ES2199817T3 - Preparacion combinada para tratar la malaria. - Google Patents
Preparacion combinada para tratar la malaria.Info
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Abstract
El uso de atovacuona para la fabricación de un medicamento, para su administración, concomitantemente o secuencialmente con proguanilo y concomitantemente o secuencialmente con primaquina, para el tratamiento y/o la profilaxis del paludismo, particularmente paludismo por P. vivax, en mamíferos, incluyendo seres humanos.
Description
Preparación combinada para tratar la malaria.
La presente invención se refiere a asociaciones
de atovacuona
{2-[4-(4-clorofenil)ciclohexil]-3-hidroxi-1,4-naftoquinona},
proguanilo {hidrocloruro de
1-(4-clorofenil)-5-isopropilbiguanida}
y primaquina {difosfato de
(RS)-8-(4-amino-1-metilbutilamino)-6-metoxiquinolina}
que presentan actividad antipalúdica. Más en concreto, la invención
se refiere al uso de tales asociaciones en el tratamiento y
profilaxis del paludismo por Plasmodium vivax.
La asociación de atovacuona y proguanilo para el
tratamiento del paludismo se ha descrito previamente, por ejemplo,
en la solicitud de patente internacional WO 9412164. La asociación
de atovacuona y proguanilo está comercialmente disponible bajo el
nombre Malarone (Marca Registrada del grupo de empresas Glaxo
Wellcome) como una asociación en dosis fijas que contiene 250 mg de
atovacuona y 100 mg de proguanilo.
Para combatir la resistencia a los fármacos y
para mejorar la quimioterapia antipalúdica, se está convirtiendo en
una práctica habitual usar asociaciones de más de un antipalúdico,
bien simultanea o secuencialmente. Sin embargo, muchas de tales
asociaciones son antagonistas, dando como resultado un tratamiento
menos eficaz, y con frecuencia las pautas posológicas son
complicadas, aumentando la probabilidad de que los pacientes
fracasen en la finalización del tratamiento. Por otra parte, hay
cuatro especies de plasmodios humanos, cada una de las cuales puede
reaccionar de manera diferente a cualquier asociación de fármacos
antipalúdicos. En particular, el paludismo por P. vivax es
difícil de tratar con éxito debido a que persiste una forma
latente de los parásitos en el hígado después del tratamiento con
la mayoría de los fármacos antipalúdicos.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que
asociando atovacuona, proguanilo y primaquina se consigue la
potenciación de la actividad antipalúdica. La invención es
particularmente adecuada para el tratamiento y/o la profilaxis del
paludismo por P. vivax.
En un primer aspecto, la presente invención
proporciona el uso de atovacuona para la fabricación de un
medicamento, para su administración, concomitantemente o
secuencialmente con proguanilo y concomitantemente o secuencialmente
con primaquina, para el tratamiento y/o la profilaxis del
paludismo, particularmente paludismo por P. vivax, en
mamíferos, incluyendo seres humanos.
Durante toda la memoria descriptiva y las
reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera lo
contrario, la palabra "comprender" y las variaciones tales
como "comprende" y "que comprende", se entenderá que
implican la inclusión de un número entero o etapa o grupo de
números enteros establecido pero no con exclusión de cualquier otro
número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
Preferiblemente, se están administrando
atovacuona y proguanilo concomitantemente y se está administrando
primaquina con posterioridad. Más preferiblemente se están
administrando atovacuona y proguanilo concomitantemente en la
relación 5:2 seguido por la administración de primaquina. Lo más
preferiblemente se están administrando atovacuona y proguanilo como
la asociación Malarone en dosis fijas seguido por la administración
de primaquina.
En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona el uso de atovacuona para la fabricación de un
medicamento, para su administración, bien secuencialmente o
concomitantemente, con proguanilo y primaquina, para el tratamiento
y/o la profilaxis del paludismo, particularmente paludismo por P.
vivax, en mamíferos, incluyendo seres humanos.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de atovacuona y proguanilo para la fabricación
de un medicamento para su administración secuencialmente con
primaquina, para el tratamiento y/o la profilaxis del paludismo,
particularmente paludismo por P. vivax, en mamíferos,
incluyendo seres humanos.
En una realización preferida de este aspecto, la
presente invención proporciona el uso de atovacuona y proguanilo en
la relación 5:2 para la fabricación de un medicamento para su
administración secuencialmente con primaquina, para el tratamiento
y/o la profilaxis del paludismo, particularmente paludismo por P.
vivax, en mamíferos, incluyendo seres humanos.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de atovacuona, proguanilo y primaquina para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis
del paludismo, particularmente paludismo por P. vivax, en
mamíferos, incluyendo seres humanos.
Adecuadamente, se están administrando
concomitantemente atovacuona, proguanilo y primaquina.
Preferiblemente, se están administrando atovacuona, proguanilo y
primaquina en una relación potenciadora.
Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto de la
presente invención se proporciona una asociación de atovacuona,
proguanilo y primaquina en la que están presentes atovacuona,
proguanilo y primaquina en una relación potenciadora.
La terminología "relación potenciadora" se
usa en la presente memoria para indicar que están presentes
atovacuona, proguanilo y primaquina en una relación tal que la
actividad antipalúdica de la asociación es mayor que la de, bien
atovacuona, proguanilo o primaquina solo o de la actividad
acumulativa que se predeciría por la asociación basada en las
actividades de los componentes individuales. Por lo tanto los
componentes individuales actúan sinérgicamente en asociación
siempre que estén presentes en una relación potenciadora.
Una relación potenciadora, que se puede usar con
éxito para tratar el paludismo, particularmente paludismo por P.
vivax, está en el intervalo
1-250:1-1.000:1 de
proguanilo:atovacuona:primaquina. Convenientemente, la relación
potenciadora está en el intervalo
2-100:5-200:1. Una relación
potenciadora particularmente preferida está en el intervalo
4-30:10-75:1.
De acuerdo con aún un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona un estuche que comprende en
asociación, para su administración independiente, atovacuona,
proguanilo y primaquina. Preferiblemente el estuche comprende
atovacuona y proguanilo en la relación 5:2 y primaquina. Lo más
preferiblemente, el estuche comprende Malarone y primaquina.
La cantidad de una asociación de atovacuona,
proguanilo y primaquina requerida para que sea eficaz como agente
antipalúdico, por supuesto, variará y estará por último bajo el
criterio del profesional médico o veterinario habilitado. Los
factores que se tienen que considerar incluyen la ruta de
administración y la naturaleza de la formulación, el peso corporal,
edad y estado general del mamífero y la naturaleza e importancia de
la enfermedad que se tiene que tratar. En general, una dosis eficaz
adecuada para su administración a un hombre para el tratamiento del
paludismo, está en el intervalo de 0,2 a 20 mg de proguanilo por
kilogramo de peso corporal por día, 2,0 mg a 100 mg de atovacuona
por kilogramo de peso corporal por día y 0,05 mg a 10 mg de
primaquina por kilogramo de peso corporal por día, por ejemplo de
0,5 a 15 mg/kg/día de proguanilo, 4 a 50 mg/kg/día de atovacuona y
0,1 mg a 5 mg/kg/día de primaquina, particularmente 3 a 10
mg/kg/día de proguanilo, 10 a 25 mg/kg/día de atovacuona y 0,2 a 2
mg/kg/día de primaquina. Preferiblemente, se están administrando
atovacuona y proguanilo concomitantemente durante tres días y se
está administrando primaquina sola durante 14 días.
Una dosis eficaz adecuada para su administración
a un hombre, para la profilaxis del paludismo, está en el intervalo
de 0,05 a 20 mg de proguanilo por kilogramo de peso corporal por
día, 0,2 a 50 mg de atovacuona por kilogramo de peso corporal por
día y 0,05 a 10 mg de primaquina por kilogramo de peso corporal por
día, por ejemplo, de 0,1 a 10 mg/kg/día de proguanilo, 0,5 a 20
mg/kg/día de atovacuona y 0,1 a 5 mg/kg/día de primaquina,
particularmente 0,5 a 5 mg/kg/día de proguanilo, 1 a 10 mg/kg/día
de atovacuona y 0,2 a 2 mg/kg/día de primaquina. Preferiblemente,
se están administrando atovacuona y proguanilo concomitantemente
durante la exposición al paludismo y durante 7 días adicionales una
vez que ha terminado la exposición, y se está administrando
primaquina durante 14 días una vez que ha terminado la exposición al
paludismo.
Se debería entender que las dosificaciones
referidas anteriormente están calculadas en términos de los
fármacos de por sí.
Para uso de acuerdo con la presente invención la
asociación de atovacuona, proguanilo y primaquina se presenta
preferiblemente como formulación farmacéutica.
Las formulaciones farmacéuticas comprenden los
principios activos (esto es, la asociación de atovacuona,
proguanilo y primaquina) junto con uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables para los mismos y opcionalmente otros
ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El(los)
vehículo(s) debe(n) ser aceptable(s) en el
sentido que sea(n) compatible(s) con los otros
ingredientes de la fórmula y no perjudicial(es) para el
receptor del(de los) mismo(s).
De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona una formulación farmacéutica que comprende una
asociación de atovacuona, proguanilo y primaquina junto con uno o
más vehículos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Preferiblemente, la asociación de atovacuona, proguanilo y
primaquina está en una relación potenciadora.
La presente invención además proporciona un
procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica
cuyo procedimiento comprende causar la unión de una asociación de
atovacuona, proguanilo y primaquina con uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables para los mismos.
La asociación de atovacuona y proguanilo se puede
presentar adecuadamente como formulación farmacéutica en forma de
dosificación unitaria. Una formulación de dosis unitaria adecuada
contiene los principios activos en cantidades de 5 mg a 3 g cada
una, por ejemplo, 25 mg a 2 g cada una. Las dosis unitarias típicas
pueden contener por ejemplo 500 mg de atovacuona, 200 mg de
proguanilo y 15 mg de primaquina.
La formulaciones farmacéuticas incluyen las
adecuadas para administración oral, tópica (incluyendo dérmica,
bucal y sublingual), rectal y parenteral (incluyendo subcutánea,
intradérmica, intramuscular e intravenosa) así como la
administración por sonda nasogástrica. La formulación, en el caso de
que sea apropiado, se puede presentar adecuadamente en unidades de
dosificación discretas y se puede preparar por cualquiera de los
métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Todos los métodos
incluyen la etapa de causar la unión de los principios activos con
vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos
y después, si es necesario, dar forma al producto en la formulación
deseada.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para
administración oral en las que el vehículo es un sólido, se
presentan lo más preferiblemente como formulaciones de dosis
unitaria tales como píldoras gruesas, cápsulas o comprimidos, que
contienen cada una cantidad predeterminada de los principios
activos. Un comprimido se puede preparar por compresión o moldeo,
opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los
comprimidos producidos por compresión se pueden preparar por
compresión en una máquina adecuada de los compuestos activos en una
forma suelta tal como polvo o gránulos opcionalmente mezclados con
un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte, de
lubricación, agente tensioactivo o agente dispersante. Los
comprimidos moldeados se pueden preparar por moldeo de un diluyente
líquido inerte. Los comprimidos se pueden recubrir opcionalmente y,
si no están recubiertos, pueden estar opcionalmente ranurados. Las
cápsulas se pueden preparar rellenando con los principios activos,
bien solos o en mezcla con uno o más ingredientes accesorios, las
carcasas de las cápsulas y después sellándolas de la forma usual.
Los sellos son análogos a las cápsulas en las que se sellan los
principios activos junto con cualquier ingrediente accesorio, en
una envoltura de papel de arroz. La asociación de atovacuona,
proguanilo y primaquina también se puede formular como gránulos
dispersables, que por ejemplo se pueden suspender en agua antes de
su administración o rociar sobre los alimentos. Los gránulos se
pueden envasar por ejemplo en sobrecitos. Las formulaciones
adecuadas para administración oral, en las que el vehículo es un
líquido, se pueden presentar como solución o suspensión en un
líquido acuoso o un líquido no acuoso, o como emulsión líquida de
aceite en agua.
Las formulaciones para administración oral
incluyen formas de dosificación de liberación controlada, por
ejemplo, comprimidos en los que los principios activos se formulan
en una matriz que controla la liberación, apropiada, o se recubren
con una película que controla la liberación, adecuada. Tales
formulaciones pueden ser particularmente adecuadas para uso
profiláctico.
Los principios activos también se pueden formular
como solución o suspensión adecuada para administración vía sonda
nasogástrica.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para
administración rectal en las que el vehículo es un sólido, se
presentan lo más preferiblemente como supositorios de dosis
unitaria. Los vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros
materiales comúnmente usados en la técnica. Los supositorios se
pueden formar adecuadamente mezclando la asociación activa con el
(los) vehículo(s) ablandado(s) o fundido(s)
seguido por enfriamiento y dando forma en
moldes.
moldes.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para
administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones
estériles de la asociación activa en vehículos acuosos u
oleaginosos. Las preparaciones inyectables se pueden adaptar para
inyección intravenosa rápida o infusión intravenosa continua. Tales
preparaciones se presentan adecuadamente en envases de dosis
unitaria o de dosis múltiple que se sellan después de la
introducción de la formulación hasta que se requieran para su uso.
Alternativamente, los principios activos pueden estar en forma de
polvo que estén constituidos por un vehículo adecuado tal como agua
libre de pirógeno, estéril, antes de su uso.
La asociación de atovacuona y proguanilo también
se puede formular como preparación de medicamento de liberación
lenta de acción prolongada, que se puede administrar por inyección
intramuscular o por implantación, por ejemplo, subcutáneamente o
intramuscularmente. Las preparaciones de medicamentos de liberación
lenta pueden incluir, por ejemplo, materiales poliméricos o
hidrófobos adecuados o resinas de intercambio iónico. Tales
formulaciones de acción prolongada son particularmente adecuadas
para uso profiláctico.
Se debería entender que además de los
ingredientes vehículo mencionados anteriormente, las formulaciones
farmacéuticas para las diversas rutas de administración descritas
anteriormente pueden incluir,
como sea apropiado, uno o más ingredientes vehículo adicionales tales como: diluyentes, amortiguadores, agentes saborizantes, aglutinantes, agentes tensioactivos, espesantes, lubricantes, conservantes (incluyendo antioxidantes) y similares, y sustancias incluidas para el propósito de hacer que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor deseado.
como sea apropiado, uno o más ingredientes vehículo adicionales tales como: diluyentes, amortiguadores, agentes saborizantes, aglutinantes, agentes tensioactivos, espesantes, lubricantes, conservantes (incluyendo antioxidantes) y similares, y sustancias incluidas para el propósito de hacer que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor deseado.
Las composiciones adecuadas para uso veterinario
incluyen las adaptadas para administración oral, parenteral e
intrarumenal.
Los métodos para preparar atovacuona se describen
en la patente europea Nº 123.238.
Se trataron 45 adultos con manifestaciones agudas
de paludismo (por ejemplo, fiebre) y parasitemia por vivax asexual
mayor que 40 parásitos/\mul, con 1.000 mg de atovacuona y 400 mg
de hidrocloruro de proguanilo en 3 días consecutivos seguido por 30
mg de primaquina diarios durante 14 días.
35 de los 45 sujetos finalizaron el periodo
completo de 12 semanas. 33 (94%) tuvo una respuesta clínica
adecuada. 2 sujetos (6%) experimentaron recrudescencia el día 56 y
se consideraron fracasos del tratamiento en etapas avanzadas.
La mediana del tiempo de aclaramiento de
parásitos fue 88 h; la mediana del tiempo de aclaramiento de la
fiebre fue 34 h.
La solicitud de la que forma parte esta
descripción y las reivindicaciones se puede usar como base para
prioridad respecto a cualquier solicitud posterior. Las
reivindicaciones de tal solicitud posterior, se pueden referir a
cualquier característica o asociación de características descritas
en la presente memoria. Pueden tomar la forma de producto,
composición, procedimiento o usar las reivindicaciones y pueden
incluir a modo de ejemplo y sin limitación, una o más de las
siguientes reivindicaciones.
Claims (10)
1. El uso de atovacuona para la fabricación de un
medicamento, para su administración, concomitantemente o
secuencialmente con proguanilo y concomitantemente o
secuencialmente con primaquina, para el tratamiento y/o la
profilaxis del paludismo, particularmente paludismo por P.
vivax, en mamíferos, incluyendo seres humanos.
2. El uso de atovacuona para la fabricación de un
medicamento, para su administración, bien secuencialmente o
concomitantemente, con proguanilo y primaquina, para el tratamiento
y/o la profilaxis del paludismo, particularmente paludismo por
P. vivax, en mamíferos, incluyendo seres humanos.
3. El uso de atovacuona y proguanilo para la
fabricación de un medicamento, para su administración
secuencialmente con primaquina, para el tratamiento y/o la
profilaxis del paludismo, particularmente paludismo por P.
vivax, en mamíferos, incluyendo seres humanos.
4. El uso según se reivindica en la
reivindicación 3, en el que la atovacuona y el proguanilo están en
la relación 5:2:
5. El uso de una asociación de atovacuona,
proguanilo y primaquina para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento y/o la profilaxis del paludismo, particularmente
paludismo por P. vivax, en mamíferos, incluyendo seres
humanos.
6. Una asociación de atovacuona, proguanilo y
primaquina en la que la atovacuona, proguanilo y
primaquina están presentes en una relación potenciadora.
primaquina están presentes en una relación potenciadora.
7. Una asociación según se reivindica en la
reivindicación 6, en la que la relación potenciadora es
1-250:1-1.000:1 de
proguanilo:atovacuona:primaquina.
8. Un estuche que comprende en asociación para
administración independiente, atovacuona, proguanilo y
primaquina.
9. Un estuche según se reivindica en la
reivindicación 8, en el que la relación de atovacuona y proguanilo
es 5:2.
10. Una formulación farmacéutica que comprende
una asociación de atovacuona, proguanilo y primaquina conjuntamente
con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables de la
misma.
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