CN116059327A - 一种溶菌酶鼻腔喷雾剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种溶菌酶鼻腔喷雾剂，按重量份数计，其原料组成包括：溶菌酶45～53份，粘度调节剂65～75份，氯化钠85～90份，氯化镁2.5～3.5份，苯扎氯铵0.7～0.8份，泊洛沙姆4071920～2030份，注射用水7950～8035份。本申请还提供了一种溶菌酶鼻腔喷雾剂的制备方法，包括如下步骤：S1、将所述溶菌酶、粘度调节剂、氯化钠、氯化镁、苯扎氯铵和泊洛沙姆407加入注射用水中，之后，进行搅拌处理，制得混合液；S2、将所述混合液的pH调至6.5～7.5，之后，进行除菌过滤处理，过滤液即为所述溶菌酶鼻腔喷雾剂。本申请采用特定比例的组分、用量以及pH，所制得的鼻腔喷雾剂温和无刺激，并且具有广谱抗菌的作用，使用方便。
Description
技术领域
本申请涉及药物制剂技术领域，尤其是涉及一种溶菌酶鼻腔喷雾剂及其制备方法。
背景技术
病毒或病源微生物如冠状病毒、鼻病毒、流感病毒等病原体从人的鼻腔、咽喉、气管等部位侵入体后极易引起疾病。现有的抗病毒制剂采用冲泡方式吞服、注射给药或者鼻腔给药。采用冲泡方式吞服需经1至2小时的机体代谢之后，方能起到抑菌抗病毒的作用，采用注射给药既不便于自己用药，而且小孩的依从性较差，不易于被小孩接受，存在使用不方便的问题。
鼻腔给药使用方便、患者依从性较好。人鼻腔黏膜的表面积为150cm2左右，黏膜表面上皮细胞上有许多微绒毛，与小肠绒毛相似，可增加药物吸收的有效面积，而且在鼻黏膜上皮下层具有丰富的毛细血管及毛细淋巴管，能使药物迅速吸收进人体循环；鼻腔上部的黏膜比鼻腔底部和各鼻窦内黏膜厚，血管密集，是药物吸收的主要区域，鼻黏膜也被认为是防止抗原侵袭的第一道防线，因此，鼻腔给药对通过呼吸道感染的疾病发挥着优势，此外，鼻腔给药的药物不经胃肠道而直达作用部位，很少量的药物即达较高的血药浓度，一般仅需口服药物剂量的1/10或1/5左右，从而使药物的毒副作用降低。
因此，鼻腔给药避免了口服给药的首过效应和胃肠道的破坏作用，患者可自己定量施药，使用方便，而且患者依从性较好。然而，目前的鼻腔给药剂容易对鼻腔粘膜产生刺激，且存在抗菌谱窄的问题，因此，若鼻腔给药剂对鼻腔粘膜较温和且广谱抗菌，将会为患者带来福音。
发明内容
为了解决上述至少一种技术问题，开发一种对鼻腔粘膜温和无刺激并且广谱抗菌的鼻腔喷雾剂，本申请提供一种溶菌酶鼻腔喷雾剂及其制备方法。
一方面，本申请提供了一种溶菌酶鼻腔喷雾剂，按重量份数计，其原料组成包括：
通过采用上述技术方案，本申请采用特定的组分以及用量制备的鼻腔喷雾剂温和无刺激，避免了鼻腔喷雾剂对鼻腔粘膜产生刺激性，还具有广谱抑菌抗病毒的作用，而且使用方便，患者依从性较好。溶菌酶具有广泛的抑菌普、抗病毒、增强免疫力等作用，而且易吸收，易消化，生物相容性好，对组织无刺激、无毒性，不存在药物残留问题；粘度调节剂用于调节喷雾剂的初始粘度，使得喷雾剂较顺畅地从喷雾装置中喷出，而且进入鼻腔后不会立刻流出来；喷雾剂进入鼻腔落至鼻腔粘膜后，由于鼻腔粘膜的温度为36.5℃左右，从而使得与鼻腔粘膜相接触的喷雾剂的温度升高，喷雾剂中的泊洛沙姆407的温度也升高，进而使得喷雾剂由液态变成凝胶态，从而延长药剂在鼻腔中停留的时间，进而使得药剂较好地起到抑菌抗病毒的作用。本申请所制得的鼻腔喷雾剂在30℃以下存储，避免喷雾剂在喷雾装置中形成凝胶而导致使用时无法喷出。
可选的，按重量份数计，其原料组成包括：
可选的，所述溶菌酶为鸡蛋清溶菌酶。
可选的，所述粘度调节剂为羟丙甲纤维素。
可选的，所述溶菌酶鼻腔喷雾剂的pH值为6.5～7.5。
可选的，所述溶菌酶鼻腔喷雾剂的粘度为6～8mPa·s。
通过采用上述技术方案，鼻腔喷雾剂保持适宜的粘度，既可较顺畅地从喷雾装置中喷出，而且进入鼻腔后不会立刻流出来，有助于提高药效。
第二方面，本申请提供了上述溶菌酶鼻腔喷雾剂的制备方法，包括如下步骤：
S1、将所述溶菌酶、所述粘度调节剂、所述氯化钠、所述氯化镁、所述苯扎氯铵和所述泊洛沙姆407加入所述注射用水中，之后，进行搅拌处理，制得混合液；
S2、将所述混合液的pH调至6.5～7.5，之后，进行除菌过滤处理，过滤液即为所述溶菌酶鼻腔喷雾剂。
通过采用上述技术方案，本申请采用特定比例的组分、用量以及pH，所制得的鼻腔喷雾剂温和无刺激，而且具有广谱抑菌抗病毒的作用。
可选的，步骤S2中，采用聚醚砜除菌过滤器进行除菌过滤处理，所述聚醚砜除菌过滤器的过滤孔的孔径为0.22um。
综上所述，本申请包括以下至少一种有益技术效果：
1.本申请采用特定比例的组分、用量以及pH，所制得的鼻腔喷雾剂温和无刺激，而且具有广谱抑菌抗病毒的作用，使用方便。
2.溶菌酶具有广泛的抑菌普、抗病毒、增强免疫力等作用，而且易吸收，易消化，生物相容性好，对组织无刺激、无毒性，不存在药物残留问题。
3.粘度调节剂用于调节喷雾剂的初始粘度，使得喷雾剂较顺畅地从喷雾装置中喷出，而且进入鼻腔后不会立刻流出来。
4.喷雾剂进入鼻腔落至鼻腔粘膜后，由于鼻腔粘膜的温度为36.5℃左右，从而使得与鼻腔粘膜相接触的喷雾剂的温度升高，喷雾剂中的泊洛沙姆407的温度也升高，进而使得喷雾剂由液态变成凝胶态，从而延长药剂在鼻腔中停留的时间，进而使得药剂较好地起到抑菌抗病毒的作用。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
本申请设计了溶菌酶鼻腔喷雾剂，按重量份数计，其原料组成包括：
本申请的溶菌酶鼻腔喷雾剂采用以下方法制备，包括以下步骤：
S1、将所述溶菌酶、所述粘度调节剂、所述氯化钠、所述氯化镁、所述苯扎氯铵和所述泊洛沙姆407加入所述注射用水中，之后，进行搅拌处理，制得混合液；
S2、将所述混合液的pH调至6.5～7.5，之后，进行除菌过滤处理，过滤液即为所述溶菌酶鼻腔喷雾剂。
本申请的溶菌酶鼻腔喷雾剂可以在抗冠状病毒、鼻病毒、流感病毒领域应用。
本申请采用特定比例的组分、用量以及pH，所制得的鼻腔喷雾剂温和无刺激，对鼻腔粘膜并无刺激性的不良反应，还具有广谱抑菌、抗病毒的作用，而且使用方便，患者依从性较好。溶菌酶具有广泛的抑菌普、抗病毒、增强免疫力等作用，而且易吸收，易消化，生物相容性好，对组织无刺激、无毒性，不存在药物残留问题；粘度调节剂用于调节喷雾剂的初始粘度，使得喷雾剂较顺畅地从喷雾装置中喷出，而且进入鼻腔后不会立刻流出来；泊洛沙姆407使得进入鼻腔后的喷雾剂由液态变成凝胶态，从而延长药剂在鼻腔中停留的时间，进而使得药剂较好地起到抑菌抗病毒的作用。
具体实施例
实施例1
一种溶菌酶鼻腔喷雾剂，包括的组分及各组分的配比如下：溶菌酶50g，羟丙甲纤维素70g，氯化钠87g，氯化镁3g，苯扎氯铵0.75g，泊洛沙姆407 2000g，注射用水8000ml。
所述溶菌酶为上海中华药业有限公司的鸡蛋清溶菌酶，所述羟丙甲纤维素从安徽山河药用辅料有限公司购买所得，所述苯扎氯铵从湖北葛店人福药用辅料有限责任公司购买所得，所述泊洛沙姆407从上海运宏化工制剂辅料技术有限公司购买所得。
一种溶菌酶鼻腔喷雾剂的制备方法，包括如下步骤：
S1、将所述溶菌酶、所述粘度调节剂、所述氯化钠、所述氯化镁、所述苯扎氯铵和所述泊洛沙姆407加入所述注射用水中，之后，进行搅拌处理，制得混合液；
S2、采用盐酸和氢氧化钠调节所述混合液的pH，使得所述混合液的pH为6.5，之后，采用聚醚砜除菌过滤器进行除菌过滤处理，所述聚醚砜除菌过滤器的过滤孔的孔径为0.22um，过滤液即为所述溶菌酶鼻腔喷雾剂，将所述溶菌酶鼻腔喷雾剂灌装至聚乙烯喷雾瓶中，每瓶盛装10ml的所述溶菌酶鼻腔喷雾剂。其中，盐酸的浓度为1mol/L。
使用时，将喷雾瓶的喷头对准鼻腔，按压喷头两次或者三次，即可使得溶菌酶鼻腔喷雾剂较均匀地分布于鼻腔中，从而起到抑菌抗病毒的作用。
实施例2
一种溶菌酶鼻腔喷雾剂，包括的组分及各组分的配比如下：溶菌酶50g，羟丙甲纤维素65g，氯化钠85.5g，氯化镁3.1g，苯扎氯铵0.72g，泊洛沙姆407 2040g，注射用水8030ml。
一种溶菌酶鼻腔喷雾剂的制备方法，包括如下步骤：
S1、将所述溶菌酶、所述粘度调节剂、所述氯化钠、所述氯化镁、所述苯扎氯铵和所述泊洛沙姆407加入所述注射用水中，之后，进行搅拌处理，制得混合液；
S2、采用盐酸和氢氧化钠调节所述混合液的pH，使得所述混合液的pH为6.5，之后，采用聚醚砜除菌过滤器进行除菌过滤处理，所述聚醚砜除菌过滤器的过滤孔的孔径为0.22um，过滤液即为所述溶菌酶鼻腔喷雾剂。
实施例3
一种溶菌酶鼻腔喷雾剂，包括的组分及各组分的配比如下：溶菌酶45g，羟丙甲纤维素70g，氯化钠90g，氯化镁2.5g，苯扎氯铵0.7g，泊洛沙姆407 2000g，注射用水8035ml。
一种溶菌酶鼻腔喷雾剂的制备方法，包括如下步骤：
S1、将所述溶菌酶、所述粘度调节剂、所述氯化钠、所述氯化镁、所述苯扎氯铵和所述泊洛沙姆407加入所述注射用水中，之后，进行搅拌处理，制得混合液；
S2、采用盐酸和氢氧化钠调节所述混合液的pH，使得所述混合液的pH为7，之后，采用聚醚砜除菌过滤器进行除菌过滤处理，所述聚醚砜除菌过滤器的过滤孔的孔径为0.22um，过滤液即为所述溶菌酶鼻腔喷雾剂。
实施例4
一种溶菌酶鼻腔喷雾剂，包括的组分及各组分的配比如下：溶菌酶53g，羟丙甲纤维素70.5g，氯化钠87g，氯化镁3.5g，苯扎氯铵0.7g，泊洛沙姆407 1920g，注射用水7950ml。
一种溶菌酶鼻腔喷雾剂的制备方法，包括如下步骤：
S1、将所述溶菌酶、所述粘度调节剂、所述氯化钠、所述氯化镁、所述苯扎氯铵和所述泊洛沙姆407加入所述注射用水中，之后，进行搅拌处理，制得混合液；
S2、采用盐酸和氢氧化钠调节所述混合液的pH，使得所述混合液的pH为7，之后，采用聚醚砜除菌过滤器进行除菌过滤处理，所述聚醚砜除菌过滤器的过滤孔的孔径为0.22um，过滤液即为所述溶菌酶鼻腔喷雾剂。
实施例5
一种溶菌酶鼻腔喷雾剂，包括的组分及各组分的配比如下：溶菌酶50g，羟丙甲纤维素75g，氯化钠85g，氯化镁3g，苯扎氯铵0.74g，泊洛沙姆407 2030g，注射用水8000ml。
一种溶菌酶鼻腔喷雾剂的制备方法，包括如下步骤：
S1、将所述溶菌酶、所述粘度调节剂、所述氯化钠、所述氯化镁、所述苯扎氯铵和所述泊洛沙姆407加入所述注射用水中，之后，进行搅拌处理，制得混合液；
S2、采用盐酸和氢氧化钠调节所述混合液的pH，使得所述混合液的pH为7.5，之后，采用聚醚砜除菌过滤器进行除菌过滤处理，所述聚醚砜除菌过滤器的过滤孔的孔径为0.22um，过滤液即为所述溶菌酶鼻腔喷雾剂。
实施例6
一种溶菌酶鼻腔喷雾剂，包括的组分及各组分的配比如下：溶菌酶52.5g，羟丙甲纤维素68.5g，氯化钠86g，氯化镁2.8g，苯扎氯铵0.8g，泊洛沙姆407 1980g，注射用水8020ml。
一种溶菌酶鼻腔喷雾剂的制备方法，包括如下步骤：
S1、将所述溶菌酶、所述粘度调节剂、所述氯化钠、所述氯化镁、所述苯扎氯铵和所述泊洛沙姆407加入所述注射用水中，之后，进行搅拌处理，制得混合液；
S2、采用盐酸和氢氧化钠调节所述混合液的pH，使得所述混合液的pH为7.5，之后，采用聚醚砜除菌过滤器进行除菌过滤处理，所述聚醚砜除菌过滤器的过滤孔的孔径为0.22um，过滤液即为所述溶菌酶鼻腔喷雾剂。
实施例7
一种溶菌酶鼻腔喷雾剂，包括的组分及各组分的配比如下：溶菌酶48g，羟丙甲纤维素70g，氯化钠87g，氯化镁2.9g，苯扎氯铵0.73g，泊洛沙姆407 2000g，注射用水8015ml。
一种溶菌酶鼻腔喷雾剂的制备方法，包括如下步骤：
S1、将所述溶菌酶、所述粘度调节剂、所述氯化钠、所述氯化镁、所述苯扎氯铵和所述泊洛沙姆407加入所述注射用水中，之后，进行搅拌处理，制得混合液；
S2、采用盐酸和氢氧化钠调节所述混合液的pH，使得所述混合液的pH为7.5，之后，采用聚醚砜除菌过滤器进行除菌过滤处理，所述聚醚砜除菌过滤器的过滤孔的孔径为0.22um，过滤液即为所述溶菌酶鼻腔喷雾剂。
实施例8
一种溶菌酶鼻腔喷雾剂，包括的组分及各组分的配比如下：溶菌酶50g，羟丙甲纤维素67g，氯化钠87.5g，氯化镁3.2g，苯扎氯铵0.73g，泊洛沙姆407 1970g，注射用水8000ml。
一种溶菌酶鼻腔喷雾剂的制备方法，包括如下步骤：
S1、将所述溶菌酶、所述粘度调节剂、所述氯化钠、所述氯化镁、所述苯扎氯铵和所述泊洛沙姆407加入所述注射用水中，之后，进行搅拌处理，制得混合液；
S2、采用盐酸和氢氧化钠调节所述混合液的pH，使得所述混合液的pH为6.5，之后，采用聚醚砜除菌过滤器进行除菌过滤处理，所述聚醚砜除菌过滤器的过滤孔的孔径为0.22um，过滤液即为所述溶菌酶鼻腔喷雾剂。
对比例1
对比例1与实施例1的区别在于：采用更昔洛韦取代溶菌酶，所述更昔洛韦从上海易恩化学技术有限公司购买所得。
刺激性试验
将实施例1～8以及对比例1所制得的喷雾剂进行鼻腔粘膜刺激性试验。
取54只大鼠，随机分为9组，每组6只大鼠，其中8组为实施例组，1组为对照组，在注射器前接一柔软PE管，并将柔软PE管的一端伸入到大鼠左侧鼻腔中，实施例组缓慢推入实施例1～8所制得的喷雾剂(10mg/kg)，对照组缓慢推入对比例1所制得的喷雾剂(10mg/kg)，24h后，在每组大鼠中随机处死2只，之后，将左侧鼻腔剪开，观察大鼠鼻腔粘膜，并且将喷雾剂(10mg/kg)推入相对应的剩下的大鼠的左侧鼻腔中，48h后，在每组大鼠中随机处死2只，之后，将左侧鼻腔剪开，观察大鼠鼻腔粘膜，并且将喷雾剂(10mg/kg)推入相对应的剩下的大鼠的左侧鼻腔中，72h后，将每组剩下的大鼠处死，之后，将左侧鼻腔剪开，观察大鼠鼻腔粘膜，观察结果如下表1所示。
表1
“+”表示大鼠鼻腔粘膜有充血或者红肿现象，“—”表示大鼠鼻腔粘膜无充血并且无红肿现象。
由表1的试验结果可知，本申请所制得的溶菌酶鼻腔喷雾剂对鼻腔粘膜温和无刺激。
对比例2
对比例2与实施例1的区别在于：所述溶菌酶的含量为43g。
抑菌试验
将实施例1～8以及对比例2所制得喷雾剂按GB15979-2002《一次性使用卫生用品卫生标准》进行试验，用所制备的喷雾剂分别作用于金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、变形链球菌、大肠埃希杆菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌，对各菌作用时间2分钟，试验在25±2℃条件下重复3次，抑菌率为3次的平均值取整，试验结果如表2所示。
表2
从表2的试验结果可知，本申请所制得的溶菌酶鼻腔喷雾剂的抑菌种类较广泛，并且抑菌率达到95％以上。
对比例3
对比例3与实施例1的区别在于：所述羟丙甲纤维素的含量为60g。
对比例4与实施例1的区别在于：所述羟丙甲纤维素的含量为80g。
初始粘度试验
将实施例1～8以及对比例3、对比例4所制得的喷雾剂分别取8ml，用LVDV-27旋转粘度计，转子为18号，转速为150转/分钟，在温度为25℃的条件下进行初始粘度测试，测试3次，初始粘度值为3次的平均值，测试结果如下表3所示。
表3
| 初始粘度(mPa·s) | |
| 实施例1 | 6.00 |
| 实施例2 | 6.21 |
| 实施例3 | 7.23 |
| 实施例4 | 6.52 |
| 实施例5 | 6.21 |
| 实施例6 | 8.00 |
| 实施例7 | 6.23 |
| 实施例8 | 6.23 |
| 对比例3 | 5.14 |
| 对比例4 | 8.95 |
从表3的试验结果可知，对比例3中，羟丙甲纤维素的含量低于65g，所制得的喷雾剂的初始粘度值较低，喷雾剂虽然可以较顺畅地从喷雾瓶中喷出，然而，喷雾剂喷入鼻腔后容易流出来；对比例4中的羟丙甲纤维素的含量高于75g，所制得的喷雾剂的初始粘度值较高，喷雾剂不能较顺畅地从喷雾瓶中喷出，本申请的羟丙甲纤维素含量为65～75g，既可使得喷雾剂较顺畅地从喷雾瓶中喷出，而且，喷雾剂喷入鼻腔后不会立刻流出来。
对比例5
对比例5与实施例1的区别在于：对比例5中不含有泊洛沙姆407。
粘度随温度变化测试
取9个试管，分别加入实施例1～8以及对比例5所制得的喷雾剂，之后，将试管放置在34℃的环境中保温2分钟后，将试管倒置，观察液体在0.5分钟内的流动情况，试验结果如下表4所示。
表4
从表4的测试结果可知，实施例1至8中因含有特定比例的泊洛沙姆407，在34℃的条件下可使得喷雾剂从液态变成凝胶态，因而在0.5分钟内不会出现流动的情形，而对比例5中不含有泊洛沙姆407，因此，倒置试管时会出现流动的情形。
以上均为本申请的较佳实施例，并非依此限制本申请的保护范围，故：凡依本申请的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本申请的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种溶菌酶鼻腔喷雾剂，其特征在于，按重量份数计，其原料组成包括：
溶菌酶 45～53份，
粘度调节剂 65～75份，
氯化钠 85～90份，
氯化镁 2.5～3.5份，
苯扎氯铵 0.7～0.8份，
泊洛沙姆407 1920～2030份，
注射用水 7950～8035份。
2.根据权利要求1所述的溶菌酶鼻腔喷雾剂，其特征在于，按重量份数计，其原料组成包括：
溶菌酶 50份，
粘度调节 70份，
氯化钠 87份，
氯化镁 3份，
苯扎氯铵 0.75份，
泊洛沙姆407 2000份，
注射用水 8000份。
3.根据权利要求1所述的溶菌酶鼻腔喷雾剂，其特征在于，所述溶菌酶为鸡蛋清溶菌酶。
4.根据权利要求1所述的溶菌酶鼻腔喷雾剂，其特征在于，所述粘度调节剂为羟丙甲纤维素。
5.根据权利要求1所述的溶菌酶鼻腔喷雾剂，其特征在于，所述溶菌酶鼻腔喷雾剂的pH值为6.5～7.5。
6.根据权利要求1所述的溶菌酶鼻腔喷雾剂，其特征在于，所述溶菌酶鼻腔喷雾剂的粘度为6～8 mPa•s。
7.一种权利要求1所述的溶菌酶鼻腔喷雾剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将所述溶菌酶、所述粘度调节剂、所述氯化钠、所述氯化镁、所述苯扎氯铵和所述泊洛沙姆407加入所述注射用水中，之后，进行搅拌处理，制得混合液；
S2、将所述混合液的pH调至6.5～7.5，之后，进行除菌过滤处理，过滤液即为所述溶菌酶鼻腔喷雾剂。
8.根据权利要求7所述的溶菌酶鼻腔喷雾剂的制备方法，其特征在于，步骤S2中，采用聚醚砜除菌过滤器进行除菌过滤处理，所述聚醚砜除菌过滤器的过滤孔的孔径为0.22um。
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