WO2006111844A1 - Utilisation de l'azithromycine pour la fabrication d'un medicament de traitement des infections oculaires - Google Patents

Utilisation de l'azithromycine pour la fabrication d'un medicament de traitement des infections oculaires Download PDF

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WO2006111844A1
WO2006111844A1 PCT/IB2006/000963 IB2006000963W WO2006111844A1 WO 2006111844 A1 WO2006111844 A1 WO 2006111844A1 IB 2006000963 W IB2006000963 W IB 2006000963W WO 2006111844 A1 WO2006111844 A1 WO 2006111844A1
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azithromycin
weight
treatment
medicament
dihydrate
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PCT/IB2006/000963
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Jacques Luyckx
Frédéric Pilotaz
Pablo Goldschmidt
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Laboratoires, Thea
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    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to the use of azithromycin for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of eye infections. It also relates to an azithromycin drug which is in a form corresponding to a complete course of treatment for bacterial conjunctivitis, especially trachoma or purulent conjunctivitis.
  • Azithromycin or N-methyl-1 1 -aza-10-deoxo-10-dihydroerythramycin, is an antibiotic of the class of mediocides, which is known for its antibacterial activity, and particularly for its spectrum of activity particularly well suited for the treatment of conjunctival infections. Indeed, most pathogenic species responsible for this type of infection are sensitive to this antibiotic.
  • azithromycin is particularly useful for the treatment of chlamydial conjunctivitis, because of the high sensitivity of these intracellular and atypical bacteria to azithromycin.
  • Chlamydial conjunctivitis the frequency of which is probably underestimated in Western countries, is transmitted either by direct contact with infected genital secretions (as in the newborn) or indirectly, for example in a poorly disinfected pool.
  • Other regions of the world, particularly in hot countries African, Asia, the Middle East
  • have hyperendemic severe trachoma an infectious disease of the eye of which the bacterium responsible is Chlamydia trach ⁇ matis.
  • Trachoma is one of the major infectious causes of blindness and the leading cause of ocular morbidity. El is therefore of major importance to be able to effectively treat bacterial conjunctivitis, especially for trachoma in regions with uncertain health conditions.
  • oily vehicle preferably consists essentially of linear medium chain fatty acid triglycerides (abbreviated TCM).
  • the concentration of azithromycin is preferably between 0.7 and 2% by weight.
  • the present invention stems from the discovery that the particular azithromycin composition in the concentration range of 1 to 2% (expressed by weight of azithromycin dihydrate), and in solution in such an oily vehicle in liquid phase , can effectively treat infectious diseases affecting the eye sphere in a small number of doses spread over a short treatment period, preferably less than 4 days. It is clear that this feature is of great importance for the effective implementation of treatment in high-risk areas where living conditions favor contamination, or in populations with poor education or health practices.
  • the low number of daily doses is also an advantage under the same conditions. Insofar as the invention leads to reducing the treatment to bi-daily instillations, the risk of negligence and forgetfulness is much lower, so that more than one patient who is cured after two or three days, to rigor four, will have little tendency to stop treatment prematurely.
  • the two applications per day, in each eye requiring treatment are preferably distributed spaced apart during the day, one being in particular performed in the morning and the other in the evening, while respecting an interval of less 6 hours between two administrations, in order to obtain the best efficiency.
  • Each application delivers a dose of active ingredient therapeutically effective under these conditions.
  • TCMs represent an essential constituent in the preparation of the medicament according to the invention, as well as the dissolution of azithr ⁇ mycin in these triglycerides of fatty acids, which are in the liquid state under all temperature conditions. and pressure to which the product can normally be exposed.
  • concentration of the active ingredient in the solution which can be chosen precisely, to values ensuring this effectiveness under conditions of conservation and control. stability of the solution satisfactory.
  • azithromycin is advantageously present at a concentration remaining in the range of 1 to 2%.
  • this concentration is chosen between 1 and 1, 5%, especially between 1, 3 and 1, 5%, and preferably close to 1, 5%, as expressed by weight of azithromycin dihydrate relative to the total weight of the composition.
  • veterinary medicine in animals such as rabbits are not always directly transposable to humans or to other animal breeds such as sheep or cattle. In the latter cases, and particularly in the case of trachoma in humans, it will often be preferred to use a concentration of 1.5 to 2% by weight, in particular of the order of 1.5 to 1.7% ( by weight of azithromycin dihydrate).
  • the vehicle chosen for the dissolution of azithromycin is an oily liquid, a fatty oil having a low degree of unsaturation. It is easy to apply to the eye and vision disorders after application are very much minimized compared to ointments. Its time of presence in tears and conjunctiva is high, partly because the oily film that forms on the surface of the eye is not easily removed by tears.
  • the TCM type carrier is composed of saturated fatty acid esters with 5 to 18 carbon atoms, in particular saturated fatty acid triglycerides in which the alcohol functions glycerol are fully esterified with medium chain linear saturated hydrocarbon acids, such as capric acid (octanoic acid, Cs) and caprylic acid (decanoic acid, Cj o) -
  • the vehicle used is a fatty oil extracted from the Cocos Nucifera species, refined and / or hydrogenated, which contains at least 95% of capric and / or caprylic acids.
  • Vehicle which is very well defined chemically, offers the advantage of not being irritating to the eye. It comprises conventionally 50 to 80% of caprylic acid, and 20 to 50% of capric acid. In preferred embodiments of the invention, a vehicle having 50 to 65% caprylic acid and 30 to 45% capric acid is used.
  • azithromycin solutions in such a vehicle have good stability, both chemically and physically.
  • the medicaments prepared according to the invention have the advantage of being able to be kept at ambient temperature, even when this temperature is high, up to 30 ° C., for example, and this for several months, without degradation of the active ingredient is observed. This result is obtained even in the absence of preservative in the solution.
  • Such a characteristic is quite advantageous, and especially in the context of trachoma treatment, which is prevalent in hot countries, since it facilitates the storage and transport of drugs obtained from these solutions.
  • the medicament manufactured according to the invention is especially to be administered for a maximum period of three days. It is particularly advantageous to administer it for a period of 2 days or 3 days, in bi-daily topical application.
  • the treatment is easy to implement, because only a small number of administrations is altogether necessary. This reduces the risk that the treatment will be stopped too early, which is quite common in the case of long-term treatments, which are more restrictive to implement.
  • a short and simple treatment is also more in line with modern life, whether for active people, or in the case of the treatment of children in community.
  • non-compliance with dosages, including an early stop treatment promotes the selection of bacterial strains resistant to the antibiotic. This is all the more sensitive in a hospital environment.
  • a topical ophthalmic treatment being to treat a microbiologically contaminated environment with a set of potentially pathogenic germs, it is easy to understand the importance of avoiding the risk of selection of a resistant strain, hence the need to respect scrupulously the effective dosage.
  • Short-term treatment such as that proposed by the present invention, promotes adherence to the prescribed dosage.
  • the treatment as proposed by the present invention also has the advantages of the topical route over oral treatment, in particular, there is no need for drinking to implement it. its importance in the treatment of trachoma, in hot countries where water is often impure, and where simply drinking to absorb a drug can cause other diseases.
  • the effectiveness of the treatment regime according to the present invention for the treatment of bacterial conjunctivitis, in particular trachoma or purulent conjunctivitis is therefore quite advantageous, in particular with regard to the prior art.
  • the small number of administrations leads to limiting the use of the antibiotic to what is strictly necessary for the cure, which meets the requirements of the health authorities.
  • a treatment duration of 3 days will be chosen, equivalent to 6 instillations in the eye in total (for each patient's eye), for the curative treatment of purulent conjunctivitis.
  • This treatment time can advantageously be shortened to 2 days only, equivalent to 4 instillations, for the eradication of trachoma (Chlamydia infection trachornatis at the ocular level).
  • the invention proposes a packaging of the ophthalmic drug based on azithromycin in single-dose bottles.
  • the product to be administered in the eye is presented contained in small watertight bottles and that these bottles each contain a sufficient amount of drug for each application to prescribe, therefore especially sufficient to suit an application in each of the two eyes of the individual.
  • Each vial receives a sufficient amount of composition to ensure that a dose of therapeutically effective active ingredient will be delivered to each eye during instillation.
  • This dose being preferably chosen to be at least about 0.24 mg per eye, each vial contains, for example, a volume of composition corresponding to at least two drops, and therefore especially a volume of between 34 and 100 ⁇ l, ie 30 to 96 mg. liquid consisting of the azithromycin solution in the MCTs.
  • a vial may contain about 400 .mu.l of composition, which makes it possible to ensure that a droplet, of a volume of the order of 17 to 50 .mu.l, ie 15 to 48 mg, may be administered in each eye.
  • the single-dose vial is discardable after administration: it is for single use only.
  • the form of presentation in single dose vials also makes it possible to dispense with the use of a preservative in ia composition.
  • the drug is devoid of preservative, which advantageously decreases the risk of ocular irritation for users.
  • the absence of preservative also has the advantage of facilitating advantageous packaging of the drug in bottles made of plastic.
  • the single-dose vials are individually made in the form of plastic ampoules forming an applicator tip terminated by a collar manually fracturable by the user.
  • Packaging in u ⁇ idose form in combination with the reduced number of doses which is necessary for the treatment of ocular infections (preferably 4 or 6 according to the invention), advantageously decreases the risk of misuse of the product, since all the doses are used for the treatment. It is advantageous, from an economic point of view, given the limited number of doses.
  • the drug for the treatment of bacterial conjunctivitis is advantageously presented in a form corresponding to a complete regime for the curative treatment.
  • Its packaging according to the invention is advantageously in the form of a box of 4 to 6 single-dose vials each containing the quantity necessary to be able to deliver 34 to 100 microliters (ie 30 to 96 mg) of a solution at about 1, 5% by weight of azithromycin dihydrate in an oily vehicle consisting essentially of medium chain straight chain fatty acid triglycerides.
  • no preservative is added.
  • Each vial is advantageously disposable, that is to say that the excess content after each application is discarded and that the user will open a new bottle for each application, the treatment prescribed is for both eyes or a only eye.
  • the set is intended for topical administration to the eye twice daily for 2 or 3 days. A duration of 2 days is sufficient for the treatment of trachoma.
  • the drug presented in such packaging is particularly advantageous in the case of distribution circuits starting from manufacturing plants meeting strict health requirements to serve areas difficult to access or populations with relatively negligent health habits.
  • EXAMPLE 1 An ophthalmic composition based on azithromycin at 1.5% by weight, corresponding to the following formula:
  • TCM Q.s.p. 100 g
  • composition does not contain a preservative.
  • EMe is intended to be packaged in single-dose flaco ⁇ ages.
  • the oily vehicle used corresponds to the definition of the European Pharmacopoeia monograph for a refined 95% medium chain triglyceride (MCT) fatty oil in which the alcohol functions of glycerol are entirely esterified with saturated hydrocarbon carboxylic acids whose The chain is linear and of medium length, namely essentially capric acid and / or caprylic acid.
  • MCT medium chain triglyceride
  • the quality of medium chain triglycerides used comprises from 50 to 65% of caprylic acid and from 30 to 45% of capric acid
  • TCM total mass of TCM corresponding to 98% of the normal final mass is heated to 70 ° C. in a water bath.
  • the powder Azithromycin is dissolved in the triglycerides with stirring.
  • the assembly is maintained at 70 D C for several minutes, then allowed to cool the resulting solution to room temperature.
  • the weight is then adjusted with the TCM, and the mixture is perfected for a few minutes with stirring.
  • Azithromycin remains in solution after cooling, and the resulting solution is clear and clear. It is subjected to a sterilization treatment which is carried out by filtration. It is carried out at room temperature. The filtration is carried out in a sterile environment, on a 0.2 ⁇ m mesh filter made of a polyethersulfone membrane. We get a real solution. This solution has a viscosity of 30 mPa.s (30 cPo at 20 ° C). Its density is 0.95. Its refractive index is 1.45. This value is very close to that of tears, which is equal to 1.33 in a healthy subject. As a result, the risk of disturbing eyesight during instillation of the composition into the eye is minimized.
  • Stability studies were conducted as follows. The solution is kept away from light under conditions of temperature and humidity respectively of 25 ° C and 60%, at 40 0 C and less than 25%. Samples are taken from the solution at different time intervals and analyzed by high pressure liquid chromatography to observe the degradation of azithromycin over time. The results show that the solution obtained remains stable over time, for a period greater than six months at 40 ° C. There is no need to keep it in the refrigerator to ensure its stability.
  • ia solution is shown as remaining stable at temperatures up to 30 D C for at least 24 months.
  • an ophthalmic composition based on azithromycin at 1% by weight corresponding to the following formula, is produced: Azithromycin dihydrate; 1 g
  • TCM Q. s. p. 100 g
  • This composition does not contain a preservative. It is intended to be packaged in single-dose bottles.
  • Azithromycin dihydrate 1.7 g TCM: Q. s. p. 100 g
  • This composition does not contain a preservative. It is destined to be packaged as a syringe.
  • Example 1 Three ocular pharmacokinetic studies have been performed in animals. One drop, at most 50 ⁇ l or 48 mg, of the composition of Example 1 was instilled into the eye of the rabbit either once or twice 12 hours apart or 4 times. distributed at regular intervals over a period of 3 days.
  • Samples were taken in tear fluid, conjunctiva and cornea, 8h, 12h, 24h, 2 days, 3 days and 6 days after the last instillation.
  • the level of azithromycin in each sample was determined by high performance liquid chromatography coupled with mass spectrometry.
  • the levels of azithromycin are significantly higher than the critical concentration S described for azithromycin as being necessary to achieve therapeutic efficacy at the ocular, for at least 12 hours in the tear film, S hours in the conjunctiva and 24 hours in the cornea.
  • azithromycin levels were greater than the S concentration for two more days after the last instillation for two-thirds of the eyes treated for tear film, and almost all the eyes treated in the conjunctiva. In the cornea, the levels are still well above the S concentration 6 days after the last instillation.
  • the azithromycin administered on the eye of the rabbit in the form of the composition of the example has a good distribution on the ocular surface and a prolonged stay, at significant levels, in the superficial structures of the eye which are the targets of the therapeutic activity envisaged: tear film, conjunctiva, cornea, this after a reduced number of instillations distributed over a short period.
  • the cornea in particular has significant levels of azithromycin long after the last instillation. It is likely to act as a reservoir, in which azithromycin concentrates at each instillation, and gradually releases azithromycin into the tear film over time. This role of the cornea contributes to the explanation of the effectiveness of the treatment performed in a small number of instillations over a short period.
  • Example 5 Studies of the ocular toxicology of the composition of Example 1 were carried out in animals. These studies were designed to determine the effects of this composition on rabbit corneal sensitivity, acute eye tolerance in rats, and ocular tolerance after repeated dosing in the rat. - Corneal sensitivity in rabbits; It was not modified after single administration of the example composition. 1
  • Acute ocular tolerance The three compositions of Examples 1, 2 and 3 were tested after single instillation in the eye, according to the Draize method. None of the treatments caused eye irritation.
  • compositions of the examples instillations two or three times daily for 28 days, in comparison with a placebo (physiological saline) in the vehicle of the composition of Example 1, instilled 3 times daily.
  • composition according to the invention a) does not induce corneal anesthesia, b) is not irritating, c) induces no side effect under the conditions of treatment recommended, since the disadvantages noted appear only for instillation three times a day and not before the second week of treatment.
  • phan ⁇ acocinetic study on healthy subjects was conducted on 91 healthy subjects receiving a single instillation of a dose of the composition 1 '' by 5% azithromycin dihydrate in each eye, compared with a composition 0 , 5%.
  • the dosage of azithromycin was performed in the tears taken 10 min, 30 min, 2h, 4h, 8h, 12h and 24h after instillation.
  • the eyewash at 1, 5% is very much higher than that at 0.5%, in terms of the value and duration of the concentration relative to the minimum inhibitory concentration for sensitive germs and for germs of intermediate sensitivity.
  • the temperature effective concentrations are longer for the eye drops at 1.5% aithromyci ⁇ e dihydrate, with durations still greater than 24 hours.
  • the levels of azithromycin in tears are much lower for eye drops at 0.5%. In the latter case, the instillation of a single dose is insufficient to ensure the maintenance of a therapeutically effective concentration of azithromycin in the tear film for a few hours.

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Abstract

L'invention a pour objet l'utilisation de l'azithromycine pour la fabrication industrielle d'un médicament de traitement des infections oculaires, essentiellement constitué d'azithromycine en solution dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable de triglycérides d'acides gras à chaîne linéaire de longueur moyenne à la concentration de 1 à 2 %, pour application deux fois par jour par voie topique dans chaque oeil à traiter pendant moins de quatre jours.

Description

UTILISATION DE L'AZITHROMYCINE POUR LA FABRICATION D'UN MÉDICAMENT DE TRAITEMENT DES INFECTIONS
OCULAIRES
La présente invention concerne l'utilisation de l'azithrornycine pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des infections oculaires. Elle concerne également un médicament à base d'azithromycine qui se présente sous une forme correspondant à une cure complète de traitement des conjonctivites bactériennes, notamment du trachome ou des conjonctivites purulentes.
L'azithromycine, ou N-méthyl-1 1 -aza-10-désoxo~10-dïhydro- érythrαmycine, est un antibiotique de la classe des rnacroiides, qui est connu pour son activité antibactérienne, et notamment pour son spectre d'activité particulièrement bien adapté pour le traitement des infections de la conjonctive. En effet, Ia plupart des espèces pathogènes responsables de ce type d'infections présentent une sensibilité à cet antibiotique.
En plus des conjonctivites classiques, ou conjonctivites purulentes, l'azithromyciπe est particulièrement intéressante pour Ie traitement des conjonctivites à chlamydia, du fait de la grande sensibilité de .ces bactéries intracellulaires et atypiques à l'azithromycine. Les conjonctivites à chlamydia, dont Ia fréquence est probablement sous-estimée dans les pays occidentaux, se transmettent soit par contact direct avec des sécrétions génitales contaminées (comme chez le nouveau-né), soit de façon indirecte, par exemple dans une piscine mal désinfectée, D'autres régions du monde, notamment dans les pays chauds (Afrique, Asie, Moyen- Orient), voient sévir de façon hyperendémique le trachome, maladie infectieuse de l'oeil dont la bactérie responsable est Chlamydia trachσmatis. Le trachome est une des causes infectieuses majeures de cécité et la cause principale de morbidité oculaire. El est donc d'un enjeu majeur de pouvoir soigner de façon efficace les conjonctivites bactériennes, et ce notamment pour le trachome dans les régions à conditions sanitaires incertaines. véhicule huileux. Le véhicule à utiliser de préférence est essentiellement constitué de triglycérides d'acides gras à chaîne linéaire de longueur moyenne (en abrégé TCM). La concentration en azithromycine est de préférence comprise entre 0,7 et 2 % en poids. La présente invention provient de la découverte du fait que la composition particulière à base d'azithromycine dans la gamme de concentration de 1 à 2 % (exprimé en poids de dihydrate d'azithromycine), et en solution dans un tel véhicule huileux en phase liquide, permet de traiter efficacement les pathologies infectieuses touchant la sphère oculaire en un faible nombre de doses réparties sur une durée de traitement courte, avantageusement inférieure à 4 jours. Il est manifeste que cette particularité est de grande importance pour une mise en oeuvre efficace des traitements dans les régions à risque élevé où les conditions de vie favorisent la contamination, ou sur des populations dont l'éducation ou les pratiques sanitaires laissent à désirer.
Le faible nombre de doses quotidiennes est également un avantage dans les mêmes conditions. Dans la mesure où l'invention conduit à ramener le traitement à des instillations bi-quotidiennes, le risque de négligence et d'oublis est bien moindre, alors en plus qu'un patient qui est guéri au bout de deux ou trois jours, à la rigueur quatre, aura peu tendance à arrêter le traitement de manière prématurée.
Conformément à l'invention, les deux applications par jour, dans chaque oeil nécessitant le traitement, sont de préférence réparties espacées dans la journée, l'une étant notamment pratiquée le matin et l'autre le soir, en respectant un intervalle d'au moins 6 heures entre deux administrations, afin d'obtenir Ia meilleure efficacité. Chaque application délivre une dose de principe actif thêrapeutiquement efficace dans ces conditions.
L'art antérieur à la présente invention ressort principalement de la série de brevets de la demanderesse déjà mentionnés en se référant au WO 02/083178. D'autres références existent qui visent aussi l'azithromycine en tant que principe actif dans les traitements ophtalmiques par voie topique, mais en combinant Pazithromycine avec des véhicules très différents. On trouve ainsi le document de brevet US 2003/206956, de la société Insite Vision Iπcorporated, ou le document de brevet EP 0925789, de la société Pfizer Products Inc. Ni dans un cas ni dans l'autre l'azithromycine n'est dissoute, et encore moins dissoute dans un milieu huileux. Elle est sous forme solide en suspension dans un milieu aqueux ou en pommade.
De plus, leurs auteurs prétendent qu'il devrait être possible de se contenter d'un faible nombre de doses de traitement au total pour n'importe quelle valeur de la concentration en azithromyciπe dans des gammes de concentrations très larges, allant de 0,01 % à 2 ou 2,5 %, mais les exemples qu'ils osent fournir ne vont pas au- delà d'une concentration de 0,5 %, exprimée en dihydrate d'azïthromycine. De plus ils n'est indiqué aucun résultat d'essai qui puisse venir à l'appui de l'efficacité du traitement dans ces conditions. Or on a désormais pu constater que les espoirs qu'expriment ces brevets étaient vains et qu'en pratique les compositions en question ne permettent pas de traiter convenablement les infections oculaires sans que le traitement soit poursuivi pendant au moins 5 jours.
De fait, ies TCM représentent un constituant essentiel dans la préparation du médicament suivant l'invention, ainsi que la mise en solution de l'azithrαmycine dans ces triglycérides d'acides gras, qui sont à l'état liquide dans toutes les conditions de température et pression auxquelles le produit peut normalement être exposé. Un autre facteur important pour l'efficacité du médicament et la réussite du traitement dans les conditions visées concerne la concentration du principe actif dans la solution, qui peut être choisie de manière précise, à des valeurs assurant cette efficacité dans des conditions de conservation et de stabilité de la solution satisfaisantes.
C'est ainsi que suivant l'invention, J'azithromycine est avantageusement présente à une concentration restant comprise dans la gamme de 1 à 2 %. Dans des modes de mise en oeuvre de l'invention donnant satisfaction dans la grande majorité des cas d'applications, que ce soit chez l'homme ou chez l'animal, cette concentration est choisie comprise entre 1 et 1 ,5 %, notamment comprise entre 1 ,3 et 1 ,5 %, et de préférence voisine de 1 ,5 %, telle qu'exprimée en poids de dihydrate d'azithromycine par rapport au poids total de la composition. Cependant, on a constaté que les résultats observés en médecine vétérinaire chez les animaux tels que le lapin ne sont pas toujours directement transposables à l'homme ou à d'autres races animales comme les ovins ou les bovins. Dans ces derniers cas, et notamment dans le cas du trachome chez l'homme, on préférera souvent avoir recours à une concentration de 1 ,5 à 2 % en poids, notamment de l'ordre de 1 ,5 à 1 ,7 % (en poids de dihydrate d'azithromycine).
Le véhicule choisi pour la mise en solution de l'azithromycine est un liquide huileux, huile grasse présentant un faible degré d'insaturation . II est facile à appliquer sur l'œil et les troubles de la vision après application sont très nettement minimisés par rapport aux pommades. Son temps de présence dans les larmes et la conjonctive est élevé, en partie car le film huileux qui se forme à la surface de l'œil est peu facilement éliminé par les larmes.
Dans des modes de mise en œuvre préférés de l'invention, le véhicule de type TCM est constitué d'esters d'acides gras saturés à 5 à 1 8 atomes de carbone, notamment de triglycérides d'acides gras saturés dans lesquels les fonctions alcool du glycérol sont entièrement estérifiées par des acides d'hydrocarbures saturés à chaîne linéaire de longueur moyenne, tels que les acides caprique (acide octanoïque, en Cs) et capryiique (acide décanoïque, en C-j o)-
Dans la pratique, le véhicule utilisé est une huile grasse extraite de l'espèce Cocos Nucifera, raffinée et/ou hydrogénée, qui contient au moins 95% d'acides caprique et/ou capryiique. Ce
• véhicule, qui est très bien défini chimiquement, offre notamment l'avantage de ne pas être irritant pour l'œil . Il comporte de façon classique 50 à 80% d'acide capryiique, et 20 à 50 % d'acide caprique. Dans des modes de mise en œuvre préférés de l'invention, on utilise un véhicule comportant de 50 à 65 % d'acide caprylique, et de 30 à 45 % d'acide caprique.
En outre, les solutions d'azithromycine dans un tel véhicule présentent une bonne stabilité, tant sur le plan chimique que physique. En particulier, • les médicaments préparés suivant l'invention offrent l'avantage de pouvoir être conservés à température ambiante, y compris lorsque celle-ci est élevée, jusqu'à 3O0C par exemple, et ceci pendant plusieurs mois, sans qu'on observe de dégradation du principe actif. Ce résultat est obtenu même en l'absence d'agent conservateur dans la solution. Une telle caractéristique est tout à fait avantageuse, et d'autant plus dans le cadre du traitement du trachome, qui sévit dans les pays chauds, puisqu'elle facilite les opérations de stockage et de transport des médicaments obtenus à base de ces solutions. Il n'est pas nécessaire, contrairement à d'autres compositions ophtalmiques antibiotiques, de conserver les médicaments suivant l'invention dans un environnement réfrigéré. Ils peuvent être conservés en toute sécurité à température ambiante, même dans des conditions extérieures de température élevée.
Le médicament fabriqué suivant l'invention est notamment à administrer pendant une période maximale de trois jours. Il est particulièrement avantageux de l'administrer pendant une période de 2 jours ou de 3 jours, en application bi-quotidienne par voie topique.
Une durée de traitement aussi courte n'avait jamais été proposée dans l'art antérieur pour un traitement ophtalmique par voie topique, que ce soit pour l'azithromycine ou pour tout autre antibiotique connu à ce jour. Or une telle durée de traitement est particulièrement avantageuse, et cela pour plusieurs raisons.
D'une part, elle réduit les risques d'allergie ou d'irritation liés à des administrations répétées sur de longues durées de traitement. D'autre part, le traitement est facile à mettre en oeuvre, car seul un petit nombre d'administrations est au total nécessaire. On réduit ainsi le risque que le traitement soit arrêté trop tôt, ce qui est assez fréquent dans le cas de traitements de longue durée, qui sont plus contraignants à mettre en œuvre. Un traitement court et simple est en outre plus en adéquation avec la vie moderne, que ce soit pour les personnes actives, ou dans le cas du traitement des enfants en collectivité. De plus, le non respect des posologies, et notamment un arrêt trop précoce du traitement, favorise la sélection de souches bactériennes résistantes à l'antibiotique. Ceci est d'autant plus sensible en milieu hospitalier. L'objectif d'un traitement ophtalmique topique étant de soigner un milieu microbiologiquement contaminé par un ensemble de germes potentiellement pathogènes, on comprend aisément l'importance d'éviter le risque de sélection d'une souche résistante, d'où la nécessité de respecter scrupuleusement la posologie efficace. Un traitement de courte durée, tel que celui proposé par Ia présente invention, favorise le respect de la posologie prescrite.
Le traitement tel qu'il est proposé par (a présente invention possède également les avantages de la voie topique par rapport à un traitement par voie orale. En particulier, il n'est pas besoin de boire pour le mettre en œuvre. Cette caractéristique revêt toute son importance dans le cadre du traitement du trachome, dans les pays chauds où il est fréquent que l'eau soit impure, et où le simple fait de boire pour absorber un médicament peut causer d'autres maladies.
L'efficacité du régime de traitement suivant la présente invention pour le traitement des conjonctivites bactériennes, notamment du trachome ou des conjonctivites purulentes, est de ce fait tout à fait avantageuse, en particulier au regard de l'art antérieur. L'association de l'azithromycine et du véhicul e de type TCM dans les conditions prescrites d'une administration deux fois par jour (notamment le matin au lever et le soir au coucher) pendant moins de quatre jours, notamment deux à trois jours, montre une bonne efficacité par rapport aux infections oculaires. Le faible nombre d'administrations conduit à limiter l'usage de l'antibiotique au strict nécessaire à la guérison, ce qui répond aux exigences des autorités sanitaires. En particulier, on choisira une durée de traitement de 3 jours, équivalant à 6 instillations dans l'œil au total (pour chaque oeil malade), pour le traitement curatif des conjonctivites purulentes. Cette durée de traitement peut avantageusement être raccourcie à 2 jours seulement, équivalant à 4 instillations, pour l'éradication du trachome (infection à Chlamydia trachornatis au niveau oculaire).
Afin d'atteindre un autre objectif de l'invention, concernant la facilité d'utilisation du produit et l'absence d'effets secondaires, l'invention propose un conditionnement du médicament opthalmique à base d'azithrornyciπe en flaconnage unidose. On entend par là que, suivant les modes de mise en œuvre de l'invention, le produit à administrer dans l'oeil est présenté contenu dans des flacons étanches de faible contenance et que ces flacons contiennent chacun une quantité de médicament suffisante pour chaque application à prescrire, donc notamment suffisante pour convenir à une application dans chacun des deux .yeux de l'individu.
Chaque flacon reçoit une quantité de composition suffisante pour s'assurer qu'une dose de princi pe actif thérapeutiquement efficace sera délivrée dans chaque œil iors de l'instillation. Cette dose étant choisie de préférence d'environ 0,24 mg au minimum par œil, chaque flacon contient par exemple un volume de composition correspondant au moins à deux gouttes, donc notamment un volume compris entre 34 et 100 μî, soit 30 à 96 mg du liquide constitué de !a solution d'azithromycine dans les TCM. A titre d'exemple, un flacon peut contenir environ 400 μl de composition, ce qui permet de s'assurer qu'une goutte, d'un volume de l'ordre de 17 à 50 μl , soit 15 à 48 mg, pourra être administrée dans chaque œil. Le flacon unidose est à jeter après l'administration : il est à usage unique.
Une telle présentation apporte de nombreux avantages.
Tout d'abord, elle permet de délivrer facilement une dose thérapeutiquement efficace à chaque administration. De plus, en milieu hospitalier, elle évite les risques de contamination intermalade et intra-malade, en supprimant les risques de contamination par l'embout d'un flacon. Ceci permet, en association avec la bonne stabil ité de ia composition à température ambiante, d'obtenir des conditions sanitaires d'utilisation optimales. Ceci est d'autant plus avantageux dans le cas d'une utilisation dans les pays chauds.
La forme de présentation en flacons unidoses permet également de s'affranchir d'utiliser un agent conservateur dans ia composition. Ainsi, dans des modes de réalisation préférés de l'invention, le médicament est dépourvu d'agent conservateur, ce qui diminue avantageusement les risques d'irritation oculaire pour ies utilisateurs. L'absence de conservateur a en outre comme intérêt de faciliter un conditionnement avantageux du médicament dans des flacons aisément réalisés en matière plastique. Ainsi, suivant des modes de mise en œuvre préférés de l'invention, les flacons unidoses sont individuellement réalisés sous forme d'ampoules en matière plastique formant un embout d'application terminé par un col manuellement fracturable par l'utilisateur.
Le conditionnement sous forme uπidose, en association avec le nombre réduit de doses qui est nécessaire au traitement des infections oculaires (de préférence 4 ou 6 selon l'invention), diminue avantageusement les risques de mésusage du produit, puisque toutes les doses sont utilisées pour le traitement. Il est avantageux, d'un point de vue économique, compte tenu du nombre de doses limité.
Dans le même sens le médicament pour le traitement des conjonctivites bactériennes, notamment du trachome ou des conjonctivites purulentes, est avantageusement présenté sous une forme correspondant à un régime complet pour le traitement curatif. Son conditionnement suivant l'invention est avantageusement sous la forme d'une boîte de 4 à 6 flacons unidoses contenant chacun la quantité nécessaire pour pouvoir délivrer 34 à 100 microlitres (soit 30 à 96 mg) d'une solution à environ 1 ,5% en poids de dihydrate d'azithromycine dans un véhicule huileux essentiellement constitué de triglycérides d'acides gras à chaîne linéaire de longueur moyenne. De préférence, aucun conservateur n'est ajouté.
Chaque flacon est avantageusement à usage unique, c'est- à-dire que le contenu excédentaire après chaque application est à jeter et que l'utilisateur ouvrira un nouveau flacon à chaque application, que le traitement prescrit porte sur les deux yeux ou sur un œil seulement. L'ensemble est prévu pour une administration par voie topique dans l'œil à raison de 2 fois par jour pendant 2 ou 3 jours. Une durée de 2 jours est suffisante pour le traitement du trachome.
Le médicament présenté sous un tel conditionnement est particulièrement avantageux dans le cas de circuits de distribution partant d'usines de fabrication respectant des exigences sanitaires strictes pour servir des régions difficiles d'accès ou des populations à habitudes sanitaires relativement négligentes.
L'invention sera maintenant plus avant précisée dans ses caractéristiques préférées et ses résultats avantageux, par Ia description détaillée de modes de mise en oeuvre particuliers qui font l'objet des exemples ci-après. Sauf stipulation contraire, toutes les grandeurs chiffrées ou autres indications seront exprimées en conformité avec la normalisation internationale d'une part, en quantités massiques d'autre part.
Exemple 1 On réalise une composition ophtalmique à base d'azithromycine à 1 ,5 % en poids, répondant à la formule suivante :
Dihydrate d'azjthromycine : 1 ,5 g
TCM : Q.s.p. 100 g
Cette composition ne contient pas d'agent conservateur. EMe est destinée â être conditionnée en flacoππages unidoses.
Le véhicule huileux utilisé correspond à la définition de la monographie de la Pharmacopée européenne pour une huile grasse raffinée à 95% de triglycérides à chaînes moyennes (TCM) dans lesquels les fonctions alcool du glycérol sont entièrement estérifiées par des acides carboxyliques d'hydrocarbures saturés dont Ia chaîne est linéaire et de longueur moyenne, à savoir essentiellement l'acide caprique et/ou l'acide caprylique. Dans le mode de mise en œuvre préféré faisant l'objet du présent exemple, la qualité de triglycérides à chaînes moyennes utilisée comporte de 50 à 65 % d'acide caprylique et de 30 à 45% d'acide caprique,
Une masse de TCM correspondant à 98 % de la masse finale normale est chauffée à 70 0C au bain-marie. La poudre d'azithromyciπe est dissoute dans les triglycérides sous agitation . L'ensemble est maintenu à 70 DC pendant quelques minutes, puis on laisse refroidir la solution obtenue jusqu'à la température ambiante. On ajuste alors au poids avec le TCM, et on parfait le mélange quelques minutes sous agitation.
L'azithromycine reste en solution après refroidissement, et la solution obtenue est claire et limpide. Elle est soumise à un traitement de stérilisation qui s'effectue par filtration. On procède à température ambiante. La filtration est réalisée sous ambiance stérile, sur un filtre à mailles de 0,2 μm fait d'une membrane de polyéthersulfone. On obtient une vraie solution. Cette solution présente une viscosité de 30 mPa.s (30 cPo à 20 °C). Sa densité est de 0,95. Son indice de réfraction est égal à 1 ,45. Cette valeur est très proche de celle des larmes, laquelle est égale à 1 ,33 chez un sujet sain. Il en résulte que le risque de troubler la vue lors d.e l'instillation de la composition dans l'oeil est minimisé.
Des études de stabilité ont été conduites de la manière suivante. La solution est conservée à l'abri de la lumière dans des conditions de température et d'humidité respectivement de 25°C et 60%, à 40 0C et inférieur à 25%. Des échantillons sont prélevés de la solution à différents intervalles de temps et analysés par chromatographie liquide à haute pression afin d'observer la dégradation de l'azithromycine au cours du temps. Les résultats montrent que la solution obtenue reste stable dans le temps, durant une période supérieure à six mois à 40 "C. Il n'est pas besoin de la conserver au réfrigérateur pour assurer sa stabilité.
Dans son conditionnement, ia solution est présentée comme restant stable à des températures pouvant aller jusqu'à 30DC, pendant au moins 24 mois.
Exemple 2
On réalise, de la même manière que pour l'exemple 1 , une composition ophtalmique à base d'azithrornycine à 1 % en poids répondant à la formule suivante : Dihydrate d'azithromycine ; 1 g
TCM : Q. s. p. 100 g
Cette composition ne contient pas d'agent conservateur. Elle est destinée à être conditionnée en flaconnages unidoses.
Exemple 3
On réalise, de la même manière que pour l'Exemple 1 , une composition ophtalmique à base d'azithromycine à 1 ,7 % en poids répondant à la formule suivante :
Dihydrate d'azithromycine : 1 ,7 g TCM : Q. s. p. 100 g
Cette composition ne contient pas d'agent conservateur. Elle est destinée à être conditionnée en fiaconnages unîdoses.
Exemple 4
Trois études de pharmacocinétique oculaire ont été réalisées chez l'animal. Une goutte, soit au maximum 50 μl ou 48 mg, de la composition de l'exemple 1 , a été instillée dans l'œil du lapin soit une seule fois, soit à 2 reprises à 12 heures d'intervalle, soit à 4 reprises réparties à intervalles réguliers sur une durée de 3 jours.
Des échantillons ont été prélevés dans le liquide lacrymal, la conjonctive et Ia cornée, 8h, 12h, 24h, 2 jours, 3 jours et 6 jours après la dernière instillation. Le taux d'azithromycine dans chaque échantillon a été déterminé par chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse.
Ces trois études ont permis de préciser les éléments suivants :
Après instillation unique de la composition de l'exemple 1 , les taux d'azithromycîne sont nettement supérieurs à la concentration critique S décrite pour l'azithromyci ne comme étant nécessaire pour obtenir une efficacité thérapeutique au niveau oculaire, ce pendant au moins 12 heures dans Ie film lacrymal, S heures dans Ia conjonctive et 24 heures dans la cornée.
Après deux instillations effectuées à 12 heures d'intervalle, ces taux sont très supérieurs à la concentration S pendant au moins 24 heures suivant la dernière instillation dans le film lacrymal, pendant 8 heures dans la conjonctive et pendant 24 heures dans la cornée.
Après quatre instillations réparties sur trois jours, les taux d'azithrornyciπe sont supérieurs à Ia concentration S pendant encore deux jours après la dernière instillation pour les deux tiers des yeux traités en ce qui concerne le film lacrymal, et la quasi totalité des yeux traités dans la conjonctive. Dans la cornée, les taux sont encore nettement supérieurs à la concentration S 6 jours après la dernière instillation.
En conclusion, l'azithromycine administrée sur l'œil du lapin sous forme de la composition de l'exemple présente une bonne distribution à la surface oculaire et un séjour prolongé, à des taux significatifs, dans les structures superficielles de l'œil qui sont les cibles de l'activité thérapeutique envisagée : film lacrymal, conjonctive, cornée, ceci après un nombre d'instillations réduit réparti sur une courte durée.
La cornée en particulier présente des taux d'azithromycine importants longtemps après la dernière instillation. Elle joue vraisemblablement un rôle de réservoir, dans lequel l'azithromycine se concentre à chaque instillation, et qui relâche progressivement l'azithromycine dans le film lacrymal au cours du temps. Ce rôle de la cornée contribue à l'explication de l'efficacité du traitement réalisé en un faible nombre d'instillations sur une courte durée.
Exemple 5 Trois études de la toxicologie oculaire de la composition de l'exemple 1 ont été réalisées chez l'animal. Ces études visaient à déterminer les effets de cette composition sur la sensibilité cornéeπne chez le lapin, la tolérance oculaire aiguë chez Ie rat, et Ia tolérance oculaire après des administrations répétées chez le rat. - Sensibilité cornéeπne chez le lapin ; Elle n'a pas été modifiée après administration unique de la qomposition de l'exemple. 1
- Tolérance oculaire aiguë : Les trois compositions des exemples 1 , 2 et 3 ont été testés après instillation unique dans l'œil, selon la méthode de Draize. Aucun des traitements n'a provoqué d'irritation oculaire.
- Tolérance oculaire par administrations répétées chez le rat :
Plusieurs études ont été conduites en utilisant les compositions des exemples par instillations deux ou trois fois par jour pendant 28 jours, en comparaison avec un placebo (sérum physiologique) dans le véhicule de la composition de l'exemple 1 , instillé 3 fois par jour.
Les résultats ont montré une bonne tolérance systémique des traitements. Au plan oculaire, les instillations multiples des compositions à 1 ,5 %, 1 % et 1 ,7 % en dihydrate d'azithromyciπe ont induit une irritation oculaire à partir de la seconde semaine de traitement seulement (rougeur, chémosis, sécrétions). Les examens histopathologiques oculaires n'ont .révélé aucune lésion.
Les résultats des études de toxicologie oculaire ont montré que la composition suivant l'invention : a) n'induit pas d'anesthésie cornéenne, b) n'est pas irritante, c) n'induit pas d'effet secondaire dans les conditions de traitement préconisés, puisque les inconvénients constatés n'apparaissent que pour une instillation trois fois par jour et pas avant la seconde semaine de traitement.
Exemple 6
Cinq études cliniques chez l'homme ont été réalisées avec les compositions des exemples 1 , 2 et 3 chez l'i ndividu sain. Au total, 260 sujets ont participé à ces essais.
Deux essais ont principalement étudié la tolérance oculaire des trois compositions par comparaison avec le véhicule seul après administration d'une goutte dans um seul œil . Trois essais ont étudié la tolérance oculaire, ainsi que la pharmacocinétique lacrymale et conjonctivale, après instillation bilatérale unique ou instillation unilatérale répétée deux fois par jour pendant un ou trois jours.
Ces cinq études ont permis d'établir que chez l'individu sain l'instillation des compositions aux trois concentrations étudiées est bien tolérée par la surface oculaire.
Le symptôme oculaire le plus communément rapporté suite à l'instillation a été la sensation de brûlure et de picotement, commençant dans les 30 minutes après l'instillation et se terminant en quelques minutes ou quelques heures. Dans ces études, les symptômes oculaires observés dans ie groupe véhicule ont été similaires. Ceci rend d'autant plus avantageux le fait de limiter, conformément à l'invention, le nombre d'instillations de la composition et la durée de traitement.
Lors de ces études, les trois concentrations testées furent bien tolérées, et il n'a pas été observé de différence cliniquement pertinente entre les groupes de traitement en terme de tolérance après examen ophtalmologique de la surface oculai re. En particulier, dans l'étude par instillations unilatérales répétées, deux fois par jour pendant trois jours, aucun effet indésirable local supplémentaire n'a été observé- Dans tous les cas, aucun effet secondaire systématique imputable au traitement n'a été enregistré.
Par ailleurs, une étude phanπacocinétique sur le sujet sain a été menée sur 91 individus sains recevant une instillation unique d'une dose de la composition à 1 ' »5% en dihydrate d'azithromycine dans chaque œil, par comparaison avec une composition à 0,5%. Le dosage de l'azithromycine a été effectué dans les larmes prélevées 10 mn, 30 mn, 2h, 4h, 8h, 12h et 24h après l'instillation.
Le collyre à 1 ,5% se montre très largement supérieur à celui à 0,5%, en termes de valeur et durée de la concentration par rapport à la concentration minimale inhibitrice pour les germes sensibles et pour les germes de sensibilité intermédiaire. Les temps de maintien des concentrations efficaces sont plus longs pour le collyre à 1 ,5% en dihydrate d'a∑ithromyciπe, avec des durées toujours supérieures à 24 heures. De plus, les taux d'azithrornycine dans les larmes sont bien inférieurs pour le collyre à 0,5 %. Dans ce dernier cas, l'instillation d'une unique dose est insuffisante pour assurer le maintien d'une concentration thérapeutïquement efficace d'azithrornycine dans le film lacrymal pendant quelques heures.
Dans encore une autre étude, 36 sujets sains ont reçu une goutte de composition à 1 ,5% en dihydrate d'azithromycine, correspondant à une dose, dans un seul œil, deux fois par jour pendant trois jours. L'azithromyciπe a été dosée dans les larmes prélevées 12 heures après l'instillation de la dernière goutte. Les résultats obtenus ont montré que l'es taux lacrymaux étaient encore relativement élevés à ce temps tardif. Le nombre d'yeux traités présentant un taux lacrymal d'azithromycine supérieur à 0,5 μg/ml (valeur maximale du seuil critique pour les germes sensibles) ou supérieur à 4 μg/ml (valeur maximale du seuil critique pour les germes de sensibilité intermédiaire), 12 heures après instillation de ia dernière goutte de la composition de l'exemple 1 , était respectivement de 12 sur 12 et 8 sur 12. Avec le collyre à 1 %, ces mêmes proportions étaient respectivement de 1 1 sur 12 et 3 sur 12, donc un peu moins favorables.
Les résultats de ces études de pharmacocinétique lacrymale montrent que Ia posologie de 1 à 2 gouttes, deux fois par jour (matin et soir) pendant 3 jours, de la composition suivant l'invention permet un traitement des infections oculaires bactériennes efficace.
Dans une cinquième étude effectuée également sur 36 sujets (3 groupes de 12), on a déterminé les concentrations lacrymales et conjoπctivales de l'azithromyciπe à des temps encore plus tardifs, soit 7 jours (dans les larmes et la conjonctive) et 14 jours (dans la conjonctive) après le début d'un traitement par instillations de 2 gouttes de la composition à 1 ,5% en dihydrate d'azithromycine pendant un seul jour ou pendant 3 jours consécutifs. A titre de comparaison, un groupe de sujets recevaient 1 gramme d'azithrornycine par voie orale en une seule prise.
Les résultats de ces études font ressortir, suite à l'instillation de la composition suivant l'invention à Ia posologie de 2 fois 1 goutte par jour pendant 3 jours (soit au total environ 2 mg d'azithromycine administrés), des taux conjonctivaux rémanents qui sont encore remarquables 5 jours après l'arrêt des instillations, ce qui assure de l'efficacité de ce régime d'administration, tout en évitant l'inconvénient d'effets secondaires, notamment en terme de toxicité oculaire, et tout en apportant tous les avantages d'un traitement de courte durée.

Claims

R E V E N D I C AT I O N S
1. Utilisation de l'azithromycine pour la fabrication industrielle d'un médicament de traitement des infections oculaires, essentiellement constitué d'azithromycine à la concentration de 1 à 2 % en solution dans un véhicule liquide pharmaceutiquement acceptable de triglycérides d'acides gras à chaîne linéaire de longueur moyenne, pour application deux fois par jour par voie topique dans chaque oeil à traiter pendant moins de quatre jours.
2. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que l'azithromycine est présente en solution dans les triglycérides d'acides gras à chaîne linéaire de longueur moyenne à une concentration comprise entre 1 et 1 ,5 % en poids de dihydrate d'azithromycine.
3. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'azithromycine est présente en solution dans les triglycérides d'acides gras à chaîne linéaire de longueur moyenne à une concentration comprise entre 1 ,3 et 1 ,5 % en poids de dihydrate d'azithromycine.
4. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que l'azithromycine est présente en solution dans les triglycérides d'acides gras à chaîne linéaire de longueur moyenne à une concentration comprise entre 1 ,5 et 2 % en poids de dihydrate d'azithromycine.
5'. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4- pourla fabrication d'un médicament à administrer pendant une période de. deux ou trois jours.
6. Utilisation selon la revendication 5 pour la fabrication d'un médicament pour le traitement du trachome à administrer en quatre instillations d'une dose par oeil réparties sur une période de deux jours.
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour la fabrication d'un médicament conditionné en flaconnage unidose.
8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la fabrication d'un médicament ne contenant pas d'agent conservateur.
9. Utilisation de l'azithromycine pour la fabrication d'un médicament de traitement des infections oculaires chez l'homme, notamment celles de type trachome, dans lequel l'azithromycine est présente à une concentration comprise entre 1 et 2 % en poids de dihydrate d'azithromycine, notamment comprise entre 1 et 1 ,5 % en poids de dihydrate d'azithromycine ou entre 1 ,5 et 2 % en poids de dihydrate d'azithromycine, en solution dans un véhicule constitué de triglycérides d'acides gras à chaîne linéaire de longueur moyenne, ledit médicament étant à administrer en deux applications par jour par voie topique, durant une période de deux jours ou de trois jours.
10. Médicament pour le traitement des conjonctivites bactériennes, notamment du trachome, caractérisé en ce qu'il est présenté en boîte de quatre ou six flacons unidoses contenant chacun la quantité nécessaire pour pouvoir délivrer 34 à 100 μl d'une solution de concentration comprise entre 1 et 2 % en poids de dihydrate d'azithromycine, notamment comprise entre 1 et 1 ,5 % en poids de dihydrate d'azithromycine ou entre 1 ,5 et 2. % en poids de dihydrate d'azithromycine, dans un véhicule huileux essentiellement constitué de triglycérides- d'acides' gras à chaîne linéaire de longueur moyenne et depourvue. de conserva.teur.
11. Médicament suivant la revendication 10, dans lequel les flacons unidoses sont individuellement réalisés sous forme d'ampoules en matière plastique formant un embout d'application terminé par un col manuellement fracturable.
12. Procédé de fabrication d'un médicament de traitement des infections oculaires, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à mettre en solution de l'azithromycine à la concentration de 1 à 2 % en poids dans un véhicule liquide pharmaceutiquement acceptable de triglycérides d'acides gras à chaîne linéaire de longueur moyenne, et à conditionner la solution obtenue sous forme d'un collyre pour application deux fois par jour par voie topique dans l'œil pendant moins de quatre jours.
13. Procédé selon la revendication 12, dans lequel le médicament est conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 9.
14. Conditionnement pour un médicament pour le traitement des conjonctivites bactériennes, notamment du trachome, caractérisé en ce qu'il est constitué par une boîte de quatre ou six flacons unidoses recevant chacun la quantité nécessaire pour pouvoir délivrer 34 à 100 μl d'une solution de concentration comprise entre 1 et 2 % en poids de dihydrate d'azithromycine, notamment comprise entre 1 et 1 ,5 % en poids de dihydrate d'azithromycine ou entre 1 ,5 et 2 % en poids de dihydrate d'azithromycine, dans un véhicule huileux essentiellement constitué de triglycérides d'acides gras à chaîne linéaire de longueur moyenne et dépourvue de conservateur.
15. Conditionnement selon la revendication 14, dans lequel les flacons unidoses sont individuellement" réalisés sous forme d'ampoules en matière- plastique formant un embout d.'application terminé- par un col manuellement fracturable.
PCT/IB2006/000963 2005-04-22 2006-04-21 Utilisation de l'azithromycine pour la fabrication d'un medicament de traitement des infections oculaires WO2006111844A1 (fr)

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