ES2878146T3 - Un método veterinario para inducir la emesis - Google Patents

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Abstract

Una composición de colirio que, como principio activo, comprende ropinirol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en la inducción de la emesis en un perro, administrando una cantidad eficaz de la composición de colirio en el ojo del perro que lo necesite.

Description

DESCRIPCIÓN
Un método veterinario para inducir la emesis
Campo técnico
La presente invención se refiere al campo de la medicina veterinaria. En particular, la invención se refiere a una composición para su uso en un método de inducción de la emesis en un perro, en particular, en situaciones en las que se desea que este vomite. Dichas situaciones incluyen, la ingestión, por parte de un animal, de una sustancia o de un cuerpo extraño posiblemente tóxico. El método comprende, administrar en el ojo del animal, una composición de colirio que, como principio activo, comprende ropinirol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para inducir la emesis.
Antecedentes de la invención
La emesis es un acto reflejo mediado neurológicamente que sirve como mecanismo protector, ayudando a eliminar las sustancias tóxicas o nocivas ingeridas del tubo gastrointestinal (GI). Los vómitos pueden estar causados por enfermedades GI, renales o hepáticas, a trastornos del sistema nervioso central (SNC), a cambios de electrolitos, a pancreatitis y a problemas metabólicos o puede deberse a la ingestión de sustancias nocivas. Cuando se produce la ingestión de una sustancia o de un cuerpo extraño posiblemente tóxico, en animales de compañía, tales como perros o gatos, la inducción de la emesis suele ser la primera línea de actuación. La intoxicación como resultado de la exposición oral a sustancias químicas venenosas, plantas o alimentos humanos (por ejemplo, chocolate) es una situación potencialmente mortal en los perros. La descontaminación oportuna mediante el uso de eméticos, sirve en la mayoría de los casos para reducir la absorción sistémica de forma aguda después de la exposición. En muchos casos la eliminación de un cuerpo extraño a través de la emesis salva a los perros de una intervención endoscópica o quirúrgica.
Los propietarios suelen utilizar la sal común, aunque no siempre induce la emesis. Por otro lado, grandes dosis de sal común pueden causar hipernatremia grave. El peróxido de hidrógeno administrado por vía oral induce emesis en muchos perros. Los posibles efectos secundarios del peróxido de hidrógeno son irritación del tubo gastrointestinal, gastritis hemorrágica, dilatación vólvulo gástrica y neumonía por aspiración. Históricamente también se ha recomendado la mostaza en polvo, el jabón y el jarabe de ipecacuana para su uso como agente emético, pero ya no son un tratamiento de referencia debido a los efectos secundarios y a su ineficacia. La apomorfina administrada por vía subcutánea se ha usado para la inducción de la emesis en perros. Sin embargo, la apomorfina tiene la desventaja de que también presenta un efecto antiemético mediado por receptores opioides p en el centro del vómito en el cerebro. Los efectos secundarios de la apomorfina incluyen vómitos, excitación, depresión e irritación local prolongados. La apomorfina está contraindicada con medicamentos que pueden provocar depresión del sistema nervioso central o respiratorio. Ninguna de las estrategias existentes para inducir la emesis funciona de manera fiable y muchas tienen efectos secundarios no deseables. Adicionalmente, no se dispone de ningún producto con etiqueta veterinaria que el dueño del animal pueda administrar fácilmente y con seguridad en el domicilio.
En el documento WO2008/140052 se hace referencia a un agente profiláctico o terapéutico para la enfermedad ocular posterior que, como principio activo, comprende ropinirol o una sal del mismo.
En el documento FR2661832 se hace referencia a un proceso de estabilización de un derivado de ergolina.
Osinski etal., Pharmacology Biochemistry and Behaviour 81(1), 211-219 (2005) informan que los agonistas el receptor de dopamina D2 , aunque no de D4 , son emetógenos en los hurones.
Darmani et al., J. Neural. Trans. 106: 1045-1061 (1999) informan sobre el papel de los receptores de dopamina D2 y D3 en la mediación de la emesis en Cryptotis parva (musaraña mínima).
Ray et al., Pharmacology, Biochemistry and Behavior 94 (1) 211-218 (2009) informan que los agonistas de receptores selectivos inducen la emesis y la expresión de Fos en el cerebro y el sistema nervioso entérico de la musaraña mínima (Cryptotis parva).
Horowski et al., European Journal of Pharmacology 36(2): 373-383 (1976) se refieren a la acción dopaminérgica directa en ratones del maleato de hidrógeno de lisurida, un derivado del cornezuelo de centeno.
Sumario de la invención
Se ha descubierto que la emesis puede inducirse en animales, particularmente en animales de compañía tales como perros y gatos, administrando, en el ojo del animal, una composición de colirio que comprende el agonista selectivo de la dopamina de la familia D2 , ropinirol, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. El método produce un inicio de acción rápida y consistente en los animales sin inducir vómitos más prolongados de lo necesario. Por otra parte, se ha comprobado que el método es seguro, sin efectos adversos y sin molestias oculares. Como la composición puede administrarla en casa el dueño de la mascota en situaciones agudas, la presente invención proporciona una mejora significativa en el tratamiento de la intoxicación aguda de los animales, particularmente de animales de compañía como perros y gatos.
Por tanto, la presente invención proporciona una composición de colirio que, como principio activo, comprende ropinirol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en la inducción de la emesis en un perro, administrando una cantidad eficaz de la composición de colirio en el ojo del animal que lo necesite.
Descripción detallada de la invención
El término "emesis", como se usa en el presente documento, se refiere a vómitos (expulsión real del contenido estomacal), arcadas (movimientos de vómito sin expulsión de materia) y náuseas simultáneos asociados a dichas afecciones.
La expresión "agonista selectivo de la dopamina de la familia D2", como se usa en el presente documento, se refiere a un agonista que se une a un miembro de la subfamilia de receptores de tipo D2 (un receptor D2 , D3 o D4) con una mayor afinidad que a un miembro de la subfamilia de receptores de tipo D1 (un receptor D1 o D5) y que es más selectivo para un miembro de la subfamilia de receptores de tipo D2 sobre el receptor opioide p que la apomorfina. Como ejemplos de agonistas selectivos de la dopamina de la familia D2 se incluyen, pero sin limitación, ropinirol, pramipexol, sumanirol, lisurida, quinagolida, rotigotina, bromocriptina, cabergolina, pergolida, piribedil y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. En el contexto de la invención reivindicada, el agonista selectivo de la dopamina de la familia D2 en el compuesto ropinirol.
La expresión "administración ocular", como se usa en el presente documento, se refiere a la aplicación tópica en el ojo y en tejidos circundantes, particularmente a la superficie interna del ojo y la superficie interna de los párpados (incluyendo, por ejemplo, la córnea, la conjuntiva y la esclerótica). La expresión incluye, por ejemplo, administración por instilación, administración en el saco conjuntival y administración conjuntival.
La expresión "composición de colirio", como se usa en el presente documento, se refiere a una composición farmacéutica líquida o semisólida adaptada para la administración en el ojo. Un ejemplo típico de una composición de colirio es una solución oftálmica que se administra gota a gota en el ojo.
La presente divulgación se refiere a un método para inducir la emesis en animales, particularmente en perros, comprendiendo el método, administrar en el ojo del animal que lo necesite, una cantidad eficaz de una composición de colirio que, como principio activo, comprende un agonista selectivo de la dopamina de la familia D2. La presente invención proporciona una composición de colirio que, como principio activo, comprende ropinirol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en la inducción de la emesis en un perro.
La cantidad del principio activo que se va a administrar se selecciona adecuadamente para proporcionar un efecto emético suficiente. Por consiguiente, para inducir la emesis en animales de compañía, tales como perros y gatos, se administra en el ojo un agonista selectivo de la dopamina de la familia D2 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en una cantidad de 5 a 1000 pg/kg, más normalmente de 10 a 600 pg/kg.
Por ejemplo, el ropinirol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, preferentemente la sal de clorhidrato, se administra adecuadamente al ojo de los animales de compañía, tales como perros o gatos, en una cantidad de 20 -450 pg/kg, particularmente 50 - 300 pg/kg.
La cantidad real de fármaco que se administrará puede depender de numerosos factores, tales como la especie, la edad y el peso del sujeto que se va a tratar, el principio activo utilizado y el tipo de composición.
El agonista selectivo de la dopamina de la familia D2 se puede formular en una forma farmacéutica adaptada para la administración ocular combinando la sustancia farmacéutica con diluyentes y vehículos farmacéuticos convencionales comúnmente usados en las composiciones de colirios. La composición de colirio para su uso de acuerdo con la invención puede estar, por ejemplo, en forma líquida o semisólida, tal como en forma de una solución, emulsión o suspensión.
Preferentemente, la composición de colirio está en forma de una solución acuosa adaptada para la administración en el ojo del animal. La concentración de un agonista selectivo de la dopamina de la familia D2 en la composición de colirio, por ejemplo, en la composición de la solución acuosa, está normalmente dentro del intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 % (p/p), más normalmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15 % (p/p), por ejemplo, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10 %, en peso de la composición, dependiendo de la sustancia farmacéutica utilizada.
Por ejemplo, la concentración de ropinirol o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, sal de clorhidrato, en la composición de colirio, por ejemplo, composición de solución acuosa, está normalmente dentro del intervalo de 0,1 a 15 % (p/p), más normalmente de 0,2 a 10 % (p/p), aún más normalmente de 0,3 a 8 % (p/p), por ejemplo de 0,5 a 6 % (p/p), en peso de la composición.
De acuerdo con una realización, la composición de colirio comprende 0,2 - 10 %, en peso de la composición, de ropinirol o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y 90 - 99,8 % de agua estéril. La composición puede comprender adicionalmente un agente de tonicidad tal como cloruro de sodio, agentes ajustadores de pH o agentes tamponadores tales como hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico/citrato de sodio, ácido tartárico, ácido fumárico, antioxidantes tales como hidroxianisol butilado (BHA) o el hidroxitolueno butilado (BHT), agentes quelantes tales como edetato disódico, agentes espesantes tales como carboximetilcelulosa sódica y otros ingredientes comúnmente usados en la preparación de composiciones de colirio.
El pH de la composición de colirio está dentro del intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 11, dependiendo de la sustancia farmacéutica utilizada. Por ejemplo, el pH de la composición de colirio que comprende ropinirol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, sal de clorhidrato, está dentro del intervalo de 2,5 a 8, preferentemente de 3 a 6, por ejemplo, de 3,5 a 5.
Preferentemente, la composición de colirio se proporciona al ojo del animal desde un frasco, una ampolla o una pipeta previamente cargados en un volumen que varía normalmente de 0,01 a 0,3 ml, más preferentemente de 0,015 a 0,2 ml, por ejemplo, de 0,02 a 0,15 ml, de la composición de colirio. La administración puede repetirse si no se producen vómitos en 15 minutos.
La composición puede proporcionarse en forma de un kit veterinario que comprenda la composición de colirio, un envase que contenga dicha composición, e instrucciones para administrar dicha composición en el ojo de un perro, para inducir la emesis. Preferentemente, dicho envase es un aplicador, por ejemplo, un frasco, una ampolla o una pipeta compresible, previamente cargados y desechables, capaces de dosificar volúmenes fijos de la composición de la invención. El frasco, la ampolla o la pipeta compresible se fabrica, preferentemente, a partir de material polimérico, tal como LDPE (polietileno de baja densidad). De manera adecuada, el volumen del frasco, ampolla o pipeta adecuados varía de aproximadamente 0,5 a 5 ml. Por ejemplo, se pueden llenar de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 ml de la composición de colirio en ampollas desechables de LDPE de soplado, llenado y sellado (BFS, de inglés blow fill seal) que tienen un volumen de 0,5 ml, 1 ml o 2 ml.
En situaciones en las que se desee que el animal vomite, se administra una cantidad adecuada de la composición de colirio que comprende un agonista selectivo de la dopamina de la familia D2 a uno o a ambos ojos del animal. Los vómitos comienzan a los 15 minutos, más normalmente a los 10 minutos aproximadamente, aún más normalmente a los 6 minutos aproximadamente, desde la administración. Los vómitos finalizan a los 60 minutos, más normalmente a los 30 minutos aproximadamente. Cuando en la composición de colirio se usa ropinirol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, los vómitos finalizan normalmente a los 20 minutos aproximadamente desde la administración.
Se ha descubierto que el ropinirol, el pramipexol y sus sales farmacéuticamente aceptables, proporcionan la aparición de emesis particularmente constante y rápida sin producir emesis innecesariamente prolongada, malestar ocular o irritación local significativa cuando se administran en el ojo del animal. El ropinirol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, se utiliza como principio activo en la composición de colirio para inducir la emesis en perros.
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que no pretenden limitar el alcance de la invención que está definida por las reivindicaciones.
Ejemplo de formulación 1.
Clorhidrato de ropinirol 11,4 mg (equivalentes a 10 mg de base de ropinirol) Ácido clorhídrico para ajustar a pH 4
Cloruro de sodio para ajustar la osmolalidad (300-400 mosm/kg)
Agua para inyectables a 1 ml
Ejemplo de formulación 2
Clorhidrato de ropinirol 45,6 mg (equivalentes a 40 mg de base de ropinirol) Cloruro de sodio para ajustar la osmolalidad (300-400 mosm/kg)
Agua para inyectables a 1 ml
pH 4
Ejemplo de formulación 3. (referencia)
Diclorhidrato de pramipexol monohidrato 7,15 mg (equivalentes a 5 mg de base de pramipexol) Hidróxido de sodio para ajustar a pH 10
Solución de cloruro de sodio al 0,9 % a 1 ml
Ejemplo de formulación 4.
Clorhidrato de ropinirol 34,2 mg (equivalentes a 30 mg de base de ropinirol) Ácido cítrico monohidrato 2,5 mg
Citrato de sodio 2,1 mg
Cloruro de sodio para ajustar la osmolalidad (300-400 mosm/kg) Ácido clorhídrico/hidróxido de sodio si es necesario ajustar a pH 4
Agua para inyectables a 1 ml
Ejemplo de formulación 5.
Clorhidrato de ropinirol 57 mg (equivalentes a 50 mg de base de ropinirol) Ácido cítrico monohidrato 2,5 mg
Citrato de sodio 2,1 mg
Cloruro de sodio para ajustar la osmolalidad (300-400 mosm/kg) Ácido clorhídrico/hidróxido de sodio si es necesario ajustar a pH 4
Agua para inyectables a 1 ml
Ejemplo de formulación 6. (referencia)
Diclorhidrato de pramipexol monohidrato 2,86 mg (equivalentes a 2 mg de base de pramipexol) Dietanolamina 8mg
Edetato disódico 1,1 mg
Carboximetilcelulosa sódica 5mg
Cloruro de sodio para ajustar la osmolalidad (300-400 mosm/kg) Ácido clorhídrico/hidróxido de sodio si es necesario ajustar a pH 9
Agua para inyectables a 1 ml
Ejemplo de formulación 7. (referencia)
Diclorhidrato de pramipexol monohidrato 2,86 mg (equivalentes a 2 mg de base de pramipexol) Bicarbonato sódico 4mg
Edetato disódico 1,1 mg
Carboximetilcelulosa sódica 5mg
Cloruro de sodio para ajustar la osmolalidad (300-400 mosm/kg) Ácido clorhídrico/hidróxido de sodio si es necesario ajustar a pH 10
Agua para inyectables a 1 ml
Ejemplo de formulación 8. (referencia)
Diclorhidrato de pramipexol monohidrato 7,15 mg (equivalentes a 5 mg de base de pramipexol) Dietanolamina 8mg
Edetato disódico 1,1 mg
Carboximetilcelulosa sódica 5mg
Cloruro de sodio para ajustar la osmolalidad (300-400 mosm/kg) Ácido clorhídrico/hidróxido de sodio si es necesario ajustar a pH 10
Agua para inyectables a 1 ml
Ejemplo de formulación 9.
Clorhidrato de ropinirol 57 mg (equivalentes a 50 mg de base de ropinirol) Ácido tartárico 10 mg
Edetato disódico 1,1 mg
Carboximetilcelulosa sódica 5mg
Ácido clorhídrico/hidróxido de sodio si es necesario ajustar a pH 4
Agua para inyectables a 1 ml
Ejemplo de formulación 10.
Clorhidrato de ropinirol 57 mg (equivalentes a 50 mg de base de ropinirol) Ácido tartárico 10 mg
Edetato disódico 1,1 mg
Carboximetilcelulosa sódica 5mg
BHT 0,1 mg
BHA 0,1 mg
Ácido dorhídrico/hidróxido de sodio si es necesario ajustar a pH 4
Agua para inyectables a 1 ml
Ejemplo de formulación 11
Clorhidrato de ropinirol 57 mg (equivalentes a 50 mg de base de ropinirol) Ácido fumárico 10 mg
Edetato disódico 1,1 mg
Carboximetilcelulosa sódica 5 mg
Ácido clorhídrico/hidróxido de sodio si es necesario ajustar a pH 4
Agua para inyectables a 1 ml
Ejemplo de formulación 12.
Clorhidrato de ropinirol 57 mg (equivalentes a 50 mg de base de ropinirol) Ácido fumárico 10 mg
Edetato disódico 1,1 mg
Carboximetilcelulosa sódica 5mg
BHT 0,1 mg
BHA 0,1 mg
Ácido clorhídrico/hidróxido de sodio si es necesario ajustar a pH 4
Agua para inyectables a 1 ml
Las formulaciones anteriores se pueden preparar disolviendo los excipientes y la sustancia farmacéutica en la solución transportadora seguido de filtración esterilizada.
Experimento 1. Inducción de la emesis en perros mediante una solución de colirio de ropinirol
La solución de colirio acuosa que comprendía clorhidrato de ropinirol (10 mg/ml o 40 mg/ml, pH 4) se administró a los ojos de seis perros de prueba con dosis de 50 pg/kg y 100 pg/kg para la inducción de la emesis. Los resultados se muestran en las Tablas 1 y 2. El tiempo promedio de inducción de la emesis fue de 6,7 min con dosis más bajas y de 4,8 min con dosis más altas. Los vómitos finalizan en promedio a los 20,5 min con la dosis más baja (animales en ayunas) y a los 12,3 min con la dosis más alta (animales alimentados). No se observó emesis prolongada ni irritación significativa con las dosis probadas.
T l 1. H l r inir l H 4 n . 1 m ml i k m n n
Figure imgf000006_0001
T l 2. H l r inir l H 4 n . 4 m ml i 1 k r h lim n os
Figure imgf000006_0002
Experimento 2. Inducción de la emesis en perros mediante una solución de colirio de pramipexol (referencia)
La solución de colirio acuosa que comprendía pramipexol (5 mg/ml, pH 10) se administró a los ojos de seis perros de prueba con una dosis de 30 pg/kg para la inducción de la emesis. Los resultados se muestran en la Tabla 3. El tiempo promedio de inducción de la emesis fue de 4,5 min. Los vómitos finalizan en promedio a los 31,3 min. Con la dosis probada no se observó emesis prolongada ni irritación significativa.
T l Pr mi x l H 1 n. m ml i M k m
Figure imgf000007_0001

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Una composición de colirio que, como principio activo, comprende ropinirol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en la inducción de la emesis en un perro, administrando una cantidad eficaz de la composición de colirio en el ojo del perro que lo necesite.
2. Una composición de colirio para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en la inducción de la emesis en un perro en situaciones que impliquen la ingestión, por parte del perro, de una sustancia o de un cuerpo extraño posiblemente tóxico.
3. La composición de colirio para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el ropinirol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, se administra en una cantidad de 20 - 450 pg/kg.
4. Una composición de colirio para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el ropinirol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, se administra en una cantidad de 50 - 300 pg/kg.
5. Una composición de colirio para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el principio activo es una sal de clorhidrato de ropinirol y la concentración de la sal de clorhidrato está dentro del intervalo de 0,1 a 15 % (p/p) por peso de la composición.
6. Una composición de colirio para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende 0,2-10 % en peso de la composición de ropinirol o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y 90-99,8 % de agua estéril.
7. Una composición de colirio para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composición de colirio se proporciona al ojo del animal desde un frasco, una ampolla o una pipeta previamente cargados en un volumen que varía de 0,015 a 0,2 ml.
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