TWI430799B - 阿齊黴素於製造治療砂眼之醫藥品的用途及製造該醫藥品之方法 - Google Patents

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Description

阿齊黴素於製造治療砂眼之醫藥品的用途及製造該醫藥品之方法
本發明係關於阿齊黴素(azithromycin)於製造治療及/或預防眼感染用之醫藥品的用途。本發明亦關於一種以阿齊黴素為主要成分之醫藥品，其係呈相當於治療細菌結膜炎(特別是砂眼或膿性結膜炎)用之完全療法的型式。
阿齊黴素(或，N－甲基－11－氮雜－10－去氧－10－二氫－紅黴素)是一種巨環內酯類(macrolid)抗生素，以其抗細菌活性以及特別以其活性範圍(特別適於治療結膜炎感染)著稱。事實上，造成此類感染之大多數致病性物種對此種抗生素展現敏感性。
除了習知類型的結膜炎，或是膿性結膜炎以外，阿齊黴素對於披衣菌屬結膜炎之治療特別有益，此係由於此等細胞內非典型細菌對阿齊黴素係高度敏感性之事實所致。披衣菌屬結膜炎(西方國家或許輕估了其發生頻率)係藉由直接接觸受污染的生殖器分泌物(如於新生兒者)而傳染，或是間接傳染，例如於消毒不周的游泳池。於世界其他地區，特別是熱帶國家(非洲、亞洲、中東)，砂眼(由砂眼披衣菌(Chlamydia trachomatis )造成的眼感染性疾病)高度地方性流行。砂眼為失明的主要感染性原因之一，亦為眼疾的主要肇因。因此，能否有效治療細菌性結膜炎(特別是就衛生條件不佳之區域的砂眼而言)涉及高度利害關係。
由本發明的發明人發表之文獻WO 02/083178論及一種以阿齊黴素為活性成分之局部施藥用眼藥組成物。該阿齊黴素分子係以存於油性賦形劑中之溶液的形式存於該組成物中。所用之賦形劑較好是主要由線性中鏈脂肪酸三甘油酯(縮寫為MCT)所組成者。阿齊黴素的濃度較佳介於0.7至2重量%之間。
本發明緣起於發現下述事實：以於上述濃度範圍內的此種液相油性賦形劑中之溶液態之阿齊黴素為主要成分的特定組成物，能以較少的給藥次數有效地治療侵襲眼球之感染性病變，該較少的給藥次數係分布於為期較短之治療期內，最好是少於4天。可以顯見：此特質在有效履行有關生活條件易造成污染的高危險地區的治療，或是在衛生教育或衛生工作離寄望目標有一大段距離之族群的治療上極為重要。
在相同情況下，低的每日施藥次數亦係一個優點。由於本發明使治療減為每天滴注兩次，因此大大地減少忽視及遺忘治療的危險，此外，亦使在兩、三天後(必要時四天)會被治癒之病人在完成治療前貿然停止治療之傾向的危險大幅降低。
依據本發明，每天兩次施藥於需要治療之各眼的間隔較好係拉長的，特別是一次在白天進行，而另一次在晚上進行，需注意的是：兩次投藥需至少間隔6小時，以獲得最佳療效。於此等情況下，每次施藥皆遞送治療有效之活性成分劑量。
本發明先前技藝主要來自本申請案的申請人之一系列專利案，前文所述WO 02/083178亦在此列。亦有其他參考文獻存在，其等雖然亦關於使用阿齊黴素作為局部性眼藥治療法的活性成分，但卻以極不同的賦形劑與阿齊黴素組合。US 2003/206956號專利案文獻(隸屬於Insite Vision公司)或是EP 0925789號專利案文獻(隸屬於Pfizer產物公司)即屬於此類。並無任何案例提及溶解態之阿齊黴素，亦甚少溶解於油性介質。先前技藝中之阿齊黴素係以固態懸浮於水性介質或懸浮於油膏。
此外，雖然對濃度之任一數值落於極寬廣的濃度範圍(0.01%至2%或2.5%)的阿齊黴素，彼等文獻的作者主張應能夠減少治療之總給藥次數，但其能夠提出之實施例濃度皆未超出0.5%(就阿齊黴素二水合物而論)。再者，亦無任何試驗結果可支持此等條件之治療有效性的徵兆。現在能看出此等專利案所陳希望並無意義，況且於實務上，若未連續治療至少5天以上，彼等受質疑的組成物並無法合宜地治療眼感染。
事實上，MCT為製備根據本發明之醫藥品的一種主要成分(阿齊黴素亦溶解於此等脂肪酸三甘油酯)，而在該產物正常可能曝露的所有溫度壓力條件下，其皆為液態。於此目標條件下，有關醫藥品的藥效及成功治療的另一重要因子係溶液中活性成分的濃度，該濃度可在能於令人滿意的溶液安定性及貯存條件下提供此藥效的數值中精確地選擇。
因此，依據本發明，阿齊黴素的濃度較佳是維持於1%至2%的範圍內。於在大多數施藥個案(不論是在人或動物身上)中得到之令人滿意的結果之本發明具體實例中，此濃度(以相對於組成物總重之阿齊黴素二水合物重量表示)係選自1%至1.5%之間，特別是介於1.3%至1.5%之間者，較佳係在1.5%左右者。然而，應注意：在獸醫用醫藥品於動物如兔子中觀察到的結果未必能直接投射於人類或其他類之動物如綿羊類或牛類。於後者的情形下，特別是在人類之砂眼的例子中，通常較好是使用1.5至2重量%的濃度，特別是在1.5%至1.7%(阿齊黴素二水合物的重量)的等級。
所選用以溶解阿齊黴素之賦形劑是油性液體(一種不飽和度較低之脂肪油)。其易於施藥於眼睛，且在施藥後產生視線模糊的現象極顯著地低於施用油膏者。其於眼淚及結膜存留一長段時間，原因部分係由於在眼睛表面形成之油性膜無法很快地藉眼淚清除。
於本發明較佳具體實例中，該MCT型賦形劑係由含有5至18個碳原子之飽和脂肪酸酯組成，特別是甘油之醇官能基經線性中鏈飽和烴之酸如辛酸(C8 )及癸酸(C1 0 )完全酯化之飽和脂肪酸三甘油酯。
實務上，所用之賦形劑係至少含有95%辛酸及/或癸酸之由精煉型或氫化型可可椰子(Cocos nucifera )萃取的脂肪油。此種化學定義極明確的賦形劑提供了不會刺激眼睛之絶佳優點。該賦形劑一般含有50%至80%癸酸及20%至50%辛酸。在本發明之較佳具體實例中，係使用含有50%至65%癸酸及30%至45%辛酸的賦形劑。
再者，於此種賦形劑中之阿齊黴素溶液，不論是化學性或物理性皆展現良好的安定性。特別值得一提的是：依據本發明製備的醫藥品提供能於室溫下(包含該溫度高達例如30℃時)貯放數個月，而未曾觀察到任何活性成分降解之優點。即使溶液中不含防腐劑時亦獲得此結果。此特徵全然優異，而且由於以此等溶液為主要成分所獲得之醫藥品有利於貯存及運輸作業，對於盛行於熱帶國家之砂眼的治療格外有利。有別於其他抗生素型眼藥組成物，依據本發明製備的醫藥品不需貯存於冰冷的環境。本發明醫藥品可完全安全地貯存於室溫下，即便室外溫度較高的情況下亦然。
特別是，依據本發明製得之醫藥品的最大投藥期為3天。特佳是每天局部施藥兩次，投藥為期2至3天。
不論就阿齊黴素或目前已知之任何其他抗生素而言，未曾有局部性眼藥治療法之相關先前技藝提出如此短的治療期。就若干理由而言，如此之治療期是目前特優者。
首先，其減少因在長治療期內重複投藥引發之過敏或刺激的風險。其次，由於治療全程僅需少次投藥，故易於進行治療。在長期治療之個案(治療時更受限制)中相當常見之過早停止治療的風險由而減少。不論是就社會中活躍的個體或是兒童之治療個案而言，短期而簡單的治療法亦更適於現代生活。
此外，未嚴守用藥(特別是過早停止治療)的結果，促進對抗生素具抗藥性之細菌菌株的選擇。此點在醫院環境下更為明顯。由於局部性眼藥治療法的目的在於處理經潛在的致病微生物群造成的微生物性污染之介質，應輕易瞭解避免抗藥性菌株的選擇之風險的重要性，因此需要完全嚴守有效劑量。如本發明提出之短期治療法能促使嚴守前述劑量。
相較於口服治療法，本發明所提治療法亦具有局部施藥的優點。特別是，實施本發明時不需飲水。就熱帶國家之砂眼的治療而言，此特徵最為重要；此乃因熱帶國家水常不潔淨，且在此等國家，為了吸收醫藥品而喝水，可能導致其他疾病乃全然事實。
如本發明之治療系統於治療細菌性結膜炎(特別是砂眼或膿性結膜炎)的功效，結果是全然有利，相對於先前技藝而言更是如此。於前述每天投藥兩次(特別是早晨起床時，以及晚上睡覺時)，投藥少於4天(特別是2至3天)的條件下，阿齊黴素與MCT型賦形劑的組合，對眼感染展現良好功效。由於抗生素的使用受限於對於恢復的嚴格需要，使之能符合健康當局的要求，故導致少次投藥。尤其，治癒膿性結膜炎時，會選用3天之治療期，相當於在眼睛滴注總量為6次(就受感染的各眼而言)。就根治砂眼(眼睛受砂眼披方菌(Chlamydia trachomatis )感染)而論，治療期可有利地縮短成只有2天，相當於滴注4次。
為達到本發明的另一目的－使產品更易於使用且不具副作用，本發明提供一種以阿齊黴素為主要成分之眼用醫藥品的單劑瓶包裝。依據本發明具體實例，此點意味著：所欲投藥至眼睛的產品係以含於小量容積的密封瓶之形式存在，且此等密封瓶各別含有其量足以供應所開藥之各次施藥的醫藥品，因此，特別適於滿足病患兩眼之各別施藥。
各瓶收納的組成物含量，係足以確保治療有效劑量的活性成分在滴注期間能遞送至各眼的量。所選擇之劑量較佳是每眼至少約0.24毫克，例如，各瓶所含之組成物體積相當於至少兩滴，因此(特定言之)，該體積係介於34至100微升之間，亦即，30至96毫克由阿齊黴素溶於MCT所成之溶液組成之液體。舉例而言，一瓶可含有約400微升組成物，由而能確保在投藥至各眼時，每滴的體積相當於17至50微升，亦即15至48毫克。投藥後，該單劑瓶可予以丟棄：其為單次使用瓶。
本文所陳提供許多優點。首先，本發明使得每次投藥皆很快地遞送治療有效劑量之事宜變得可能。此外，於醫院環境下，本發明藉由消弭因瓶嘴造成污染的風險，而防止病患間及病患本身污染的風險。結合於室溫下具良好安定性，本發明使得組成物於使用期間獲得適宜的衛生條件成為可能。此點在使用於熱帶國家的情形下更有利。
該以單劑瓶呈現之劑型亦使得組成物中不使用防腐劑之事宜變得可能。因此，於本發明較佳具體實例，未含防腐劑之醫藥品，有益地降低使用者的眼睛受刺激之風險。不含防腐劑亦具有促使醫藥品有益地包裝在可藉由塑膠迅 速地製得之瓶中的價值。因此，依據本發明較佳具體實例，該單劑瓶係以形成施藥嘴之塑膠安瓿的型式各別製造，該施藥嘴末端具有可由使用者徒手折斷之頸狀物。
該單劑劑型包裝與治療眼感染所必需之少次給藥(依本發明，較佳4或6次)的組合，有效地降低產品誤用的風險，因為所有劑量皆用於治療。就經濟觀點觀之，少次給藥為其優點。
循此路徑，該用以治療細菌性結膜炎(特別是砂眼或膿性結膜炎)之醫藥品，係以符合用以治癒之完整系統的劑型被有利地提出。依據本發明，該包裝本身較好是呈每盒含有4至6個單劑瓶的型式，而且每瓶含有遞送34至100微升(亦即30至96毫克)由約1.5重量%阿齊黴素二水合物在油性賦形劑中形成之溶液的所需量，其中，該油性賦形劑主要係由線性中鏈脂肪酸三甘油酯組成。較佳未添加防腐劑。
各瓶較佳為單次使用瓶，亦即，每次施藥後，多餘的內含物即予以丟棄，而使用者每次施藥時皆開啟新的一瓶，不論所開藥的治療係用於雙眼或是僅為單眼治療。該組合係供作眼睛局部投藥，頻率為一天兩次，共給藥2或3天。2天之投藥期即足以治療砂眼。
以此種包裝提供之醫藥品在嚴守嚴格的衛生需求之由製造廠起始以供應到難以進入的區域或是相當忽視衛生習慣的族群的銷售路線之情形下，特別有利。
茲藉由詳細闡明特定具體實例(其為後文實施例之主體)進一步詳述本發明較佳特徵及其有利結果。除非另有規定，否則所有圖片所示尺寸或其他數值主要皆是依國際常規表示；其次，含量皆為重量份。
實施例1
依據下式，製備以1.5重量%阿齊黴素為主要成分之眼藥組成物：
所用該油性賦形劑符合歐洲藥典專論(European Pharmacopoeia monograph)所定義含有95%中鏈三甘油酯(縮寫為MCTs)之精煉脂肪油，其中，甘油醇之醇官能基被線性中等鏈長之飽和烴羧酸(亦即，主要為辛酸及/或癸酸)完全酯化。於較佳具體實例(亦即本發明實施例之主體)中，所用中鏈三甘油酯之特質在於其含有50%至65%癸酸及30%至45%辛酸。
將重量相當於98%正常最終重量的MCT置於水浴中加熱至70℃。攪拌下，使阿齊黴素粉末溶於三甘油酯。混合物於70℃維持數分鐘，然後使所得溶液冷卻至環境溫度。接著以MCT調整溶液重量，混合物攪拌數分鐘，使之更臻完美。
冷卻後，阿齊黴素仍殘留於溶液，所得溶液清徹透明。藉過濾施以滅菌處理。該步驟係在室溫下進行。該過濾作用係經由聚醚碸膜製之篩目0.2微米的濾器，在滅菌環境下進行。得到真溶液。此溶液的黏度為30mPa.s(20℃時為30 cPo)。其比重為0.95。其折射指數相當於1.45。此數值與眼淚(正常個體的折射指數相當於1.33)極為相似。結果，使該組成物滴注於眼睛的期間內之視線模糊的風險減到最小。
以下述方法進行安定性研究。將溶液貯放於黑暗中，溫濕度分別為25℃及60%至40℃及低於25%的條件下。於不同時間點，自溶液取出樣品，藉高壓液相層析予以分析，觀察阿齊黴素的經時降解作用。結果顯示：在40℃放置超過6個月時，所得溶液仍然安定。因此不需為了確保其安定性而將之貯放於冰箱。
於其包裝中，該溶液在可能高達30℃的溫度下，至少安定24個月。
實施例2
以實施例1之相同方法，對照下式，製備以0.5重量%阿齊黴素為主要成分之眼藥組成物：
實施例3
以實施例1之相同方法，對照下式，製備以1重量%阿齊黴素為主要成分之眼藥組成物：
實施例4
於動物進行三組眼睛藥物動力學研究。將1滴(亦即，最大量為50微升或48毫克)實施例1組成物滴注至兔子的一眼，處理方法為僅滴注一次；或是滴注兩次，每次間隔12小時；或是以規律的間隔，在3天內滴注4次。
在最後一次滴注後8小時、12小時、24小時、2天、3天及6天時，自淚液、結膜及角膜取樣。藉由高效能液體層析質譜儀測定各樣品中之阿齊黴素含量。
此三組研究能詳細說明下列要件：
- 滴注實施例1之組成物後，阿齊黴素含量明顯高於臨界濃度S(定義為欲於眼睛獲得治療功效所需之阿齊黴素含量)之情形可見於：淚膜(至少12小時)、結膜(8小時)及角膜(24小時)。
- 間隔12小時滴注兩次後，下列各組含量在最後一次滴注後，遠高於濃度S者：淚膜(至少24小時)、結膜(8小時)及角膜(24小時)。
- 在3天內間隔滴注4次後，當最後一次滴注兩天後，阿齊黴素含量仍高於濃度S者為：淚膜(佔經處理之眼的2/3)及結膜(幾乎佔所有經處理之眼)。於角膜，在最後一次滴注6天後，仍遠高於濃度S。
總而言之，以本實施例之組成物劑型投藥至兔子眼中之阿齊黴素，在眼睛表面展現良好的分布性，而且其以顯著量在眼睛表面結構(預設之治療活性標的：淚膜、結膜、角膜)展現延長之藥效；此點是在短期內，藉少次滴注達成者。
在最後一次滴注後一長段時間後，角膜特別含有大量的阿齊黴素。角膜或許扮演貯存器的角色，使阿齊黴素在每次滴注後被集中在角膜，隨著時間流逝角膜逐漸釋放至淚膜。角膜之此種角色，對於在短期內，藉少次滴注達成治療功效提供了解釋之道。
實施例5
於動物進行三組實施例1組成物對眼睛的毒理學研究。此等研究之目的在於測定此組成物對於兔子的角膜敏感性、大鼠之急性眼睛耐藥性、以及重複對大鼠投藥後之眼睛耐藥性等各種作用。
－兔子的角膜敏感性：單次投藥實施例1組成物後，沒有改變。
－急性眼睛耐藥性：依據戴茲法(Draize method)，將實施例1、2及3等三種組成物單次滴注至眼睛後，進行測試。沒有任何處理造成眼睛刺激。
－重複對大鼠投藥後之眼睛耐藥性：使用本文實施例之組成物，藉由一天滴注2或3次，連續滴注28天，進行若干研究；比較組為實施例1組成物之賦形劑中的安慰劑(生理食鹽水)，每天滴注3次。
結果顯示：對處理展現良好的全身耐藥性。就眼睛而言，以1.5%及1%阿齊黴素二水合物多次滴注時，僅於處理後第2週誘發眼睛刺激作用(眼紅、膜水腫、有分泌物)。眼睛之組織病理學檢測，顯示未受到損傷。
眼睛之毒理學研究結果顯示依據本發明之組成物：a)不會誘發任何角膜感覺缺失，b)不具刺激性，c)由於注意到的缺點僅於一天滴注三次時顯現，且該等缺點不會在治療第二週以前出現，因此，在建議之治療條件下，不會誘發任何副作用。
實施例6
以實施例1、2及3之組成物，在正常個體上，進行五組人類的臨床研究。共有260個人參與此等試驗。
其中兩組試驗主要研究：相較於單使用賦形劑，於每一眼各投予該三種組成物中之1滴後的眼睛耐藥性。另外三組研究：當每天兩次，每次在兩眼或單一眼滴注一次，施行一天或三天時之眼睛耐藥性，以及淚腺及結膜的藥物動力學。
藉由該五組研究，使得以建立所研究之三種濃度的組成物滴注於正常個體時，眼球表面具良好的耐藥性。
在滴注後最常被報導的眼部症狀為：滴注後30分鐘內開始有燒灼感及刺痛感，彼等感覺於數分鐘或數小時後停止。於此等研究中，在賦形劑組觀察到的眼部症狀係類似的。就此點而言，依據本發明限制組成物的滴注次數及治療期更為有利。
於此等研究中，對於受試的三種濃度皆展現良好的耐藥性，而在眼睛表面的眼科學檢查後，就耐藥性而言，在處理組間未觀察到具臨床上有意義的差異。特定言之，在一天重複兩次，單眼滴注三天的研究中，未觀察到其他的局部副作用。於所有的情形下，皆未記錄到任何因處理引起的全身性副作用。
此外，在91個正常個體上進行正常個體的藥物動力學研究，使彼等個體的每一眼接受劑量為1.5%的阿齊黴素二水合物的組成物滴注一次，並與0.5%組合物的結果進行比較。於滴注後10分鐘、30分鐘、2小時、4小時、8小時、12小時、及24小時後，分析眼淚樣品中的阿齊黴素。
當與抑制致敏性微生物及中間敏感型微生物的最低濃度比較時，就濃度值及持續時間而言，1.5%的眼用洗劑係遠優於0.5%者。1.5%阿齊黴素的眼用洗劑之有效濃度期維持較久，其持續時間永遠多於24小時。此外，於0.5%眼用洗劑，眼淚中的阿齊黴素含量明顯為低。於後者的情形下，滴注單一劑不足以確保阿齊黴素的治療有效濃度在淚膜中維持數小時。
於又一研究中，一天對36個正常個體給藥兩次，每次對單一眼給予一滴1.5%的阿齊黴素二水合物的組成物(相當於一劑)，連續三天。在滴注最後一滴之12小時後，分析淚液樣品中的阿齊黴素。所獲得的結果顯示：在如此晚之時，淚液中的含量仍然相當高。
滴注最後一滴實施例1組成物之12小時後，淚液中之阿齊黴素濃度高於0.5微克/毫升(對致敏性微生物之最大必須閾值)或是高於4微克/毫升(對中間敏感型微生物之最大必須閾值)之經處理的眼睛數目分別為12個人中有12個，以及12個人中有8個。就1%眼用洗劑而言，在此等對等部分，分別為12個人中有11個，以及12個人中有3個，因此較不為人所喜悅。
此等淚液之藥物動力學研究顯示：如本發明組成物之一天兩次(早晨及晚上)，一次1至2滴，連續3天的藥量學，能有效治療細菌性眼感染。
以36個個體進行第五組研究(每組12人，共3組)，在甚至更晚的時間測定淚液及結膜的阿齊黴素濃度，即在開始滴注2滴1.5%阿齊黴素二水合物之組成物(恰好一天或連續3天)的處理後7天(於眼淚及結膜)及14天(於結膜)。其中有一組個體係口服單劑給予1克阿齊黴素，以供比較。
此等研究的結果顯示：以一天兩次，每次1滴，連續3天的藥量學(亦即，共投藥約2毫克阿齊黴素)滴注如本發明組成物時，在停止滴注5天後，仍顯見持久的結膜濃度；此點確保此投藥系統的功效，同時防止副作用(特別是眼毒性)的缺失，此外也提供所有短期治療的優點。

Claims (12)

  1. 一種阿齊黴素(azithromycin)之用途，其係用於製造用於治療人類砂眼感染之醫藥品，該醫藥品基本上由阿齊黴素所組成，濃度為1.5重量%阿齊黴素二水合物，於醫藥上可接受之線性中鏈脂肪酸三甘油酯的液體媒劑的溶液中並呈眼睛滴劑形式，用於每天兩次施藥於各眼，早上一滴溶液傍晚另一滴溶液，施藥期為僅2或3天。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該線性中鏈脂肪酸三甘油酯含有50%至60%的辛酸之三甘油酯與30%至45%的癸酸之三甘油酯。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該阿齊黴素溶液在室溫下的無菌環境中藉由通過由聚醚碸膜製造之篩目0.2微米的濾器進行過濾以滅菌處理。
  4. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該阿齊黴素溶液在室溫下的無菌環境中藉由通過由聚醚碸膜製造之篩目0.2微米的濾器進行過濾以滅菌處理。
  5. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該溶液不包含任何防腐劑。
  6. 如申請專利範圍第3項之用途，其中該溶液不包含任何防腐劑。
  7. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該阿齊黴素溶液被包裝在單劑瓶中，每瓶含有能夠遞送34至100微升之該溶液所必須的量。
  8. 如申請專利範圍第3項之用途，其中該阿齊黴素溶 液被包裝在單劑瓶中，每瓶含有能夠遞送34至100微升之該溶液所必須的量。
  9. 如申請專利範圍第5項之用途，其中該阿齊黴素溶液被包裝在單劑瓶中，每瓶含有能夠遞送34至100微升之該溶液所必須的量。
  10. 如申請專利範圍第1項之用途，其係用於製造用於在嚴重受影響的國家中治療人類砂眼之醫藥品。
  11. 一種製造用於治療砂眼之醫藥品的方法，其中該方法基本上由以下者組成：以1.5重量%之濃度將阿齊黴素二水合物粉末溶解於醫藥上可接受之線性中鏈脂肪酸三甘油酯液體媒劑(含有50%至60%的辛酸之三甘油酯與30%至45%的癸酸之三甘油酯，於70℃預熱)中，將混合物維持在70℃數分鐘，接著將阿齊黴素溶液滅菌，其係藉由在室溫下的無菌環境中通過篩目0.2微米的濾器進行過濾獲得，並將以用於眼睛局部施藥之眼睛洗劑(lotion)形式獲得的溶液包裝在單劑瓶中，各單劑瓶含有遞送34至100微升之溶液所需的量，該溶液係用於每天兩次施藥於各眼，早上一滴溶液傍晚另一滴溶液，施藥期為僅2或3天。
  12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該以用於眼睛局部施藥之眼睛洗劑形式獲得之溶液被包裝在六個單劑瓶的盒子中，各單劑瓶含有遞送34至100微升之溶液所需的量，該溶液係用於每天兩次施藥於各眼，早上一滴溶液傍晚另一滴溶液，施藥期為僅2或3天。
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