CA2603833A1 - Utilisation de l'azithromycine pour la fabrication d'un medicament pour le traitement du trachome - Google Patents
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Abstract
L'invention a pour objet l'utilisation de l'azithromycine pour la fabricatio n industrielle d'un médicament de traitement des infections oculaires, essentiellement constitué d'azithromycine en solution dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable de triglycérides d'acides gras à chaîne linéai re de longueur moyenne à la concentration de 1 à 2 %, pour application deux foi s par jour par voie topique dans chaque oeil à traiter pendant moins de quatre jours.
Description
~
UTILISATION DE L'AZITHROMYCINE POUR LA FABRICATION
D'UN MEDICAMENT DE TRAITEMENT DES IN1FEC'iIONS
OCULAIRES
La présente invention concerne l'utilisation de l'azithromycine pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des infections oculaires. Elle concerne également un médicament à base d'azithromycine qui se présente sous une forme correspondant â une cure complète de traitement des conjonctivites bactériennes, notamment du trachome ou des conjonctivites purulentes.
L'azithromycine, ou N-méthyl-11-aza-1 a-désoxo-10-dihydro-érythramycine, est un antibiotique de la classe des macrolides, qui est connu pour son activité antibactérienne, et notamment pour son spectre d'activité particuliérement bien adapté pour le traitement des infections de la conjonctive. En effet, [a plupart des espèces pathogènes responsabies de ce type d'infections présentent une sensibilité à cet antibiotique.
En plus des conjonctivites classiques, ou conjonctivites purulentes, l'azithromycine est particulièrement intéressante pour le traitement des conjonctivites à chlamydia, du fait de la grande sensibilité de ces bactéries intracellulaires et atypiques à
l'azithromycine. Les conjonctivites à chlamydia, dont la fréquence est probablement sous-estimée dans les pays occidentaux, se transmettent soit par contact direct avec des sécrétions génitales contaminées (comme chez le nouveau-né), soit de façon indirecte, par exemple dans une piscine mal désinfectée, D'autres régions du monde, notamment dans les pays chauds (Afrique, Asie, Moyen-Orient), voient sévir de faron hyperendémique le trachome, maladie infectieuse de l'oeil dont la bactérie responsable est Chlamydia trachomatis. Le trachome est une des causes infectieuses majeures de cécité et la cause principale de morbidité oculaire. Il est donc d'un enjeu majeur de pouvoir soigner de façon efficace les conjonctivites bactériennes, et ce notamment pour le trachome dans les régions à conditions sanitaires incertaines.
UTILISATION DE L'AZITHROMYCINE POUR LA FABRICATION
D'UN MEDICAMENT DE TRAITEMENT DES IN1FEC'iIONS
OCULAIRES
La présente invention concerne l'utilisation de l'azithromycine pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des infections oculaires. Elle concerne également un médicament à base d'azithromycine qui se présente sous une forme correspondant â une cure complète de traitement des conjonctivites bactériennes, notamment du trachome ou des conjonctivites purulentes.
L'azithromycine, ou N-méthyl-11-aza-1 a-désoxo-10-dihydro-érythramycine, est un antibiotique de la classe des macrolides, qui est connu pour son activité antibactérienne, et notamment pour son spectre d'activité particuliérement bien adapté pour le traitement des infections de la conjonctive. En effet, [a plupart des espèces pathogènes responsabies de ce type d'infections présentent une sensibilité à cet antibiotique.
En plus des conjonctivites classiques, ou conjonctivites purulentes, l'azithromycine est particulièrement intéressante pour le traitement des conjonctivites à chlamydia, du fait de la grande sensibilité de ces bactéries intracellulaires et atypiques à
l'azithromycine. Les conjonctivites à chlamydia, dont la fréquence est probablement sous-estimée dans les pays occidentaux, se transmettent soit par contact direct avec des sécrétions génitales contaminées (comme chez le nouveau-né), soit de façon indirecte, par exemple dans une piscine mal désinfectée, D'autres régions du monde, notamment dans les pays chauds (Afrique, Asie, Moyen-Orient), voient sévir de faron hyperendémique le trachome, maladie infectieuse de l'oeil dont la bactérie responsable est Chlamydia trachomatis. Le trachome est une des causes infectieuses majeures de cécité et la cause principale de morbidité oculaire. Il est donc d'un enjeu majeur de pouvoir soigner de façon efficace les conjonctivites bactériennes, et ce notamment pour le trachome dans les régions à conditions sanitaires incertaines.
2 véhicule huileux. Le véhicule à utiliser de préférence est essentiellement constitué de triglycérides d'acides gras à chaîne linéaire de longueur moyenne (en abrégé TCM). La concentration en azithromycine est de préférence comprise entre 0,7 et 2 % en poids.
La présente invention provient de la découverte du fait que la composition particulière à base d'azithromycine dans la gamme de concentration de 1 à 2 % (exprimé en poids de dihydrate d'azithromycine), et en solution dans un tel véhicule huileux en phase liquide, permet de traiter efficacement les pathologies infectieuses touchant la sphère oculaire en un faible nombre de doses réparties sur une durée de traitement courte, avantageusement inférieure à 4 jours. Il est manifeste que cette particularité est de grande importance pour une mise en oeuvre efficace des traitements dans les régions à risque élevé où les conditions de vie favorisent la contamination, ou sur des populations dont l'éducation ou les pratiques sanitaires laissent à désirer.
Le faible nombre de doses quotidiennes est également un avantage dans les mêmes conditions. Dans la mesure où l'invention conduit à ramener le traitement à des instillations bi-quotidiennes, le risque de négligence et d'oublis est bien moindre, alors en plus qu'un patient qui est guéri au bout de deux ou trois jours, à la rigueur quatre, aura peu tendance à arrêter le traitement de manière prématurée.
Conformément à l'invention, les deux applications par jour, dans chaque oeil nécessitant le traitement, sont de préférence réparties espacées dans la journée, l'une étant notamment pratiquée le matin et l'autre le soir, en respectant un intervalle d'au moins 6 heures entre deux administrations, afin d'obtenir la meilleure efficacité. Chaque application délivre une dose de principe actif thérapeutiquement efficace dans ces conditions.
L'art antérieur à la présente invention ressort principalement de la série de brevets de la demanderesse déjà
mentionnés en se référant au WO 02/083178. D'autres références existent qui visent aussi I'azithromycine en tant que principe actif dans les traitements ophtalmiques par vflie topique, mais en ~
combinant l'azithromycine avec des véhicules très différents_ On trouve ainsi le document de brevet U5 2003/20695G, de la société
Insite Vision .Incorporated, ou le document de brevet EP 0925789, de la société Pfizer ProdUcts Inc. Ni dans un cas ni dans l'autre l'azithromycine n'est dissoute, et encore moins dissoute dans un milieu huileux. Elle est sous forme solide en suspension dans un milieu aqueux ou en pommade.
De plus, leurs auteurs prétendent qu'il devrait être possible de se contenter d'un faible nombre de doses de traitement au total pour n'importe quelle valeur de la concentration en azithromycine dans des gammes de concentrations très larges, allant de 0,01 % à
2 ou 2,5 %, mais les exemples qu'ils osent fournir ne vont pas au-delà d'une concentration de 0,5 %, exprimée en dihydrate d'azithromycine. De plus ils n'est indiqué aucun résultat d'essai qui puisse venir à l'appui de l'efficacité du traitement dans ces conditions. Or on a désormais pu constater que les espoirs qu'expriment ces brevets étaient vains et qu'en pratique les compositions en question ne permettent pas de traiter convenablement les infections oculaires sans que le traitement soit poursuivi pendant au moins 5 jours.
De fait, les TCM représentent un constituant essentiel dans la préparation du médicament suivant l'invention, ainsi que ia mise en solution de l'azithromycine dans ces triglycérides d'acides gras, qui sont à l'état liquide dans toutes les conditions de température et pression auxquelles le produit peut normalement être exposé. Un autre facteur important pour l'efficacité du médicament et la réussite du traitement dans les conditions visées concerne la concentration du principe actif dans [a solution, qui peut être choisie de manière précise, à des valeurs assurant cette efficacité dans des conditions de conservation et de stabilité de la solution satisfaisantes.
C'est ainsi que suivant l'invention, l'azithromycine est avantageusement présente à une concentration restant comprise dans la gamme de 1 à 2 %. Dans des modes de mise en oeuvre de l'invention donnant satisfaction dans la grande majorité des cas d'applications, que ce soit chez l'homme ou chez l'animal, cette concentration est choisie comprise entre 1 et 1,5 %, notamment comprise entre 1,3 et 1,5 %, et de préférence voisine de 1,5 %, telle qu'exprimée en poids de dihydrate d'azithromycine par rapport au poids total de la composition. Cepen-dant, on a constaté que les résultats observés en médecine vétérinaire chez les animaux tels que le lapin ne sont pas toujours directement transposables à
l'homme ou à d'autres races animales comme les ovins ou les bovins. Dans ces derniers cas, et notamment dans le cas du trachome chez l'homme, on préfèrera souvent avoir recours à une concentration de 1,5 à 2 /a en poids, notamment de l'ordre de 1,5 à
1,7 % (en poids de dihydrate d'azithromycine).
Le véhicule choisi pour la mise en solution de l'azithromycine est un liquide huileux, huile grasse présentant un faible degré d'insaturation. ll est facile à appliquer sur I' i1 et les troubles de la vision après application sont très nettement minimisés par rapport aux pommades. Son temps de présence dans les larmes et la conjonctive est élevé, en partie car le film huileux qui se forme à la surface de l'oeil est peu facilement éliminé par les larmes.
Dans des modes de mise en aauvre préférés de l'invention, le véhicule de type TCM est constitué d'esters d'acides gras saturés à 5 à 18 atomes de carbone, notamment de triglycérides d'acides gras saturés dans lesquels les fonctions alcool du glycéroi sont entièrement estérifiëes par des acides d'hydrocarbures saturés à
chaîne linéaire de longueur moyenne, tels que les acides caprique (acide octanoïque, en C8) et caprylique (acide décanoïque, en C1o), Dans la pratique, le véhicule utilisé est une huile grasse extraite de l'espèce Cocos Nucifera, raffinée et/ou hydrogénée, qui contient au moins 95% d'acides caprique et/ou caprylique. Ce véhicule, qui est très bien défini chimiquement, offre notamment l'avantage de ne pas être irritant poUr l'oeil. Il comporte de façon classique 50 à 80 /a d'acide caprylique, et 20 à 50 % d'acide caprique. Dans des modes de mise en uvre préférés de l'invention, on utilise un véhicule comportant de 50 à 65 % d'acide caprylique, et de 30 à 45 % d'acide caprique. -En outre, les solutions d'azithromycine dans un tel véhicule présentent une bonne stabilité, tant sur le plan chimique que physique. En particulier, - les médicaments préparés suivant l'invention offrent l'avantage de pouvoir être conservés à
température ambiante, y compris lorsque ceile-ci est élevée, jusqu'à
5 3o C par exemple, et ceci pendant plusieurs mois, sans qu'on observe de dégradation du principe actif. Ce résultat est obtenu même en l'absence d'agent conservateur dans la solution. Une telle caractéristique est tout à fait avantageuse, et d'autant plus dans le cadre du traitement du trachome, qui sévit dans les pays chauds, puisqu'elle facilite les opérations de stockage et de transport des médicaments obtenus à base de ces solutions. Il n'est pas nécessaire, contrairement à d'autres compositions ophtalmiques antibiotiques, de conserver les médicaments suivant l'invention dans un environnement réfrigéré. Ils peuvent être conservés en toute sécurité à température ambiante, même dans des conditions extérieures de température élevée.
Le médicament fabriqué suivant l'invention est notamment à
administrer pendant une période maximale de trois jours. Il est particulièrement avantageux de l'administrer pendant une période de 2 jours ou de 3 jours, en application bi-quotidienne par vole topique.
Une durée de traitement aussi courte n'avait jamais été
proposée dans l'art antérieur pour un traitement ophtalmique par voie topique, que ce soit pour l'azithromycine ou pour tout autre antibiotique connu à ce jour. Or une telle durée de traitement est particulièrement avantageuse, et cela pour plusieurs raisons.
D'une part, elle réduit les risques d'allergie ou d'irritation liés à des administrations répétées sur de longues durées de traitement. D'autre part, le traitement est facile à mettre en oeuvre, car seul un petit nombre d'administrations est au total nécessaire.
On réduit ainsi le risque que le traitement soit arrêté trop tôt, ce qui est assez fréquent dans le cas de traitements de longue durée, qui sont plus contraignants à mettre en oruvre. Un traitement court et simple est en outre plus en adéquation avec la vie moderne, que ce soit pour les personnes actives, ou dans le cas du traitement des enfants en collectivité_ De plus, le non respect des posologies, et notamment un arrét trop précoce du traitement, favorise la sélection de souches bactériennes résistantes à l'antibiotique. Ceci est d'autant plus sensible en milieu hospitalier. L'objectif d'un traitement ophtalmique topique étant de soigner un milieu microbiologiquement contaminé
par un ensemble de germes potentiellement pathogènes, on comprend aisément l'importance d'éviter le risque de sélection d'une souche résistante, d'où la nécessité de respecter scrupuleusement la posologie efficace. Un traitement de courte durée, tel que celui proposé par la présente invention, favorise le respect de la posologie prescrite.
Le traitement tel qu'il est proposé par la présente invention possède également les avantages de la voie topique par rapport à
un traifiement par voie orale. En particulier, il n'est pas besoin de boire pour le mettre en oeuvre. Cette caractéristique revêt toute son importance dans le cadre du traitement du trachome, dans les pays chauds où il- est fréquent que l'eau soit impure, et où le simple fait de boire pour absorber un médicament peut causer d'autres maladies.
L'efficacité du régime de traitement suivant la présente invention pour le traitement des conjonctivites bactériennes, notamment du trachome ou des conjonctivites purulentes, est de ce fait tout à fait avantageuse, en particulier au regard de l'art antérieur. L'association de l'azithromycine et du véhicule de type TCM dans les conditions prescrites d'une administration deux fois par jour (notamment le matin au lever et le soir au coucher) pendant moins de quatre jours, notamment deux à trois jours, montre une bonne efficacité par rapport aux infections oculaires. Le faible nombre d'administrations conduit à limiter l'usage de l'antibiotique au strict nécessaire à la guérison, ce qui répond aux exigences des autorités sanitaires. En particulier, on choisira une durée de traitement de 3 jours, équivalant à 6 instillations dans I'oeil au total (pour chaque oeil malade), pour le traitement curatif des conjonctivites purulentes. Cette durée de traitement peut avantageusement être raccourcie à 2 jours seulement, équivalant à
4 instillations, pour l'éradication du trachome (infection à Chlamydia trachomatis au niveau oculaire).
Afin d'atteindre un autre objectif de l'invention, concernant la facilité d'utilisation du produit et l'absence d'effets secondaires, l'invention propose un conditionnement du médicament opthalmique à base d'azithromycine en flaconnage unidose. On entend par là
que, suivant les modes de mise en uvre de l'invention, le produit à
administrer dans l'oeil est présenté contenu dans des flacons étanches de faible contenance et que ces flacons contiennent chacun une quantité de médicament suffisante pour chaque application à prescrire, donc notamment suffisante pour convenir à
une application dans chacun des deux,yeux de l'individu.
Chaque flacon reçoit une quantité de composition suffisante pour s'assurer qu'une dose de principe actif thérapeutiquement efficace sera délivrée dans chaque oeil lors de l'instillation. Cette dose étant choisie de préférence d'environ 0,24 mg au minimum par osil, chaque flacon contient par exemple un volume de composition correspondant au moins à deux gouttes, donc notamment un volume compris entre 34 et 100 pl, soit 30 à 96 mg du liquide constitué de la solution d'azithromycine dans les TCM. A titre d'exemple, un flacon peut contenir environ 400 ul de composition, ce qui permet de s'assurer qu'une goutte, d'un volume de l'ordre de 17 à 50 pl, soit 15 à 48 mg, pourra être administrée dans chaque osil_ Le flacon unidose est à jeter après l'administration : jl est à usage unique.
Une telle présentation apporte de nombreux avantages.
Tout d'abord, elle permet de délivrer facilement une dose thérapeutiquement efficace à chaque administration. De plus, en milieu hospitalier, elle évite les risques de contamination inter-malade et intra-malade, en supprimant les risques de contamination par l'embout d'un flacon. Ceci permet, en association avec la bonne stabilité de la composition à température ambiante, d'obtenir des conditions sanitaires d'utilisation optimales. Ceci est d'autant plus avantageux dans le cas d'une utilisation dans les pays chauds.
La forme de présentation en flacons unidoses permet également de s'affranchir d'utiliser un agent conservateur dans la ô
composition. Ainsi, dans des modes de réalisation préférés de l'invention, le médicament est dépourvu d'agent conservateur, ce qui diminue avantageusement les risques d'irritation oculaire pour les utilisateurs. L'absence de conservateur a en outre comme intérêt de faciliter un conditionnement avantageux du médicament dans des flacons aisément réalisés en matière plastique. Ainsi, suivant des modes de mise en ocuvre préférés de l'invention, les flacons unidoses sont individuellement réalisés sous forme d'ampoules en matière plastique formant un embout d'application terminé par un col manuéllement fracturable par l'utilisateur.
Le conditionnement sous forme unidose, en association avec le nombre réduit de doses qui est nécessaire au traitement des infections oculaires (de préférence 4 ou 6 selon l'invention), diminue avantageusement les risques de mésusage du produit, puisque toutes les doses sont utiiisées pour le traitement. Il est avantageux, d'un point de vue économique, compte tenu du nombre de doses limité.
bans (e même sens le médicament pour le traitement des conjonctivites bactériennes, notamment du trachome ou des conjonctivites purulentes, est avantageusement présenté sous une forme correspondant à un régime complet pour le traitement curatif.
Son conditionnement suivant l'invention est avantageusement sous la forme d'une boîte de 4 à 6 flacons unidoses contenant chacun la quantité nécessaire pour pouvoir délivrer 34 à 100 microlitres (soit 30 à 96 mg) d'une solution à environ 1,5% en poids de dihydrate d'azithromycine dans un véhicule huileux essentiellement constitué
de triglycérides d'acides gras â chaîne linéaire de longueur moyenne. De préférence, aucun conservateur n'est ajouté.
Chaque flacon est avantageusement à usage unique, c'est-à-dire que le contenu excédentaire après chaque application est à
jeter et que l'utilisateur ouvrira un nouveau flacon à chaque application, que le traitement prescrit porte sur les deux yeux ou sur un mil seulement. L'ensemble est prévu pour une administration par voie topique dans l' i( à raison de 2 fois par jour pendant 2 ou 3 jours. Une durée de 2 jours est suffisante pour le traitement du ~
trachome.
Le médicament présenté sous un tel conditionnement est particulièrement avantageux dans le cas de circuits de distribution partant d'usines de fabrication respectent des exigences sanitaires strictes pour servir des régions difficiles d'accès ou des populations à habitudes sanitaires relativement négligentes.
L'invention sera maintenant plus avant précisée dans ses caractéristiques préférées et ses résultats avantageux, par la description détaillée de modes de mise en oeuvre particuliers qui font l'objet des exemples ci-après. Sauf stipulation contraire, toutes les grandeurs chiffrées ou autres indications seront exprimées en conformité avec la normalisation internationale d'une part, en quantités massiques d'autre part.
Exemple 9 On réalise une composition ophtaimique à base d'azithromycine à 1,5 % en poids, répondant à la formule suivante Dihydrate d'azithromycine : 1,5 g TCM : Q.S.P. 100 g Cette composition ne contient pas d'agent conservateur.
Elle est destinée â être conditionnée en flaconnages unidoses.
Le véhicule huileux ittilisé correspond à la définition de la monographie de la Pharmacopée européenne pour une huile grasse raffinée à 95% de triglycérides à chaînes moyennes (TCM) dans lesquels les fonctions alcool du glycérol sont entièrement estérifiées par des acides carboxyliques d'hydrocarbures saturés dont la chaîne est linéaire et de longueur moyenne, à savoir essentiellement l'acide caprique et/ou l'acide caprylique. Dans le mode de mise en oeuvre préféré faisant l'objet du présent exemple, Ea qualité de triglycérides à chaînes moyennes utilisée comporte de 50 à 65 % d'acide caprylique et de 30 à 45% d'acide caprique, Une masse de TCM correspondant à 88 % de la masse finale normale est chauffée à 70 C au bain-marie. La poudre d'azithromycine est dissoute dans les triglycérides sous agitation.
L'ensemble est maintenu à 70 C pendant quelques minutes, puis on laisse refroidir la solution obtenue jusqu'à la température embiante.
On ajuste alors au poids avec le TCM, et on parfait le mélange 5 quelques minutes sous agitation.
L'azithromycine reste en solution après refroidissement, et la solution obtenue est claire et limpide. Elle est soumise à un traitement de stérilisation qui s'effectue par filtration. On procède à
température ambiante. La filtration est réalisée sous ambiance 10 stérile, sur un filtre à mailles de 0,2 pm fait d'une membrane de polyéthersuifone. On obtient une vraie solution. Cette solution présente une viscosité de 30 mPa.s (30 cPo à 20 C). Sa densité est de 0,95. Son indice de réfraction est égal à 1,45. Cette valeur est très proche de celle des larmes, laquelle est égale à 1,33 chez un sujet sain. Il en résulte que le risque de troubler la vue lors de l'instillation de la composition dans l'oeil est minimisé.
Des études de stabilité ont été conduites de la manière suivante. La solution est conservée à l'abri de la lumière dans des conditions de température et d'humidité respectivement de 25 C et 60%, à 40 C et inférieur à 25%. Des échantillons sont prélevés de la solution à différents intervalles de temps et analysés par chromatographie liquide à haute pression afin d'observer la dégradation de l'azithromycine au cours du temps. Les résultats montrent que la solution obtenue reste stable dans le temps, durant une période supérieure à six mois à 40 C. Il n'est pas besoin de la conserver au réfrigérateur pour assurer sa stabilité.
Dans son conditionnement, la solution est présentée comme restant stable à des températures pouvant aller jusqu'à
C, pendant au moins 24 mois.
30 Exemple 2 On réalise, de la même manière que pour l'exemple 1, une composition ophtalmique à base d'azithromycine à 1% en poids répondant à la formule suivante Dihydrate d'azithromycine g TCM : Q.s.p. 100 g Cette composition ne contient pas d'agent conservateur.
Elle est destinée à être conditionnée én flaconnages unidoses.
Exemple 3 On réalise, de la même man:iére que pour l'Exemple 1, une composition ophtalmique à base d'azitilromycine à 1,7 % en poids répondant à la formule suivante Dihydrate d'azithromycine : .. 1,7 g TCM : Q.S.P. 100 g Cette composition ne contient pas d'agent conservateur.
Elle est destinée à être conditionnée en flaconnages unidoses.
Exemple 4 Trois études de pharmacbcinét"tque oculaire ont été
réalisées chez l'animal. Une goutte,;soit au maximum 50 pl ou 48 mg, de la composition de l'exemple 1, a été instiilée dans I'oeil du lapin soit une seule fois, soit à 2 reprises à 12 heures d'intervalle, soit à 4 reprises réparties à intervalles réguliers sur une durée de 3 jours.
Des échantillons ont ét.é prëlévés dans le liquide lacrymal, la conjonctive et la cornée, 8h, 12h, .24hr 2 jours, 3 jours et 6 jours après la dernière instillation. Le taux d'azithromycine dans chaque échanti[[on a été déterm[né par chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrïé de masse.
Ces trois études ont permis de préciser les éléments suivants - Après instillation unique de la composition de l'exemple 1, les taux d'azithrornycine:sont nettement supérieurs à la concentration critique S décrite pou'r. l'azithromyci ne comme étant nécessaire pour obtenir une efficacité thérapeutique au niveau oculaire, ce pendant au moins 12' heures dans le film lacrymal, 8 heures dans la conjonctive et 24 héures dans la cornée.
- Après deux instillations effectuées à 12 heures d'intervalle, ces taux sont très supérieurs à la concentration S
pendant au moins 24 heures suivant la dernière instillation dans le film lacrymal, pendant 8 heures dâns la conjonctive et pendant 24 heures dans la cornée.
Après quatre instillations réparties sur trois jours, les taux d'azithromycine sont supérieurs à la concentration S pendant encore deux jours après la derniè,re instillation pour les deux tiers des yeux traités en ce qui conce:rne le film lacrymal, et la quasi totalité des yeux traités dans I'a conjonctive. Dans la cornée, les taux sont encore nettement supérieurs à la concentration S 6 jours après la dernière instillation.
En conclusion, l'azithrornycine adminiistrée sur l''ceil du lapin sous forme de la composition: de l'exemple présente une bonne distribution à la surface oculaire ét un séjour prolongé, à des taux significatifs, dans les structures superficielles de l'oail qui sont les cibles de l'activité thérapeutique envisagée : film lacrymal, conjonctive, cornée, ceci après ~un nombre d'instillations réduit réparti sur une courte durée.
La cornée en particulier présente des taux d'azithromycine importants longtemps après la dernière instillation. Elle joue vraisemblablement un rôle de résî~*rvoir, dans lequel l'azithromycine se concentre à chaque instillation:, et qui relâche progressivement l'azithromycine dans le film lacryrn,al au cours du temps. Ce rôle de la cornée contribue à l'explication de l'efficacité du traitement réalisé en un faible nombre d'instillations sur une courte durée.
Exemple 5 Trois études de la toxicologie oculaire de la composition de l'exemple 1 ont été réalisées chez l'animal. Ces études visaient à
déterminer les effets de cette composition sur la sensibilité
cornéenne chez le lapin, la tolérance oculaire aiguë chez le rat, et la tolérance oculaire après des administrations répétées chez le rat.
- Sensibilité cornéenne chez Ie: lapin ; 1=11e n'a pas été modifiée après administration unique de la composition de l'exemple. 1 - Tolérance oculaire aiguë;: Les trois compositions des exemples 1, 2 et 3 ont été testés àprès instillation unique dans I' il, selon la méthode de Draize. Aucùn des traitements n'a provoqué
d'irritation oculaire.
- Tolérance oculaire par admirn;istrations répétées chez le rat Plusieurs études ont -été conduites en utilisant les compositions des exemples par in'stillations deux ou trois fois par jour pendant 28 jours, en comparaison avec un placebo (sérum physiologique) dans le véhicule dé la composition de l'exemple 1, instillé 3 fois par jour.
Les résultats ont rnontré ;une bonne tolérance systémique des traitements. Au plan oculairé, les instillations multiples des compositions à 1,5 %, 1 % et 1,7 % en dihydrate d'azithromycine ont induit une irritation oculaire à partir de la seconde semaine de traitement seu'lement (rougeur, chémosis, sécrétions). Les examens histopathologiques oculaires n'ont,révélé aucune lésion.
Les résultats des études -de toxicologie oculaire ont montré
que la composition suivant l'invention a) n'induit pas d'anesthésie éornéenne, b) n'est pas irritante, c) n'induit pas d'eff-et secondaire dans les conditions de traitement préconisés, puisque: les inconvénients constatés n'apparaissent que pour une instillation trois fois par jour et pas avant la seconde semaine de traitement.
Exemple 6 Cinq études cliniques chéz l'homme ont été réalisées avec les compositions des exemples 1; 2 et 3 chez l'individu sain. Au total, 260 sujets ont participé à ces essais.
Deux essais ont principalément étudié la tolérance oculaire 14.
des trois compositions par comparâison avec le véhicule seul après administration d'une goutte dans un seul oeil. Trois essais ont étudié
la tolérance oculaire, ainsi que la pharmacocinétique lacrymale et conjonctivale, après instillation : bilatérale unique ou instillation unilatérale répétée deux fois par jo:ur pendant un ou trois jours.
Ces cinq études ont per'mis d'établir que chez l'individu sain l'instillation des compositions;aux trois concentrations étudiées est bien tolérée par la surface ocuibire.
Le symptôme oculaire le-plus communément rapporté suite à l'instillation a été la sensation de brûlure et de picotement, commençant dans les 30 minutes *âprès l'instillation et se terminant en quelques minutes ou quelques heures. Dans ces études, les symptômes oculaires observés dâns ie groupe véhicule ont été
similaires. Ceci rend d'autant pl:us avantageux le fait de limiter, conformément à l'invention, le:: nombre d'instillations de la composition et (a durée de traiternént.
Lors de ces études, les trois concentrations testées furent bien tolérées, et il n'a pas été observé de différence cliniquement pertinente entre les groupes de 'traitement en terme de tolérance après examen ophtaimologique de la surface oculaire. En particulier, dans l'étude par instillations unilâtërales répétées, deux fôis par jour pendant trois jours, aucun effet indésirable local supplémentaire n'a été observé.. Dans tous le's cas, aucun effet secondaire systématique imputable au traitem'ént n'a été enregistré.
Par ailleurs, une étude phamacocinétique sur le sujet sain a été menée sur 91 individus sains recevant une instillation unique d'une dose de la composition à 1;5% en dihydrate d'azithromycine dans chaque il, par comparaison;avec une composition à 0,5%. Le dosage de l'azithromycine a été effectué dans les larmes prélevées 10 mn, 30 mn, 2h, 4h, 8h, 12h et 24h après l'instillation.
Le collyre à 1,5% se môntre très largement supérieur à
celui à 0,5%, en termes de valeur: et durée de la concentration par rapport â la concentration minirnale inhibitrice pour les germes sensibles et pour les germes de sénsibilité intermédiaire. Les temps de maintien des concentrations e;fficaces sont plus longs pour le collyre à 1,5% en dihydrate d'azithromycine, avec des durées toujours supérieures à 24 heures. De plus, les taux d'azithromycine dans les larmes sont bien inférieurs pour le collyre à 0,5 %. Dans ce dernier cas, l'instillation d'une unique dose est insuffiisante pour assurer le maintien d'une concentratiQn thérapeutiquement efficace d'azithromycine dans le film lecryrnal pendant quelques heures.
Dans encore une autre étiade, 36 sujets sains ont reçu une goutte de composition à1,5%; endihydrate d'azithromycine, correspondant à une dose, dans.; un seul ii, deux fois par jour pendant trois jours. L'azithromycine é été dosée dans les larmes prélevées 12 heures après l'insti!liation de la dernière goutte. Les résultats obtenus ont montré que i!es taux lacrymaux étaient encore relativement élevés à ce temps tardif.
Le nombre d'yeux traités présentant un taux lacrymal d'azithromycine supérieur à 0,5 pg/ml (valeur maximale du seuil critique pour les germes sensib]es) ou supérieur à 4}ag/ml (valeur maximale du seuil critique pciur les germes de sensibilité
intermédiaire), 12 heures après instillâtion de la dernière goutte de la composition de l'exemple 1, était respectivement de 12 sur 12 et 8 sur 12. Avec le collyre à Z /a, ces mèmes proportions étaient respectivement de 11 sur 12 et: ~ 3 sur 12, donc un peu moins favorables.
Les résultats de ces étu.des de pharmacocinétique lacrymale montrent que.la posologie dé 1 à 2 gouttes, deux fois par jour (matin et soir) pendant 3 jours, de la composition suivant l'invention permet un traitement des infections oculaires bactériennes efficace.
Dans une cinquième étude :effectuée également sur 36 sujets (3 groupes de 12), on -:a déterminé les concentrations lacrymales et conjonctivales de l'a:zithromycine â des temps encore plus tardifs, soit 7 jours (dans les larmes et la conjonctive) et 14 jours (dans la conjonctive) aprè:s le début d'un traitement par instillations de 2 gouttes de la çomp-osition à 1,5% en dihydrate d'azithromycine pendant un seul jo'ûr oû pendant 3 jours consécutifs.
1~6 A titre de comparaison, un groupe'de sujets recevaient 1 gramme d'azithrornycine par voie orale en un~e seule prise.
Les résultats de ces :études font ressortir, suite à
l'instillation de la composition suivainf .1'ïnvention à la posologie de 2 fois 1 goutte par jour pendant 3' jours (soit au total environ 2 mg d'azithromycine administrés), des taux- conjonctivaux rémanents qui sont encore remarqua,bfes 5 jours;âprès l'arrêt des instillations, ce qui assure de l'efficacité de ce';régime d'administration, tout en évitant l'inconvénient d'effets secondaires, notamment en terme de toxicité oculaire, et tout en apportant tous les avantages d'un traitement de courte durée.
La présente invention provient de la découverte du fait que la composition particulière à base d'azithromycine dans la gamme de concentration de 1 à 2 % (exprimé en poids de dihydrate d'azithromycine), et en solution dans un tel véhicule huileux en phase liquide, permet de traiter efficacement les pathologies infectieuses touchant la sphère oculaire en un faible nombre de doses réparties sur une durée de traitement courte, avantageusement inférieure à 4 jours. Il est manifeste que cette particularité est de grande importance pour une mise en oeuvre efficace des traitements dans les régions à risque élevé où les conditions de vie favorisent la contamination, ou sur des populations dont l'éducation ou les pratiques sanitaires laissent à désirer.
Le faible nombre de doses quotidiennes est également un avantage dans les mêmes conditions. Dans la mesure où l'invention conduit à ramener le traitement à des instillations bi-quotidiennes, le risque de négligence et d'oublis est bien moindre, alors en plus qu'un patient qui est guéri au bout de deux ou trois jours, à la rigueur quatre, aura peu tendance à arrêter le traitement de manière prématurée.
Conformément à l'invention, les deux applications par jour, dans chaque oeil nécessitant le traitement, sont de préférence réparties espacées dans la journée, l'une étant notamment pratiquée le matin et l'autre le soir, en respectant un intervalle d'au moins 6 heures entre deux administrations, afin d'obtenir la meilleure efficacité. Chaque application délivre une dose de principe actif thérapeutiquement efficace dans ces conditions.
L'art antérieur à la présente invention ressort principalement de la série de brevets de la demanderesse déjà
mentionnés en se référant au WO 02/083178. D'autres références existent qui visent aussi I'azithromycine en tant que principe actif dans les traitements ophtalmiques par vflie topique, mais en ~
combinant l'azithromycine avec des véhicules très différents_ On trouve ainsi le document de brevet U5 2003/20695G, de la société
Insite Vision .Incorporated, ou le document de brevet EP 0925789, de la société Pfizer ProdUcts Inc. Ni dans un cas ni dans l'autre l'azithromycine n'est dissoute, et encore moins dissoute dans un milieu huileux. Elle est sous forme solide en suspension dans un milieu aqueux ou en pommade.
De plus, leurs auteurs prétendent qu'il devrait être possible de se contenter d'un faible nombre de doses de traitement au total pour n'importe quelle valeur de la concentration en azithromycine dans des gammes de concentrations très larges, allant de 0,01 % à
2 ou 2,5 %, mais les exemples qu'ils osent fournir ne vont pas au-delà d'une concentration de 0,5 %, exprimée en dihydrate d'azithromycine. De plus ils n'est indiqué aucun résultat d'essai qui puisse venir à l'appui de l'efficacité du traitement dans ces conditions. Or on a désormais pu constater que les espoirs qu'expriment ces brevets étaient vains et qu'en pratique les compositions en question ne permettent pas de traiter convenablement les infections oculaires sans que le traitement soit poursuivi pendant au moins 5 jours.
De fait, les TCM représentent un constituant essentiel dans la préparation du médicament suivant l'invention, ainsi que ia mise en solution de l'azithromycine dans ces triglycérides d'acides gras, qui sont à l'état liquide dans toutes les conditions de température et pression auxquelles le produit peut normalement être exposé. Un autre facteur important pour l'efficacité du médicament et la réussite du traitement dans les conditions visées concerne la concentration du principe actif dans [a solution, qui peut être choisie de manière précise, à des valeurs assurant cette efficacité dans des conditions de conservation et de stabilité de la solution satisfaisantes.
C'est ainsi que suivant l'invention, l'azithromycine est avantageusement présente à une concentration restant comprise dans la gamme de 1 à 2 %. Dans des modes de mise en oeuvre de l'invention donnant satisfaction dans la grande majorité des cas d'applications, que ce soit chez l'homme ou chez l'animal, cette concentration est choisie comprise entre 1 et 1,5 %, notamment comprise entre 1,3 et 1,5 %, et de préférence voisine de 1,5 %, telle qu'exprimée en poids de dihydrate d'azithromycine par rapport au poids total de la composition. Cepen-dant, on a constaté que les résultats observés en médecine vétérinaire chez les animaux tels que le lapin ne sont pas toujours directement transposables à
l'homme ou à d'autres races animales comme les ovins ou les bovins. Dans ces derniers cas, et notamment dans le cas du trachome chez l'homme, on préfèrera souvent avoir recours à une concentration de 1,5 à 2 /a en poids, notamment de l'ordre de 1,5 à
1,7 % (en poids de dihydrate d'azithromycine).
Le véhicule choisi pour la mise en solution de l'azithromycine est un liquide huileux, huile grasse présentant un faible degré d'insaturation. ll est facile à appliquer sur I' i1 et les troubles de la vision après application sont très nettement minimisés par rapport aux pommades. Son temps de présence dans les larmes et la conjonctive est élevé, en partie car le film huileux qui se forme à la surface de l'oeil est peu facilement éliminé par les larmes.
Dans des modes de mise en aauvre préférés de l'invention, le véhicule de type TCM est constitué d'esters d'acides gras saturés à 5 à 18 atomes de carbone, notamment de triglycérides d'acides gras saturés dans lesquels les fonctions alcool du glycéroi sont entièrement estérifiëes par des acides d'hydrocarbures saturés à
chaîne linéaire de longueur moyenne, tels que les acides caprique (acide octanoïque, en C8) et caprylique (acide décanoïque, en C1o), Dans la pratique, le véhicule utilisé est une huile grasse extraite de l'espèce Cocos Nucifera, raffinée et/ou hydrogénée, qui contient au moins 95% d'acides caprique et/ou caprylique. Ce véhicule, qui est très bien défini chimiquement, offre notamment l'avantage de ne pas être irritant poUr l'oeil. Il comporte de façon classique 50 à 80 /a d'acide caprylique, et 20 à 50 % d'acide caprique. Dans des modes de mise en uvre préférés de l'invention, on utilise un véhicule comportant de 50 à 65 % d'acide caprylique, et de 30 à 45 % d'acide caprique. -En outre, les solutions d'azithromycine dans un tel véhicule présentent une bonne stabilité, tant sur le plan chimique que physique. En particulier, - les médicaments préparés suivant l'invention offrent l'avantage de pouvoir être conservés à
température ambiante, y compris lorsque ceile-ci est élevée, jusqu'à
5 3o C par exemple, et ceci pendant plusieurs mois, sans qu'on observe de dégradation du principe actif. Ce résultat est obtenu même en l'absence d'agent conservateur dans la solution. Une telle caractéristique est tout à fait avantageuse, et d'autant plus dans le cadre du traitement du trachome, qui sévit dans les pays chauds, puisqu'elle facilite les opérations de stockage et de transport des médicaments obtenus à base de ces solutions. Il n'est pas nécessaire, contrairement à d'autres compositions ophtalmiques antibiotiques, de conserver les médicaments suivant l'invention dans un environnement réfrigéré. Ils peuvent être conservés en toute sécurité à température ambiante, même dans des conditions extérieures de température élevée.
Le médicament fabriqué suivant l'invention est notamment à
administrer pendant une période maximale de trois jours. Il est particulièrement avantageux de l'administrer pendant une période de 2 jours ou de 3 jours, en application bi-quotidienne par vole topique.
Une durée de traitement aussi courte n'avait jamais été
proposée dans l'art antérieur pour un traitement ophtalmique par voie topique, que ce soit pour l'azithromycine ou pour tout autre antibiotique connu à ce jour. Or une telle durée de traitement est particulièrement avantageuse, et cela pour plusieurs raisons.
D'une part, elle réduit les risques d'allergie ou d'irritation liés à des administrations répétées sur de longues durées de traitement. D'autre part, le traitement est facile à mettre en oeuvre, car seul un petit nombre d'administrations est au total nécessaire.
On réduit ainsi le risque que le traitement soit arrêté trop tôt, ce qui est assez fréquent dans le cas de traitements de longue durée, qui sont plus contraignants à mettre en oruvre. Un traitement court et simple est en outre plus en adéquation avec la vie moderne, que ce soit pour les personnes actives, ou dans le cas du traitement des enfants en collectivité_ De plus, le non respect des posologies, et notamment un arrét trop précoce du traitement, favorise la sélection de souches bactériennes résistantes à l'antibiotique. Ceci est d'autant plus sensible en milieu hospitalier. L'objectif d'un traitement ophtalmique topique étant de soigner un milieu microbiologiquement contaminé
par un ensemble de germes potentiellement pathogènes, on comprend aisément l'importance d'éviter le risque de sélection d'une souche résistante, d'où la nécessité de respecter scrupuleusement la posologie efficace. Un traitement de courte durée, tel que celui proposé par la présente invention, favorise le respect de la posologie prescrite.
Le traitement tel qu'il est proposé par la présente invention possède également les avantages de la voie topique par rapport à
un traifiement par voie orale. En particulier, il n'est pas besoin de boire pour le mettre en oeuvre. Cette caractéristique revêt toute son importance dans le cadre du traitement du trachome, dans les pays chauds où il- est fréquent que l'eau soit impure, et où le simple fait de boire pour absorber un médicament peut causer d'autres maladies.
L'efficacité du régime de traitement suivant la présente invention pour le traitement des conjonctivites bactériennes, notamment du trachome ou des conjonctivites purulentes, est de ce fait tout à fait avantageuse, en particulier au regard de l'art antérieur. L'association de l'azithromycine et du véhicule de type TCM dans les conditions prescrites d'une administration deux fois par jour (notamment le matin au lever et le soir au coucher) pendant moins de quatre jours, notamment deux à trois jours, montre une bonne efficacité par rapport aux infections oculaires. Le faible nombre d'administrations conduit à limiter l'usage de l'antibiotique au strict nécessaire à la guérison, ce qui répond aux exigences des autorités sanitaires. En particulier, on choisira une durée de traitement de 3 jours, équivalant à 6 instillations dans I'oeil au total (pour chaque oeil malade), pour le traitement curatif des conjonctivites purulentes. Cette durée de traitement peut avantageusement être raccourcie à 2 jours seulement, équivalant à
4 instillations, pour l'éradication du trachome (infection à Chlamydia trachomatis au niveau oculaire).
Afin d'atteindre un autre objectif de l'invention, concernant la facilité d'utilisation du produit et l'absence d'effets secondaires, l'invention propose un conditionnement du médicament opthalmique à base d'azithromycine en flaconnage unidose. On entend par là
que, suivant les modes de mise en uvre de l'invention, le produit à
administrer dans l'oeil est présenté contenu dans des flacons étanches de faible contenance et que ces flacons contiennent chacun une quantité de médicament suffisante pour chaque application à prescrire, donc notamment suffisante pour convenir à
une application dans chacun des deux,yeux de l'individu.
Chaque flacon reçoit une quantité de composition suffisante pour s'assurer qu'une dose de principe actif thérapeutiquement efficace sera délivrée dans chaque oeil lors de l'instillation. Cette dose étant choisie de préférence d'environ 0,24 mg au minimum par osil, chaque flacon contient par exemple un volume de composition correspondant au moins à deux gouttes, donc notamment un volume compris entre 34 et 100 pl, soit 30 à 96 mg du liquide constitué de la solution d'azithromycine dans les TCM. A titre d'exemple, un flacon peut contenir environ 400 ul de composition, ce qui permet de s'assurer qu'une goutte, d'un volume de l'ordre de 17 à 50 pl, soit 15 à 48 mg, pourra être administrée dans chaque osil_ Le flacon unidose est à jeter après l'administration : jl est à usage unique.
Une telle présentation apporte de nombreux avantages.
Tout d'abord, elle permet de délivrer facilement une dose thérapeutiquement efficace à chaque administration. De plus, en milieu hospitalier, elle évite les risques de contamination inter-malade et intra-malade, en supprimant les risques de contamination par l'embout d'un flacon. Ceci permet, en association avec la bonne stabilité de la composition à température ambiante, d'obtenir des conditions sanitaires d'utilisation optimales. Ceci est d'autant plus avantageux dans le cas d'une utilisation dans les pays chauds.
La forme de présentation en flacons unidoses permet également de s'affranchir d'utiliser un agent conservateur dans la ô
composition. Ainsi, dans des modes de réalisation préférés de l'invention, le médicament est dépourvu d'agent conservateur, ce qui diminue avantageusement les risques d'irritation oculaire pour les utilisateurs. L'absence de conservateur a en outre comme intérêt de faciliter un conditionnement avantageux du médicament dans des flacons aisément réalisés en matière plastique. Ainsi, suivant des modes de mise en ocuvre préférés de l'invention, les flacons unidoses sont individuellement réalisés sous forme d'ampoules en matière plastique formant un embout d'application terminé par un col manuéllement fracturable par l'utilisateur.
Le conditionnement sous forme unidose, en association avec le nombre réduit de doses qui est nécessaire au traitement des infections oculaires (de préférence 4 ou 6 selon l'invention), diminue avantageusement les risques de mésusage du produit, puisque toutes les doses sont utiiisées pour le traitement. Il est avantageux, d'un point de vue économique, compte tenu du nombre de doses limité.
bans (e même sens le médicament pour le traitement des conjonctivites bactériennes, notamment du trachome ou des conjonctivites purulentes, est avantageusement présenté sous une forme correspondant à un régime complet pour le traitement curatif.
Son conditionnement suivant l'invention est avantageusement sous la forme d'une boîte de 4 à 6 flacons unidoses contenant chacun la quantité nécessaire pour pouvoir délivrer 34 à 100 microlitres (soit 30 à 96 mg) d'une solution à environ 1,5% en poids de dihydrate d'azithromycine dans un véhicule huileux essentiellement constitué
de triglycérides d'acides gras â chaîne linéaire de longueur moyenne. De préférence, aucun conservateur n'est ajouté.
Chaque flacon est avantageusement à usage unique, c'est-à-dire que le contenu excédentaire après chaque application est à
jeter et que l'utilisateur ouvrira un nouveau flacon à chaque application, que le traitement prescrit porte sur les deux yeux ou sur un mil seulement. L'ensemble est prévu pour une administration par voie topique dans l' i( à raison de 2 fois par jour pendant 2 ou 3 jours. Une durée de 2 jours est suffisante pour le traitement du ~
trachome.
Le médicament présenté sous un tel conditionnement est particulièrement avantageux dans le cas de circuits de distribution partant d'usines de fabrication respectent des exigences sanitaires strictes pour servir des régions difficiles d'accès ou des populations à habitudes sanitaires relativement négligentes.
L'invention sera maintenant plus avant précisée dans ses caractéristiques préférées et ses résultats avantageux, par la description détaillée de modes de mise en oeuvre particuliers qui font l'objet des exemples ci-après. Sauf stipulation contraire, toutes les grandeurs chiffrées ou autres indications seront exprimées en conformité avec la normalisation internationale d'une part, en quantités massiques d'autre part.
Exemple 9 On réalise une composition ophtaimique à base d'azithromycine à 1,5 % en poids, répondant à la formule suivante Dihydrate d'azithromycine : 1,5 g TCM : Q.S.P. 100 g Cette composition ne contient pas d'agent conservateur.
Elle est destinée â être conditionnée en flaconnages unidoses.
Le véhicule huileux ittilisé correspond à la définition de la monographie de la Pharmacopée européenne pour une huile grasse raffinée à 95% de triglycérides à chaînes moyennes (TCM) dans lesquels les fonctions alcool du glycérol sont entièrement estérifiées par des acides carboxyliques d'hydrocarbures saturés dont la chaîne est linéaire et de longueur moyenne, à savoir essentiellement l'acide caprique et/ou l'acide caprylique. Dans le mode de mise en oeuvre préféré faisant l'objet du présent exemple, Ea qualité de triglycérides à chaînes moyennes utilisée comporte de 50 à 65 % d'acide caprylique et de 30 à 45% d'acide caprique, Une masse de TCM correspondant à 88 % de la masse finale normale est chauffée à 70 C au bain-marie. La poudre d'azithromycine est dissoute dans les triglycérides sous agitation.
L'ensemble est maintenu à 70 C pendant quelques minutes, puis on laisse refroidir la solution obtenue jusqu'à la température embiante.
On ajuste alors au poids avec le TCM, et on parfait le mélange 5 quelques minutes sous agitation.
L'azithromycine reste en solution après refroidissement, et la solution obtenue est claire et limpide. Elle est soumise à un traitement de stérilisation qui s'effectue par filtration. On procède à
température ambiante. La filtration est réalisée sous ambiance 10 stérile, sur un filtre à mailles de 0,2 pm fait d'une membrane de polyéthersuifone. On obtient une vraie solution. Cette solution présente une viscosité de 30 mPa.s (30 cPo à 20 C). Sa densité est de 0,95. Son indice de réfraction est égal à 1,45. Cette valeur est très proche de celle des larmes, laquelle est égale à 1,33 chez un sujet sain. Il en résulte que le risque de troubler la vue lors de l'instillation de la composition dans l'oeil est minimisé.
Des études de stabilité ont été conduites de la manière suivante. La solution est conservée à l'abri de la lumière dans des conditions de température et d'humidité respectivement de 25 C et 60%, à 40 C et inférieur à 25%. Des échantillons sont prélevés de la solution à différents intervalles de temps et analysés par chromatographie liquide à haute pression afin d'observer la dégradation de l'azithromycine au cours du temps. Les résultats montrent que la solution obtenue reste stable dans le temps, durant une période supérieure à six mois à 40 C. Il n'est pas besoin de la conserver au réfrigérateur pour assurer sa stabilité.
Dans son conditionnement, la solution est présentée comme restant stable à des températures pouvant aller jusqu'à
C, pendant au moins 24 mois.
30 Exemple 2 On réalise, de la même manière que pour l'exemple 1, une composition ophtalmique à base d'azithromycine à 1% en poids répondant à la formule suivante Dihydrate d'azithromycine g TCM : Q.s.p. 100 g Cette composition ne contient pas d'agent conservateur.
Elle est destinée à être conditionnée én flaconnages unidoses.
Exemple 3 On réalise, de la même man:iére que pour l'Exemple 1, une composition ophtalmique à base d'azitilromycine à 1,7 % en poids répondant à la formule suivante Dihydrate d'azithromycine : .. 1,7 g TCM : Q.S.P. 100 g Cette composition ne contient pas d'agent conservateur.
Elle est destinée à être conditionnée en flaconnages unidoses.
Exemple 4 Trois études de pharmacbcinét"tque oculaire ont été
réalisées chez l'animal. Une goutte,;soit au maximum 50 pl ou 48 mg, de la composition de l'exemple 1, a été instiilée dans I'oeil du lapin soit une seule fois, soit à 2 reprises à 12 heures d'intervalle, soit à 4 reprises réparties à intervalles réguliers sur une durée de 3 jours.
Des échantillons ont ét.é prëlévés dans le liquide lacrymal, la conjonctive et la cornée, 8h, 12h, .24hr 2 jours, 3 jours et 6 jours après la dernière instillation. Le taux d'azithromycine dans chaque échanti[[on a été déterm[né par chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrïé de masse.
Ces trois études ont permis de préciser les éléments suivants - Après instillation unique de la composition de l'exemple 1, les taux d'azithrornycine:sont nettement supérieurs à la concentration critique S décrite pou'r. l'azithromyci ne comme étant nécessaire pour obtenir une efficacité thérapeutique au niveau oculaire, ce pendant au moins 12' heures dans le film lacrymal, 8 heures dans la conjonctive et 24 héures dans la cornée.
- Après deux instillations effectuées à 12 heures d'intervalle, ces taux sont très supérieurs à la concentration S
pendant au moins 24 heures suivant la dernière instillation dans le film lacrymal, pendant 8 heures dâns la conjonctive et pendant 24 heures dans la cornée.
Après quatre instillations réparties sur trois jours, les taux d'azithromycine sont supérieurs à la concentration S pendant encore deux jours après la derniè,re instillation pour les deux tiers des yeux traités en ce qui conce:rne le film lacrymal, et la quasi totalité des yeux traités dans I'a conjonctive. Dans la cornée, les taux sont encore nettement supérieurs à la concentration S 6 jours après la dernière instillation.
En conclusion, l'azithrornycine adminiistrée sur l''ceil du lapin sous forme de la composition: de l'exemple présente une bonne distribution à la surface oculaire ét un séjour prolongé, à des taux significatifs, dans les structures superficielles de l'oail qui sont les cibles de l'activité thérapeutique envisagée : film lacrymal, conjonctive, cornée, ceci après ~un nombre d'instillations réduit réparti sur une courte durée.
La cornée en particulier présente des taux d'azithromycine importants longtemps après la dernière instillation. Elle joue vraisemblablement un rôle de résî~*rvoir, dans lequel l'azithromycine se concentre à chaque instillation:, et qui relâche progressivement l'azithromycine dans le film lacryrn,al au cours du temps. Ce rôle de la cornée contribue à l'explication de l'efficacité du traitement réalisé en un faible nombre d'instillations sur une courte durée.
Exemple 5 Trois études de la toxicologie oculaire de la composition de l'exemple 1 ont été réalisées chez l'animal. Ces études visaient à
déterminer les effets de cette composition sur la sensibilité
cornéenne chez le lapin, la tolérance oculaire aiguë chez le rat, et la tolérance oculaire après des administrations répétées chez le rat.
- Sensibilité cornéenne chez Ie: lapin ; 1=11e n'a pas été modifiée après administration unique de la composition de l'exemple. 1 - Tolérance oculaire aiguë;: Les trois compositions des exemples 1, 2 et 3 ont été testés àprès instillation unique dans I' il, selon la méthode de Draize. Aucùn des traitements n'a provoqué
d'irritation oculaire.
- Tolérance oculaire par admirn;istrations répétées chez le rat Plusieurs études ont -été conduites en utilisant les compositions des exemples par in'stillations deux ou trois fois par jour pendant 28 jours, en comparaison avec un placebo (sérum physiologique) dans le véhicule dé la composition de l'exemple 1, instillé 3 fois par jour.
Les résultats ont rnontré ;une bonne tolérance systémique des traitements. Au plan oculairé, les instillations multiples des compositions à 1,5 %, 1 % et 1,7 % en dihydrate d'azithromycine ont induit une irritation oculaire à partir de la seconde semaine de traitement seu'lement (rougeur, chémosis, sécrétions). Les examens histopathologiques oculaires n'ont,révélé aucune lésion.
Les résultats des études -de toxicologie oculaire ont montré
que la composition suivant l'invention a) n'induit pas d'anesthésie éornéenne, b) n'est pas irritante, c) n'induit pas d'eff-et secondaire dans les conditions de traitement préconisés, puisque: les inconvénients constatés n'apparaissent que pour une instillation trois fois par jour et pas avant la seconde semaine de traitement.
Exemple 6 Cinq études cliniques chéz l'homme ont été réalisées avec les compositions des exemples 1; 2 et 3 chez l'individu sain. Au total, 260 sujets ont participé à ces essais.
Deux essais ont principalément étudié la tolérance oculaire 14.
des trois compositions par comparâison avec le véhicule seul après administration d'une goutte dans un seul oeil. Trois essais ont étudié
la tolérance oculaire, ainsi que la pharmacocinétique lacrymale et conjonctivale, après instillation : bilatérale unique ou instillation unilatérale répétée deux fois par jo:ur pendant un ou trois jours.
Ces cinq études ont per'mis d'établir que chez l'individu sain l'instillation des compositions;aux trois concentrations étudiées est bien tolérée par la surface ocuibire.
Le symptôme oculaire le-plus communément rapporté suite à l'instillation a été la sensation de brûlure et de picotement, commençant dans les 30 minutes *âprès l'instillation et se terminant en quelques minutes ou quelques heures. Dans ces études, les symptômes oculaires observés dâns ie groupe véhicule ont été
similaires. Ceci rend d'autant pl:us avantageux le fait de limiter, conformément à l'invention, le:: nombre d'instillations de la composition et (a durée de traiternént.
Lors de ces études, les trois concentrations testées furent bien tolérées, et il n'a pas été observé de différence cliniquement pertinente entre les groupes de 'traitement en terme de tolérance après examen ophtaimologique de la surface oculaire. En particulier, dans l'étude par instillations unilâtërales répétées, deux fôis par jour pendant trois jours, aucun effet indésirable local supplémentaire n'a été observé.. Dans tous le's cas, aucun effet secondaire systématique imputable au traitem'ént n'a été enregistré.
Par ailleurs, une étude phamacocinétique sur le sujet sain a été menée sur 91 individus sains recevant une instillation unique d'une dose de la composition à 1;5% en dihydrate d'azithromycine dans chaque il, par comparaison;avec une composition à 0,5%. Le dosage de l'azithromycine a été effectué dans les larmes prélevées 10 mn, 30 mn, 2h, 4h, 8h, 12h et 24h après l'instillation.
Le collyre à 1,5% se môntre très largement supérieur à
celui à 0,5%, en termes de valeur: et durée de la concentration par rapport â la concentration minirnale inhibitrice pour les germes sensibles et pour les germes de sénsibilité intermédiaire. Les temps de maintien des concentrations e;fficaces sont plus longs pour le collyre à 1,5% en dihydrate d'azithromycine, avec des durées toujours supérieures à 24 heures. De plus, les taux d'azithromycine dans les larmes sont bien inférieurs pour le collyre à 0,5 %. Dans ce dernier cas, l'instillation d'une unique dose est insuffiisante pour assurer le maintien d'une concentratiQn thérapeutiquement efficace d'azithromycine dans le film lecryrnal pendant quelques heures.
Dans encore une autre étiade, 36 sujets sains ont reçu une goutte de composition à1,5%; endihydrate d'azithromycine, correspondant à une dose, dans.; un seul ii, deux fois par jour pendant trois jours. L'azithromycine é été dosée dans les larmes prélevées 12 heures après l'insti!liation de la dernière goutte. Les résultats obtenus ont montré que i!es taux lacrymaux étaient encore relativement élevés à ce temps tardif.
Le nombre d'yeux traités présentant un taux lacrymal d'azithromycine supérieur à 0,5 pg/ml (valeur maximale du seuil critique pour les germes sensib]es) ou supérieur à 4}ag/ml (valeur maximale du seuil critique pciur les germes de sensibilité
intermédiaire), 12 heures après instillâtion de la dernière goutte de la composition de l'exemple 1, était respectivement de 12 sur 12 et 8 sur 12. Avec le collyre à Z /a, ces mèmes proportions étaient respectivement de 11 sur 12 et: ~ 3 sur 12, donc un peu moins favorables.
Les résultats de ces étu.des de pharmacocinétique lacrymale montrent que.la posologie dé 1 à 2 gouttes, deux fois par jour (matin et soir) pendant 3 jours, de la composition suivant l'invention permet un traitement des infections oculaires bactériennes efficace.
Dans une cinquième étude :effectuée également sur 36 sujets (3 groupes de 12), on -:a déterminé les concentrations lacrymales et conjonctivales de l'a:zithromycine â des temps encore plus tardifs, soit 7 jours (dans les larmes et la conjonctive) et 14 jours (dans la conjonctive) aprè:s le début d'un traitement par instillations de 2 gouttes de la çomp-osition à 1,5% en dihydrate d'azithromycine pendant un seul jo'ûr oû pendant 3 jours consécutifs.
1~6 A titre de comparaison, un groupe'de sujets recevaient 1 gramme d'azithrornycine par voie orale en un~e seule prise.
Les résultats de ces :études font ressortir, suite à
l'instillation de la composition suivainf .1'ïnvention à la posologie de 2 fois 1 goutte par jour pendant 3' jours (soit au total environ 2 mg d'azithromycine administrés), des taux- conjonctivaux rémanents qui sont encore remarqua,bfes 5 jours;âprès l'arrêt des instillations, ce qui assure de l'efficacité de ce';régime d'administration, tout en évitant l'inconvénient d'effets secondaires, notamment en terme de toxicité oculaire, et tout en apportant tous les avantages d'un traitement de courte durée.
Claims (15)
1. Utilisation de l'azithromycine pour la fabrication industrielle d'un médicament de traitement des infections oculaires, essentiellement constitué d'azithromycine à la concentration. de 1 à 2 % en solution dans un véhicule liquide pharmaceutiquement acceptable de triglycérides d'acides gras à
chaîne linéaire de longueur moyenne, pour application deux fois par jour par voie topique dans chaque oeil à traiter pendant moins de quatre jours.
chaîne linéaire de longueur moyenne, pour application deux fois par jour par voie topique dans chaque oeil à traiter pendant moins de quatre jours.
2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'azithromycine est présente en solution dans les triglycérides d'acides gras à chaîne linéaire de longueur moyenne à une concentration comprise entre 1 et 1,5 % en poids de dihydrate d'azithromycine.
3. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'azithromycine est présente en solution dans les triglycérides d'acides gras à chaîne linéaire de longueur moyenne à une concentration comprise entre 1,3 et 1,5 % en poids de dihydrate d'azithromycine.
4. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'azithromycine est présente en solution dans les triglycérides d'acides gras à chaîne linéaire de longueur moyenne à une concentration comprise entre 1,5 et 2 % en poids de dihydrate d'azithromycine.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la fabrication d'un médicament à administrer pendant une période de deux ou trois jours.
6. Utilisation selon la revendication 5 pour la fabrication d'un médicament pour le traitement du trachome à administrer en quatre instillations d'une dose par oeil réparties sur une période de deux jours.
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour la fabrication d'un médicament conditionné en flaconnage unidose.
8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la fabrication d'un médicament ne contenant pas d'agent conservateur.
9. Utilisation de l'azithromycine pour la fabrication d'un médicament de traitement des infections oculaires chez l'homme, notamment celles de type trachome, dans lequel l'azithromycine est présente à une concentration comprise entre 1 et 2 % en poids de dihydrate d'azithromycine, notamment comprise entre 1 et 1,5 % en poids de dihydrate d'azithromycine ou entre 1,5 et 2 %
en poids de dihydrate d'azithromycine, en solution dans un véhicule constitué de triglycérides d'acides gras à chaîne linéaire de longueur moyenne, ledit médicament étant à administrer en deux applications par jour par voie topique, durant une période de deux jours ou de trois jours.
en poids de dihydrate d'azithromycine, en solution dans un véhicule constitué de triglycérides d'acides gras à chaîne linéaire de longueur moyenne, ledit médicament étant à administrer en deux applications par jour par voie topique, durant une période de deux jours ou de trois jours.
10. Médicament pour le traitement des conjonctivites bactériennes, notamment du trachome, caractérisé en ce qu'il est présenté en boîte de quatre ou six flacons unidoses contenant chacun la quantité nécessaire pour pouvoir délivrer 34 à 100 µI
d'une solution de concentration comprise entre 1 et 2 % en poids de dihydrate d'azithromycine, notamment comprise entre 1 et 1,5 % en poids de dihydrate d'azithromycine ou entre 1,5 et 2 %
en poids de dihydrate d'azithromycine, dans un véhicule huileux essentiellement constitué de triglycérides d'acides gras à chaîne linéaire de longueur moyenne et dépourvue de conservateur.
d'une solution de concentration comprise entre 1 et 2 % en poids de dihydrate d'azithromycine, notamment comprise entre 1 et 1,5 % en poids de dihydrate d'azithromycine ou entre 1,5 et 2 %
en poids de dihydrate d'azithromycine, dans un véhicule huileux essentiellement constitué de triglycérides d'acides gras à chaîne linéaire de longueur moyenne et dépourvue de conservateur.
11. Médicament suivant la revendication 10, dans lequel les flacons unidoses sont individuellement réalisés sous forme d'ampoules en matière plastique formant un embout d'application terminé par un col manuellement fracturable.
12. Procédé de fabrication d'un médicament de traitement des infections oculaires, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à mettre en solution de l'azithromycine à la concentration de 1 à 2 % en poids dans un véhicule liquide pharmaceutiquement acceptable de triglycérides d'acides gras à
chaîne linéaire de longueur moyenne, et à conditionner la solution obtenue sous forme d'un collyre pour application deux fois par jour par voie topique dans l' il pendant moins de quatre jours.
chaîne linéaire de longueur moyenne, et à conditionner la solution obtenue sous forme d'un collyre pour application deux fois par jour par voie topique dans l' il pendant moins de quatre jours.
13. Procédé selon la revendication 12, dans lequel le médicament est conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 9.
14. Conditionnement pour un médicament pour le traitement des conjonctivites bactériennes, notamment du trachome, caractérisé en ce qu'il est constitué par une boîte de quatre ou six flacons unidoses recevant chacun la quantité
nécessaire pour pouvoir délivrer 34 à 100 µl d'une solution de concentration comprise entre 1 et 2 % en poids de dihydrate d'azithromycine, notamment comprise entre 1 et 1,5 % en poids de dihydrate d'azithromycine ou entre 1,5 et 2 % en poids de dihydrate d'azithromycine, dans un véhicule huileux essentiellement constitué de triglycérides d'acides gras à chaîne linéaire de longueur moyenne et dépourvue de conservateur.
nécessaire pour pouvoir délivrer 34 à 100 µl d'une solution de concentration comprise entre 1 et 2 % en poids de dihydrate d'azithromycine, notamment comprise entre 1 et 1,5 % en poids de dihydrate d'azithromycine ou entre 1,5 et 2 % en poids de dihydrate d'azithromycine, dans un véhicule huileux essentiellement constitué de triglycérides d'acides gras à chaîne linéaire de longueur moyenne et dépourvue de conservateur.
15. Conditionnement selon la revendication 14, dans lequel les flacons unidoses sont individuellement réalisés sous forme d'ampoules en matière- plastique. formant un embout d'application terminé par un col manuellement fracturable.
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