疾病或病症的组合物，
其中所述组合物是油包水型乳液，所述乳液包含油相、溶解于所述油相中的亲脂性表面活性剂、分散于所述油相中的水相、溶解于该分散水相中的亲水性治疗剂，且
其中所述组合物的密度低于1，优选在0.91到0.97g/cm3的范围内，
其中所述组合物的粘度在20℃下在25到10000mPa.s的范围内，
其中水滴的尺寸在20nm到600nm的范围内，
且其中通过眼内途径的使用是眼内注射。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述油相选自包含以下各项的群组：甘油三酯例如中链或长链甘油三酯、甘油单酯、甘油二酯、植物油或矿物油。
3.根据权利要求1或权利要求2中任一项所述的组合物，其中所述亲脂性表面活性剂选自包含以下各项的群组：山梨糖醇酐酯，例如山梨糖醇酐硬脂酸酯、山梨糖醇酐月桂酸酯和山梨糖醇酐单棕榈酸酯；膨润土；甘油单硬脂酸酯；丙二醇单月桂酸酯；和其混合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述水相相对于所述组合物的总重量以0.1到小于50重量％范围内的量存在，优选0.5到15％w/w，更优选2到10％w/w。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的组合物，其中所述亲水性治疗剂选自包含以下各项的群组：单克隆抗体(完整的或片段Fab)，例如雷珠单抗、贝伐单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗或利妥昔单抗；抗血管生成分子，例如哌加他尼；ROCK(Rho-激酶)抑制剂，例如法舒地尔(fasudil)；蛋白质，例如抗CD160S-HLA-G；WNT3A蛋白，其激活WNT(无翅型整合位点)用于光感受器细胞的存活；生长因子，例如上皮生长因子(EGF)、抗EGF或TGF(转化生长因子)；siRNA，例如siRNA抗精氨酸酶、miRNA；寡聚核苷酸，例如反义DNA或反义RNA；铁螯合分子，例如去铁酮和水杨醛异烟酰腙；抗炎分子，例如表没食子儿茶素没食子酸酯；或用于对抗眼睛感染的抗生素，例如利奈唑胺、克拉维酸、大环内酯；抗炎分子，优选选自包含以下各项的群组：皮质类固醇，例如地塞米松和其亲水性衍生物；或其混合物。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的组合物，其另外包含溶解于油相中的亲脂性治疗剂，所述亲脂性治疗剂选自包含以下各项的群组：环孢菌素A、叶黄素、α-生育酚和地塞米松棕榈酸酯。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的组合物，其另外包含粘度调节剂，例如透明质酸钠的水凝胶、卡波泊(carbopo1)凝胶、羟乙基纤维素、葡聚糖、羧甲基纤维素、PEG、聚乙烯醇、胶原蛋白，和/或pH缓冲剂，例如磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、tris缓冲剂、组氨酸缓冲剂或乙酸盐缓冲剂，和/或重量克分子渗透浓度调节剂，例如NaCl、KCl、CaCl2、甘油、甘露醇、α-海藻糖或丙二醇。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的组合物，其中通过眼内途径的使用是玻璃体内注射。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的组合物，其中欲治疗的所述眼睛疾病或病症选自包含以下各项的群组：青光眼、前葡萄膜炎、视网膜氧化、年龄相关性黄斑变性、后葡萄膜炎、糖尿病性黄斑水肿和中央静脉阻塞。
10.一种医药组合物，其包含根据权利要求1到9中任一项所述的组合物联合一种或多种药学上可接受的赋形剂。
11.一种药物，其包含根据权利要求1到9中任一项所述的组合物。
12.根据权利要求10所述的组合物或根据权利要求11所述的药物，其使用于治疗需要其的患者的眼睛病症或疾病的方法，所述方法包括通过眼内途径对需要其的患者施用体积在5到250微升范围内的所述组合物，其中治疗量的亲水性治疗剂溶解于所述分散水相中。
13.一种装置，其包含根据权利要求1到12中任一项所述的组合物或药物。
14.根据权利要求13所述的装置，其包含体积为20到350微升的根据权利要求1到12中任一项所述的组合物或药物。
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