TWI586368B - Waterborne ophthalmic composition - Google Patents

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Description

水性眼科組成物
本發明係關於一種水性眼科組成物。進而詳細而言，本發明係關於一種抑制起泡，又縮短消泡時間之水性眼科組成物。
於水性眼科組成物中，為了使水溶性相對較低之成分溶解等，而於大多配方中調配有溶解輔助劑。作為可用於眼科領域之溶解輔助劑之1種，可列舉界面活性劑。已知聚氧乙烯蓖麻油係非離子界面活性劑之1種，目的在於輔助其他調配成分之溶解等而被調配於水性眼科組成物(專利文獻1)。又，已知單硬脂酸聚乙二醇亦為非離子界面活性劑之1種，目的在於輔助其他調配成分之溶解等為目的而被調配於水性眼科組成物。
然而，已知調配有界面活性劑之水性組成物容易起泡，於製造時或販售時無法避免因遭受振動或衝擊而產生泡之情況。通常，為了水性眼科組成物安全地應用於眼睛，而必需進行於製造步驟中之溶解確認及異物檢查。然而，於製造中之水性眼科組成物中產生泡，且泡之消失速度慢時，難以分辨異物等與泡之分別，因此確認溶解、異物檢查之步驟等需要長時間，其可引起製造無法有效率地進行等問題。
另一方面，通常於水性眼科組成物中，根據其目的而調配各種有效成分或添加物。例如作為使組成物之黏度穩定之方法，揭示有含有如芝麻油或蓖麻油等植物油之黏膜應用組成物(專利文獻2)。又，以促進 眼細胞之新陳代謝及細胞呼吸等而消除眼疲勞、或使消炎作用發揮等為目的，目前為止亦於眼科用組成物中調配有維生素A類(專利文獻3)。氯丁醇亦作為水性眼科組成物之添加物而為人所知。
然而，現狀為於水性眼科組成物中含有該等成分與特定之界面活性劑時，無法簡單地推測該等會對該水性眼科組成物造成何種影響。
專利文獻1：日本特開2005-298448號公報
專利文獻2：日本特開2006-117656號公報
專利文獻3：日本特開2009-173638號公報
本發明人等發現如下新穎之課題，即聚氧乙烯蓖麻油與單硬脂酸聚乙二醇共存之水性眼科組成物特別容易起泡，又，泡難以消失。本發明之目的在於提供一種針對上述容易起泡之水性眼科組成物，抑制由振動或衝擊引起之泡之產生，並且，一旦產生泡，亦縮短其消泡時間之水性眼科組成物等。
本發明人等為解決上述課題而進行努力研究，結果發現，藉由於同時含有聚氧乙烯蓖麻油(以下，亦有時記載為「(A)成分」)、與單硬脂酸聚乙二醇(以下，亦有時記載為「(B)成分」或「硬脂酸聚烴氧酯」)之水性眼科組成物中含有選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種(以下，亦有時記載為「(C)成分」)，可抑制於製造時及流通時由振動或衝擊引起之泡產生，又，可明顯地縮短產生之泡的消泡時間。
即，本發明例如為提供以下之新穎之水性眼科組成物者。
項1-1.一種水性眼科組成物，其含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)單硬脂酸聚乙二醇、以及(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種。
項1-2.如項1-1之水性眼科組成物，其中(A)成分為氧化乙烯之平均加成莫耳數為2~70莫耳之聚氧乙烯蓖麻油。
項1-3.如項1-1或1-2之水性眼科組成物，其中(B)成分為氧化乙烯之平均加成莫耳數為2~150莫耳之單硬脂酸聚乙二醇。
項1-4.如項1-1至1-3中任一項之水性眼科組成物，其中以水性眼科組成物之總量為基準，(A)成分之含量以總量計為0.0001~5w/v%。
項1-5.如項1-1至1-4中任一項之水性眼科組成物，其中以水性眼科組成物之總量為基準，(B)成分之含量以總量計為0.0001~5w/v%。
項1-6.如項1-1至1-5中任一項之水性眼科組成物，其中相對於(A)成分之總含量1質量份(B)成分之含有比率以總含量計為0.001~100質量份。
項1-7.如項1-1至1-6中任一項之水性眼科組成物，其中以水性眼科組成物之總量為基準，(C)成分之含量以總量計為0.0001~5w/v%。
項1-8.如項1-1至1-7中任一項之水性眼科組成物，其中相對於(A)成分之總含量1質量份(C)成分之含有比率以總含量計為0.00002~10000質量份。
項1-9.如項1-1至1-8中任一項之水性眼科組成物，其中相對於(B)成分之總含量1質量份(C)成分之含有比率以總含量計為0.00002~10000質量份。
項1-10.如項1-1至1-9中任一項之水性眼科組成物，其進而含有(D)緩衝劑。
項1-11.如項1-10之水性眼科組成物，其中以水性眼科組成物之總量為基準，(D)成分之含量以總量計為0.01~20w/v%。
項1-12.如項1-1至1-11中任一項之水性眼科組成物，其進而含有(A)成分及(B)成分以外之界面活性劑作為(E)成分。
項1-13.如項1-12之水性眼科組成物，其中(E)成分為選自由聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油(polyoxyethylene hardened castor oil)、及聚氧乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物所組成之群中之至少1種。
項1-14.如項1-12或1-13之水性眼科組成物，其中以水性眼科組成物之總量為基準，(E)成分之含量以總量計為0.0001~5w/v%。
項1-15.如項1-1至1-14中任一項之水性眼科組成物，其係滴眼劑。
項1-16.如項1-1至1-14中任一項之水性眼科組成物，其係洗眼劑。
項1-17.如項1-1至1-14中任一項之水性眼科組成物，其係隱形眼鏡裝配液(contact lens fitting liquid)。
項1-18.如項1-1至1-14中任一項之水性眼科組成物，其係隱形眼鏡護理用劑。
項1-19.如項1-1至1-18中任一項之水性眼科組成物，其係乾眼症用或眼乾燥之抑制用。
又，本發明例如提供下述所揭示之態樣，即抑制水性眼科組成物起泡的方法。
項2-1.一種抑制水性眼科組成物起泡之方法，係藉由於水性眼科組成物含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)單硬脂酸聚乙二醇、以及(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種，來抑制水性眼科組成物之起泡。
項2-2.一種抑制水性眼科組成物之起泡之方法，係藉由於含有(A)聚氧乙烯蓖麻油及(B)單硬脂酸聚乙二醇之水性眼科組成物中含有(C)選 自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種，來抑制水性眼科組成物之起泡。
又，本發明例如提供下述所揭示之態樣，即縮短水性眼科組成物中泡的消泡時間之方法、及抑制使用時之滴加量不均之方法。
項3-1.一種縮短水性眼科組成物中消泡時間之方法，其係藉由於水性眼科組成物含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)單硬脂酸聚乙二醇、以及(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種，來縮短水性眼科組成物中之消泡時間。
項3-2.一種縮短水性眼科組成物中之消泡時間之方法，其係藉由於含有(A)聚氧乙烯蓖麻油及(B)單硬脂酸聚乙二醇之水性眼科組成物中含有(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種，來縮短水性眼科組成物中之消泡時間。
項3-3.一種抑制水性眼科組成物於使用時之滴加量不均之方法，其係藉由於水性眼科組成物含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)單硬脂酸聚乙二醇、以及(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種，來抑制水性眼科組成物於使用時之滴加量不均。
項3-4.一種抑制水性眼科組成物於使用時之滴加量不均之方法，其係藉由於含有(A)聚氧乙烯蓖麻油及(B)單硬脂酸聚乙二醇之水性眼科組成物中含有(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種，來抑制水性眼科組成物於使用時之滴加量不均。
又，本發明例如提供下述所揭示之態樣，即增強水性眼科組成物之保存效力之方法。
項4.一種增強水性眼科組成物保存效力之方法，其係藉由於水性眼科組成物中含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)單硬脂酸聚乙二醇、以及(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種，來 增強水性眼科組成物之保存效力。
進而，本發明例如提供下述所揭示之態樣，即賦予水性眼科組成物淚液穩定化作用之方法、或賦予淚液油層延展作用之方法。
項5-1.一種賦予水性眼科組成物淚液穩定化作用之方法，其係藉由於水性眼科組成物中含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)單硬脂酸聚乙二醇、以及(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種，來賦予水性眼科組成物淚液穩定化作用。
項5-2.一種賦予水性眼科組成物淚液油層延展作用之方法，其係藉由於水性眼科組成物中含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)單硬脂酸聚乙二醇、以及(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種，來賦予水性眼科組成物淚液油層延展作用。
進而，本發明例如提供下述所揭示之態樣，即抑制水性眼科組成物之臭氣之方法。
項6-1.一種抑制水性眼科組成物之臭氣之方法，其係藉由於水性眼科組成物含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)單硬脂酸聚乙二醇、以及(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種，來抑制水性眼科組成物之臭氣。
項6-2.一種抑制水性眼科組成物之臭氣之方法，其係藉由於含有(A)聚氧乙烯蓖麻油及(B)單硬脂酸聚乙二醇之水性眼科組成物中含有(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種，來抑制水性眼科組成物之臭氣。
進而，本發明例如亦提供下述所揭示之態樣之用途。
項7-1.一種用以製造水性眼科組成物之用途，係(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)單硬脂酸聚乙二醇、以及(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種。
項7-2.如項7-1之用途，其中水性眼科組成物為上述項1-1至1-18中任一項之組成物。
進而，本發明例如亦提供下述所揭示之態樣之用途。
項8-1.一種含有(A)~(C)之組成物之用途，係含有作為水性眼科組成物的(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)單硬脂酸聚乙二醇、以及(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種。
項8-2.如項8-1之用途，其中組成物為上述項1-1至1-18中任一項之組成物。
進而，本發明例如亦提供下述所揭示之態樣之組成物。
項9-1.一種含有(A)~(C)之組成物，係含有用以作為水性眼科組成物用途之(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)單硬脂酸聚乙二醇、以及(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種。
項9-2.如項9-1之組成物，其係上述項1-1至1-18中任一項者。
進而，本發明例如亦提供下述所揭示之態樣，即水性眼科組成物之製造方法。
項10-1.一種水性眼科組成物之製造方法，其包含將水、(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)單硬脂酸聚乙二醇、及(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種加以混合的步驟。
項10-2.如項10-1之製造方法，其中水性眼科組成物為上述項1-1至1-18中任一項之組成物。
根據本發明，藉由於水性眼科組成物中含有聚氧乙烯蓖麻油、單硬脂酸聚乙二醇、以及選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種，可抑制於製造時及流通時由振動或衝擊引起之泡產生，或明顯縮短產生之泡的消泡時間。因此，容易分辨異物等與泡之 分別，以短時間完成溶解確認、異物檢查步驟等，因此大幅改善製造效率。
又，藉由抑制於水性眼科組成物中泡之產生，而可抑制使用時之每1次使用量之不均，因此尤其是就1次之使用量相對較少之滴眼劑或隱形眼鏡裝配液而言，使用者自身容易控制每1次之使用量且容易操作。因此適應性(compliance)提高，尤其是可用於水性眼科組成物為醫藥品之情形等。
又，關於本發明之水性眼科組成物之另一效果，係其發揮淚液層之明顯穩定化效果，即淚液穩定效果。因此，本發明之水性眼科組成物得以抑制淚液層之破裂(斷開，break up)等，尤其是可用作用以抑制乾眼症或眼乾燥的滴眼劑、洗眼劑、隱形眼鏡裝配液、隱形眼鏡護理用劑等。
又，關於本發明之水性眼科組成物之又一效果，係其發揮明顯增強保存效力之效果。因此，可抑制因開封後之微生物污染等引起之水性眼科組成物之腐敗。因此，可用作於開封後重複使用之多劑量型(multi dose type)之水性眼科組成物，其中，尤其是可用作就衛生方面而言期望較高之保存效力，但就安全性方面而言難以調配大量防腐劑之滴眼劑、洗眼劑、隱形眼鏡裝配液、隱形眼鏡護理用劑等。
進而，作為本發明之效果，本發明之水性眼科組成物顯現優異之淚液油層延展效果。因此，本發明之水性眼科組成物可於不破壞淚液層之情況下於滴眼後迅速地向角膜表面擴散。因此，水性眼科組成物所含有之油成分可於滴眼時於淚液表面不成為油滴，而迅速地以油層之方式展開。藉此，可更有效地且迅速地獲得淚液之蒸發抑制效果，尤其是可用於用以抑制乾眼症或眼乾燥之滴眼劑、洗眼劑、隱形眼鏡裝配液、隱形眼鏡護理用劑等。
又，作為本發明之又一效果，本發明之水性眼科組成物亦發揮抑制由聚氧乙烯蓖麻油與單硬脂酸聚乙二醇產生之特有臭氣的效果。因 此，使用者可長期舒適地使用水性眼科組成物，適應性提高，尤其是可用於水性眼科組成物為醫藥品之情形等。
本發明之水性眼科組成物係具有上述各種優異之效果者，而可更安全且舒適地長期有效地使用。
圖1係表示試驗例1之結果(起泡率(%))之圖。
[1.水性眼科組成物]
本發明之水性眼科組成物含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)單硬脂酸聚乙二醇、以及(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種。
於本說明書中，所謂水性眼科組成物，係指水之含量相對於該水性眼科組成物之總量為40w/v%以上之眼科組成物。該水性眼科組成物中水之含量較佳為85w/v%以上，更佳為90w/v%以上，進而較佳為92w/v%以上，尤佳為95w/v%以上。
於本說明書中，含量之單位「%」意指「w/v%」，其與「g/100mL」同義。
本說明書中，只要沒有特別記載，則縮寫「POE(polyoxyethylene)」意指聚氧乙烯。
本說明書中，只要沒有特別記載，則縮寫「POP(polyoxypropylene)」意指聚氧丙烯。
本說明書中，只要沒有特別記載，則所謂隱形眼鏡，意指包含硬式、透氧性硬式、軟式(包含矽水凝膠(silicone hydrogel)鏡片)、彩 色等所有類型之隱形眼鏡。
以下，對本發明具體地進行說明。
(1)聚氧乙烯蓖麻油
本發明之水性眼科組成物含有聚氧乙烯蓖麻油((A)成分)。藉由將其與下述之(B)單硬脂酸聚乙二醇、以及(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種併用，而發揮上述之本發明之優異效果。
聚氧乙烯蓖麻油係藉由使氧化乙烯與蓖麻油加成聚合而獲得之公知之化合物，且已知有氧化乙烯之平均加成莫耳數不同的數種聚氧乙烯蓖麻油。於本發明中，可用作(A)成分之聚氧乙烯蓖麻油中之氧化乙烯之平均加成莫耳數並未特別固定，例如為2~70莫耳左右。具體而言，可列舉：氧化乙烯之平均加成莫耳數為3之聚氧乙烯3蓖麻油、氧化乙烯之平均加成莫耳數為4之聚氧乙烯4蓖麻油、氧化乙烯之平均加成莫耳數為6之聚氧乙烯6蓖麻油、氧化乙烯之平均加成莫耳數為7之聚氧乙烯7蓖麻油、氧化乙烯之平均加成莫耳數為10之聚氧乙烯10蓖麻油、氧化乙烯之平均加成莫耳數為13.5之聚氧乙烯13.5蓖麻油、氧化乙烯之平均加成莫耳數為17之聚氧乙烯17蓖麻油、氧化乙烯之平均加成莫耳數為20之聚氧乙烯20蓖麻油、氧化乙烯之平均加成莫耳數為25之聚氧乙烯25蓖麻油、氧化乙烯之平均加成莫耳數為30之聚氧乙烯30蓖麻油、氧化乙烯之平均加成莫耳數為35之聚氧乙烯35蓖麻油、氧化乙烯之平均加成莫耳數為40之聚氧乙烯40蓖麻油、氧化乙烯之平均加成莫耳數為50之聚氧乙烯50蓖麻油、氧化乙烯之平均加成莫耳數為60之聚氧乙烯60蓖麻油、氧化乙烯之平均加成莫耳數為70之聚氧乙烯70蓖麻油等。
該等之中，作為可較佳地發揮本發明之效果之聚氧乙烯蓖麻油之一例，可列舉氧化乙烯之平均加成莫耳數為2~70、較佳為2~40、進 而較佳為3~35、尤佳為10~35之聚氧乙烯蓖麻油。尤其是作為可較佳地發揮淚液油層延展作用及淚液穩定化作用之效果之聚氧乙烯蓖麻油的一例，可列舉氧化乙烯之平均加成莫耳數為2~35、較佳為2~30、進而較佳為2~20、尤佳為2~12之聚氧乙烯蓖麻油。
於本發明中，該等聚氧乙烯蓖麻油可1種單獨使用，又，亦可任意組合2種以上使用。再者，本發明所使用之聚氧乙烯蓖麻油係與藉由使氧化乙烯與硬化蓖麻油加成聚合而獲得之聚氧乙烯硬化蓖麻油不同之化合物，並將該等加以區分。
本發明之水性眼科組成物中(A)成分之含量並無特別限定，係根據(A)成分之種類、併用之(B)成分及(C)成分之種類及該等之含量、該水性眼科組成物之用途、製劑形態、使用方法等適當設定。例如，以本發明之水性眼科組成物之總量為基準，(A)成分之含量以總量計為0.0001~5w/v%，較佳為0.001~4w/v%，更佳為0.002~3w/v%，進而較佳為0.005~2w/v%，尤佳為0.01~1w/v%，最佳為0.05~0.5w/v%。
於水性眼科組成物中，就使淚液油層延展作用、淚液穩定化作用及保存效力之增強作用進一步提高之觀點而言，較佳為上述(A)成分之含量。又，若為上述(A)成分之含量，則更有效地發揮利用下述(C)成分之起泡抑制及縮短消泡時間之作用以及臭氣抑制作用。
(2)單硬脂酸聚乙二醇(硬脂酸聚烴氧酯)
本發明之水性眼科組成物除含有上述(A)成分外，亦含有單硬脂酸聚乙二醇((B)成分)。藉由將該等進而與下述之(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種併用，而發揮上述之本發明之優異效果。
單硬脂酸聚乙二醇係亦被稱為硬脂酸聚乙二醇(stearic acid macrogol)、硬脂酸聚乙二醇(stearic acid polyethylene glycol)或硬脂酸聚烴 氧酯的公知化合物，且已知有氧化乙烯之平均加成莫耳數不同之數種單硬脂酸聚乙二醇。於本發明中，可用作(B)成分之硬脂酸聚烴氧酯中之氧化乙烯之平均加成莫耳數為2~150莫耳左右。具體而言，可列舉：氧化乙烯之平均加成莫耳數為140之硬脂酸聚烴氧140酯、氧化乙烯之平均加成莫耳數為70之硬脂酸聚烴氧70酯、氧化乙烯之平均加成莫耳數為55之硬脂酸聚烴氧55酯、氧化乙烯之平均加成莫耳數為45之硬脂酸聚烴氧45酯、氧化乙烯之平均加成莫耳數為40之硬脂酸聚烴氧40酯、氧化乙烯之平均加成莫耳數為35之硬脂酸聚烴氧35酯、氧化乙烯之平均加成莫耳數為30之硬脂酸聚烴氧30酯、氧化乙烯之平均加成莫耳數為25之硬脂酸聚烴氧25酯、氧化乙烯之平均加成莫耳數為23之硬脂酸聚烴氧23酯、氧化乙烯之平均加成莫耳數為10之硬脂酸聚烴氧10酯、氧化乙烯之平均加成莫耳數為9之硬脂酸聚烴氧9酯、氧化乙烯之平均加成莫耳數為4之硬脂酸聚烴氧4酯、氧化乙烯之平均加成莫耳數為2之硬脂酸聚烴氧2酯等。
該等之中，作為可較佳地發揮本發明之效果之硬脂酸聚烴氧酯之一例，可列舉氧化乙烯之平均加成莫耳數為2~150、較佳為2~80、更佳為10~70、進而較佳為10~60、尤佳為20~60之硬脂酸聚烴氧酯。
於本發明中，該等硬脂酸聚烴氧酯可1種單獨使用，又，亦可任意組合2種以上使用。
本發明之水性眼科組成物中(B)成分之含量並無特別限定，係根據(B)成分之種類、併用之(A)成分及(C)成分之含量、該水性眼科組成物之用途、製劑形態、使用方法等適當設定。例如，以本發明之水性眼科組成物之總量為基準，(B)成分之含量以總量計為0.0001~10w/v%，較佳為0.0005~5w/v%，更佳為0.001~4w/v%，進而較佳為0.005~3w/v%，尤佳為0.01~2.5w/v%、進一步較佳為0.05~2.5w/v%。
於水性眼科組成物中，就使淚液油層延展作用、淚液穩定化 作用及保存效力之增強作用進一步提高之觀點而言，較佳為上述(B)成分之含量。又，若為上述(B)成分之含量，則更有效地發揮利用下述(C)成分之起泡抑制及縮短消泡時間之作用以及臭氣抑制作用。
本發明之水性眼科組成物中(B)成分相對於(A)成分之含有比率係根據(A)成分及(B)成分之種類、該水性眼科用組成物之用途、製劑形態、使用方法等適當設定。例如，相對於本發明之水性眼科組成物所含有之(A)成分之總含量1質量份，(B)成分的含有比率以總含量計為0.001~1000質量份，較佳為0.005~500質量份，更佳為0.01~200質量份，進而較佳為0.05~50質量份，尤佳為0.1~10質量份，最佳為0.1~5質量份。
藉由上述(B)成分相對於(A)成分之含有比率，可更進一步提高本發明之效果。
(3)芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇
本發明之水性眼科組成物除含有上述(A)成分及(B)成分外，亦含有選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之1種以上((C)成分)。藉由如上述般，併用(A)成分、(B)成分及(C)成分，而發揮上述之本發明之優異效果。
所謂芝麻油，係指自胡麻科胡麻屬之植物(Sesamumindicum Linne(Pedaliaceae)等)之種子獲得之植物油。
作為可用於本發明之芝麻油，只要為醫藥上藥理學(製藥上)或生理學所容許者，則無特別限制，可使用利用公知之搾取方法及公知之精製方法自種子獲得者、及市售者等。
所謂蓖麻油，係指自大戟科篦麻屬之植物(Ricinuscommunis Linne(Euphorbiaceae)等)之種子獲得之植物油。
作為可用於本發明之水性眼科組成物之蓖麻油，只要為醫藥 上藥理學(製藥上)或生理學所容許者，則無特別限制，可使用利用公知之搾取方法及公知之精製方法自種子獲得者、及市售者等。
維生素A係脂溶性維生素之1種，且係人體所必需之營養素。作為維生素A，係具有維生素A活性之物質，且天然品、合成品均可使用。
作為可用於本發明之維生素A，只要為醫藥上藥理學(製藥上)或生理學所容許者，則無特別限定，具體而言，可列舉：視黃醇、視黃醛(retinal)、視黃酸(retinoic acid)、該等之衍生物、鹽等。
作為衍生物形態之維生素A，例如可列舉：棕櫚酸視黃醇酯、乙酸視黃醇酯、丁酸視黃醇酯、丙酸視黃醇酯、辛酸視黃醇酯、月桂酸視黃醇酯，油酸視黃醇酯、次亞麻油酸視黃醇酯、視黃醛、視黃酸、視黃酸甲酯、視黃酸乙酯、視黃酸視黃醇酯、δ-生育酚視黃酸酯(tocopheryl retinoate)、α-生育酚視黃酸酯、β-生育酚視黃酸酯等。
作為鹽之形態之維生素A，只要為醫藥上藥理學(製藥上)或生理學所容許者，則無特別限制，具體而言，可列舉：有機酸鹽[例如，單羧酸鹽(乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丁酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽等)、多元羧酸鹽(富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁二酸鹽、丙二酸鹽等)，氧羧酸鹽(乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽等)、有機磺酸鹽(甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽(tosylate salt)等)等]、無機酸鹽(例如，鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等)、與有機鹼之鹽(例如，與甲基胺、三乙基胺、三乙醇胺、啉、哌、吡咯啶、三吡啶、甲吡啶等有機胺之鹽等)、與無機鹼之鹽[例如，銨鹽；與鹼金屬(鈉、鉀等)、鹼土金屬(鈣、鎂等)、鋁等金屬之鹽等]等。
維生素A亦可為自動物材料等天然物單離者及化學合成者之任一種。又，維生素A亦可以於油中溶解有維生素A之形態之維生素A 油的方式使用。維生素A油可為自動物提取並精製而成之天然油，又，亦可為使維生素A溶解於植物油等而成者。
該等維生素A可1種單獨使用，又，亦可任意組合2種以上使用。該等維生素A中，就進一步提高縮短消泡時間之作用之觀點而言，較佳為可列舉：乙酸視黃醇酯、棕櫚酸視黃醇酯及維生素A油。
氯丁醇係亦被稱為1,1,1-三氯-2-甲基-2-丙醇之公知之化合物，可藉由公知之方法合成，或亦可獲取市售品。
本發明之水性眼科用組成物中(C)成分之含量並無特別限定，係根據(C)成分之種類、併用之(A)成分及(B)成分之種類及含量、該水性眼科用組成物之用途、製劑形態、使用方法等適當設定。例如，以本發明之水性眼科組成物之總量為基準，(C)成分之含量以總量計為0.0001~5w/v%，較佳為0.0002~1w/v%，進而較佳為0.0005~0.5w/v%，尤佳為0.001~0.5w/v%，進一步較佳為0.01~0.5w/v%。
如通常可被業者理解般，已知IU為關於維生素A之量之國際單位。例如眾所周知，於視黃醇之情形時，對應1 IU=約0.30μg之視黃醇，於乙酸視黃醇酯之情形時，對應1 IU=約0.34μg之乙酸視黃醇酯，於棕櫚酸視黃醇酯之情形時，對應1 IU=約0.55μg之棕櫚酸視黃醇酯。
於維生素A之含量以IU表示之情形時，例如，以本發明之水性眼科組成物之總量為基準，維生素A之含量以總量計為200~5000000 IU/100mL，較佳為500~1000000 IU/100mL，進而較佳為1000~500000 IU/100mL，尤佳為2000~100000 IU/100mL。
於水性眼科組成物中，就使淚液油層延展作用、淚液穩定化作用及保存效力之增強作用進一步提高之觀點而言，較佳為上述(C)成分之含量。又，起泡抑制及縮短消泡時間之作用以及臭氣抑制作用更可有效地發揮。
本發明之水性眼科組成物中相對於(A)成分之(C)成分含有比率並無特別限制，係根據(A)成分及(C)成分之種類、該水性眼科用組成物之用途、製劑形態、使用方法等適當設定。例如，相對於本發明之水性眼科組成物所含有之(A)成分之總含量1質量份，(C)成分的含有比率以總含量計為0.00002~10000質量份，較佳為0.0001~1000質量份，更佳為0.0002~200質量份，進而較佳為0.0005~50質量份，尤佳為0.001~50質量份，進一步較佳為0.01~10質量份，更進一步較佳為0.1~2質量份。
藉由上述相對於(A)成分的(C)成分之含有比率，可更進一步提高本發明之效果。
本發明之水性眼科組成物中相對於(B)成分之(C)成分含有比率並無特別限制，係根據(B)成分及(C)成分之種類、該水性眼科用組成物之用途、製劑形態、使用方法等適當設定。例如，相對於本發明之水性眼科組成物所含有之(B)成分之總含量1質量份，(C)成分的含有比率以總含量計為0.00002~10000質量份，較佳為0.0001~1000質量份，更佳為0.0002~200質量份，進而較佳為0.0005~50質量份，尤佳為0.001~50質量份，進一步較佳為0.005~10質量份，更進一步較佳為0.01~2質量份。
藉由上述相對於(B)成分的(C)成分之含有比率，可更進一步提高本發明之效果。
(4)緩衝劑
本發明之水性眼科組成物除含有(A)~(C)成分外，較佳為進而含有緩衝劑((D)成分)。藉此，可更進一步提高本發明之效果。
作為較佳含於本發明之水性眼科組成物之緩衝劑，只要為醫藥上藥理學(製藥上)或生理學所容許者，則無特別限制。作為此種緩衝 劑之一例，可列舉：硼酸緩衝劑、磷酸緩衝劑、碳酸緩衝劑、檸檬酸緩衝劑、乙酸緩衝劑、三羥甲基胺基甲烷緩衝劑、天冬胺酸、天冬胺酸鹽、ε-胺基己酸(epsilon aminocaproic acid)等。該等緩衝劑可1種單獨使用，又，亦可任意組合2種以上使用。
作為硼酸緩衝劑，可使用硼酸及/或其鹽，作為硼酸鹽，例示硼酸鹼金屬鹽、硼酸鹼土金屬鹽等。作為磷酸緩衝劑，可使用磷酸及/或其鹽，作為磷酸鹽，例示磷酸鹼金屬鹽、磷酸鹼土金屬鹽等。作為碳酸緩衝劑，可使用碳酸及/或其鹽，作為碳酸鹽，例示碳酸鹼金屬鹽、碳酸鹼土金屬鹽等。作為檸檬酸緩衝劑，可使用檸檬酸及/或其鹽，作為檸檬酸鹽，例示檸檬酸鹼金屬鹽、檸檬酸鹼土金屬鹽等。又，亦可使用各自水合物來作為硼酸緩衝劑、磷酸緩衝劑、碳酸緩衝劑及檸檬酸緩衝劑。
關於更具體之例，作為硼酸緩衝劑，可例示硼酸(原硼酸、偏硼酸、四硼酸等)或其鹽(硼酸鈉、四硼酸鉀、偏硼酸鉀、硼酸銨、硼砂等)；作為磷酸緩衝劑，可例示磷酸或其鹽(磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉，磷酸二氫鉀、磷酸三鈉、磷酸二鉀、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣等)；作為碳酸緩衝劑，可例示碳酸或其鹽(碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸銨、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鉀、碳酸鎂等)；作為檸檬酸緩衝劑，可例示檸檬酸或其鹽(檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸鈣、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸二鈉等)；作為乙酸緩衝劑，可例示乙酸或其鹽(乙酸銨、乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸鈉等)；天冬胺酸或其鹽(天冬胺酸鈉、天冬胺酸鎂、天冬胺酸鉀等)等。該等緩衝劑中，較佳為硼酸緩衝劑(尤其是硼酸與硼砂之組合)及磷酸緩衝劑(尤其是磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉之組合)。
於本發明之水性眼科組成物中含有上述(D)成分之緩衝劑之情形時，(D)成分之含量係根據該緩衝劑之種類、其他調配成分之種類及含量、該水性眼科組成物之用途、製劑形態、使用方法等適當設定。例 如，以本發明之水性眼科組成物之總量為基準，(D)成分之含量以總量計為0.01~10w/v%，較佳為0.05~8w/v%，更佳為0.1~5w/v%，進而更佳為0.2~3w/v%，尤佳為0.5~2.5w/v%。只要為上述範圍，則可更明顯地發揮本申請案發明之效果。
(5)(A)成分及(B)成分以外之界面活性劑
本發明之水性眼科組成物較佳為進而含有(A)成分及(B)成分以外之界面活性劑((E)成分)。藉此，可更進一步提高本發明之效果。
作為(E)成分之界面活性劑，只要為醫藥上藥理學(製藥上)或生理學所容許者，則無特別限制，亦可為非離子性界面活性劑、兩性界面活性劑、陰離子性界面活性劑及陽離子性界面活性劑之任一種。
作為非離子性界面活性劑，具體而言，可列舉：POE(20)山梨糖酐單月桂酸酯(聚山梨醇酯20)、POE(20)山梨醇酐單棕櫚酸酯(聚山梨醇酯40)、POE(20)山梨糖酐單硬脂酸酯(聚山梨醇酯60)、POE(20)山梨糖酐三硬脂酸酯(聚山梨醇酯65)、POE(20)山梨醇酐單油酸酯(聚山梨醇酯80)等POE山梨醇酐脂肪酸酯；POE(40)硬化蓖麻油(聚氧乙烯硬化蓖麻油40)、POE(60)硬化蓖麻油(聚氧乙烯硬化蓖麻油60)等POE硬化蓖麻油；POE(9)月桂醚等POE烷基醚；POE(20)POP(4)鯨蠟基醚等POE-POP烷基醚；POE(196)POP(67)乙二醇(泊洛沙姆(poloxamer)407、普洛尼克(pluronic)F127)、POE(200)POP(70)乙二醇等聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物等。再者，於上述所例示之化合物中，括號內之數字係表示加成莫耳數。
作為兩性界面活性劑，具體而言，例示烷基二胺基乙基甘胺酸或其鹽(例如，鹽酸鹽等)等。
作為陽離子性界面活性劑，具體而言，例示氯化苄烷銨、氯化本索寧(benzethonium chloride)等。
作為陰離子性界面活性劑，具體而言，例示烷基苯磺酸鹽、烷基硫酸鹽、聚氧乙烯烷基硫酸鹽、脂肪族α-磺基甲基酯、α-烯烴磺酸等。
(E)成分之界面活性劑較佳為非離子性界面活性劑，進而較佳為POE山梨醇酐脂肪酸酯、POE硬化蓖麻油、POE-POP嵌段共聚物，尤佳為聚山梨醇酯80、聚氧乙烯60硬化蓖麻油、泊洛沙姆407。
於本發明之水性眼科組成物中，上述(E)成分之界面活性劑可1種單獨使用，又，亦可組合2種以上使用。
於本發明之水性眼科組成物中含有上述(E)成分之界面活性劑之情形時，(E)成分之含量係根據該界面活性劑之種類、其他調配成分之種類及含量、該水性眼科組成物之用途、製劑形態、使用方法等適當設定。例如，以本發明之水性眼科組成物之總量為基準，(E)成分之含量以總量計為0.001~3w/v%，較佳為0.005~2w/v%，進而較佳為0.01~1w/v%，尤佳為0.05~1w/v%。只要為上述範圍，則可更明顯地發揮本申請案發明之效果。
(6)其他成分
本發明之水性眼科組成物於發揮本發明之效果之範圍內，除含有上述成分外，亦可以單獨或適當的組合方式含有適當量之各種藥理活性成分及/或生理活性成分。上述成分並無特別限制，具體而言，作為可用於眼科用藥之成分，可列舉如下述之成分。
抗組織胺劑或抗過敏性劑：例如，鹽酸二苯胺明(diphenhydramine hydrochloride)、馬來酸氯苯那敏(chlorpheniramine maleate)等。
去充血劑：例如，鹽酸四氫唑啉、鹽酸萘甲唑啉、硫酸萘甲唑啉、鹽酸腎上腺素、鹽酸麻黃鹼、鹽酸甲基麻黃鹼等。
維生素：例如，黃素腺嘌呤二核苷酸鈉(flavin adenine dinucleotide sodium)、氰鈷胺、鹽酸吡哆醇、泛醇、泛酸鈣、維生素E乙酸酯等。
胺基酸：例如，天冬胺酸鉀、天冬胺酸鎂、ε-胺基己酸、軟骨素硫酸鈉等。
消炎劑：例如，硫酸鋅、乳酸鋅、溴芬酸鈉、甘草酸二鉀、普拉洛芬、尿囊素、薁磺酸鈉、氯化黃連素、硫酸黃連素、鹽酸溶菌酶等。
其他：例如，玻尿酸鈉、磺胺甲異唑、磺胺甲異鈉等。
又，於本發明之水性眼科組成物中，只要為發揮發明之效果之範圍，則亦可根據其用途、製劑形態等，依據常法適當選擇各種添加物，並使用1種或併用1種以上且含有適當量。作為代表性成分，可列舉下述添加物。
糖：例如，環糊精等。
糖醇：例如，木糖醇、山梨糖醇、甘露醇等。該等亦可為d體、l體或dl體之任一種。
防腐劑、殺菌劑或抗菌劑：例如，氯化苄烷銨、氯化本索寧、鹽酸聚己縮胍、鹽酸烷基二胺基乙基甘胺酸、苯甲酸鈉、乙醇、葡萄糖酸雙氯苯雙胍己啶、山梨酸，山梨酸鉀、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸丁酯等。
黏稠化劑或增黏劑：例如，海藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇4000等。
等張劑：例如，氯化鈉、氯化鉀等。
穩定劑：例如，二丁基羥基甲苯、氨丁三醇(三羥甲基胺基甲烷)、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉等。
螯合劑：例如，乙二胺四乙酸二鈉(依地酸鈉(edetate sodium))等。
作為可用於本發明之水性眼科組成物之水，只要使用醫藥上藥理學(製藥上)或生理學所容許之水即可，作為此種水，具體而言，例示蒸餾水、常水、精製水、殺菌精製水、注射用水、注射用蒸餾水等。該等之定義係基於第十六修正版日本藥典。
(7)水性眼科組成物之物性
關於本發明之水性眼科組成物之pH值，只要為醫藥上藥理學(製藥上)或生理學所容許之範圍內，則無特別限定。作為本發明之水性眼科組成物之pH值之一例，可列舉成為4.0~9.5，較佳為5.0~9.0，進而較佳為5.5~8.5之範圍。
又，關於本發明之水性眼科組成物之滲透壓，只要為生物體所容許之範圍內，則無特別限制。作為本發明之水性眼科組成物之滲透壓比之一例，為0.5~5.0，較佳為0.6~3.0，進而較佳為0.7~2.0，尤佳為0.9~1.55。滲透壓之調整可使用無機鹽、多元醇、糖醇、糖等，並利用該技術領域所既知之方法進行。滲透壓比係基於第十六修正版日本藥典，設為試樣之滲透壓相對於286mOsm(0.9w/v%氯化鈉水溶液之滲透壓)之比，且滲透壓係參照日本藥典記載之滲透壓測定法(冰點下降法)進行測定。再者，關於滲透壓比測定用標準液(0.9w/v%氯化鈉水溶液)，只要將氯化鈉(日本藥典標準試劑)於500~650℃下乾燥40~50分鐘後，於乾燥器(矽膠)中進行放置冷卻，準確地稱量其0.900g，使之溶解於精製水中，準確地製備成100mL即可，或者只要使用市售之滲透壓比測定用標準液(0.9w/v%氯化鈉水溶液)即可。
關於本發明之水性眼科組成物之黏度，只要為生物體所容許之範圍內，則無特別限制。例如，旋轉黏度計(RE550型黏度計，東機產業公司製造，轉子：1°34'×24)所測定之25℃下之黏度為0.01~1000mPa．s， 較佳為0.05~100mPa．s，進而較佳為0.1~10mPa．s。
(8)水性眼科組成物之用途及製備方法
關於本發明之水性眼科組成物之劑型，只要可用於眼科領域，則無特別限制，較佳為液狀。作為本發明之水性眼科組成物之具體例，可列舉：滴眼劑(亦稱為滴眼液或滴眼藥)[其中，滴眼劑包括人工淚液。又，滴眼劑包括於戴著隱形眼鏡時可滴眼之滴眼劑]，洗眼劑(亦稱為洗眼液或洗眼藥)[其中，洗眼劑包括於戴著隱形眼鏡時可洗眼之洗眼劑]、隱形眼鏡裝配液、隱形眼鏡護理用品(隱形眼鏡消毒劑、隱形眼鏡用保存劑、隱形眼鏡用洗淨劑、隱形眼鏡用洗淨保存劑、隱形眼鏡用消毒、保存、洗淨劑(隱形眼鏡用多功能溶液))等。本發明之水性眼科組成物之泡消失時間較短，使用時之滴加量不均較少，因此與其他劑型相比，尤其是可較佳地用作1次之使用量較小，且容易受到由泡引起之滴加量不均之影響之滴眼劑及隱形眼鏡裝配液。又，因泡消失時間較短，故製造時之異物確認容易進行，尤其是用作作為必需進行異物確認之醫藥品之滴眼劑或洗眼劑為佳。
又，本發明之水性眼科組成物為了增強保存效力而具有優異之防腐作用。因此，可較佳地用於多劑量型之水性眼科組成物，即一旦將製品開封後，持續使用數次以上之水性眼科組成物，且可穩定地保存該水性眼科組成物數日、或數週以上。因此，用作作為醫藥品之希望特別嚴格之衛生狀態之滴眼劑或洗眼劑較佳。
作為收容本發明之水性眼科組成物之容器，可使用通常所使用之容器作為收容水性眼科組成物之容器，可為玻璃製，又，亦可為塑膠製。作為收容本發明之水性眼科組成物之容器，於使用塑膠製之情形時，關於該塑膠容器之構成材質，並無特別限制，例如可列舉：聚萘二甲酸乙二酯、聚芳酯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚丙烯、聚乙烯、聚醯亞胺之任一種、或2種以上之混合體。又，可列舉：以伸乙基-2,6-萘二甲酸酯單位、芳 酯單位、對苯二甲酸乙二酯單位、丙烯單位、乙烯單位，醯亞胺單位之任一種為主體，且含有其他聚酯單位、醯亞胺單位之共聚物。再者，於本發明中，例如記載為聚對苯二甲酸乙二酯製容器之情形時，意指相對於容器之構成材質整體之重量，聚對苯二甲酸乙二酯為50w/w%以上。
又，關於收容本發明之水性眼科組成物之容器所具備之噴嘴等容器注入口周邊部，其構造、構成素材等亦無特別限制。關於噴嘴等容器注入口周邊部之構造，只要為通常被採用作眼科組成物用容器(例如滴眼劑容器)之噴出口(例如噴嘴)之構造即可，可與容器本體一體成形，亦可與容器本體分開成形。關於注入口周邊部或噴出口(例如噴嘴)之構成素材，例如例示與上述塑膠容器之構成素材相同者。
尤其是就使柔軟性、成本方面、及/或滴加量之不均抑制效果進一步變良好之觀點而言，較佳為包含聚乙烯或聚丙烯作為構成素材之噴出口。作為聚乙烯之種類，可列舉：高密度聚乙烯、低密度聚乙烯等，其中，較佳為包含低密度聚乙烯作為構成素材之噴出口。又，作為噴出口，較佳為可用於滴眼劑容器之噴嘴。
作為收容本發明之水性眼科組成物之容器及容器注入口周邊部之較佳組合，為聚對苯二甲酸乙二酯製容器與聚乙烯製容器注入口周邊部之組合，更佳為聚對苯二甲酸乙二酯製滴眼容器與聚乙烯製噴嘴之組合，尤佳為聚對苯二甲酸乙二酯製滴眼容器與低密度聚乙烯製噴嘴之組合，藉由設為上述組合，可更加發揮本發明之抑制滴加量不均之效果。
本發明之水性眼科組成物可縮短泡之消泡時間，抑制使用時之滴加量不均，於每次之使用中以固定量進行滴眼，因此，尤其適合用作含有藥用活性成分及/或生物活性成分之滴眼劑。作為此種滴眼劑之用途，可列舉：乾眼症用滴眼劑、去充血用滴眼劑、抗菌用滴眼劑、抗炎症用滴眼劑，發癢抑制用滴眼劑、眼疲勞抑制用滴眼劑、眼乾燥抑制用滴眼劑等。 尤其是本發明之淚液穩定化作用及淚液油層延展作用優異，因此尤其是可用作乾眼症用滴眼劑或眼乾燥抑制用滴眼劑。
又，就另一觀點而言，本發明亦提供一種(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)單硬脂酸聚乙二醇、以及(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種的用途，其係用以製造水性眼科組成物。
進而，就另一觀點而言，本發明亦提供一種含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)單硬脂酸聚乙二醇、以及(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種之組成物的用途，該組成物係作為水性眼科組成物。
進而，就另一觀點而言，本發明亦提供一種含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)單硬脂酸聚乙二醇、以及(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A、及氯丁醇所組成之群中之至少1種之組成物，其係用以用作水性眼科組成物。
[2.起泡抑制方法]
如上所述，於本發明之水性眼科組成物中含有(A)成分、(B)成分及(C)成分，藉此可抑制水性眼科組成物之起泡，進而，結果能短時間地完成溶解確認及異物檢查步驟等，因此大幅改善製造效率。
就又一觀點而言，本發明提供一種抑制水性眼科組成物之起泡之方法，其係藉由於水性眼科組成物中含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)單硬脂酸聚乙二醇、以及(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種，而抑制該水性眼科組成物之起泡。
又，本發明亦提供一種抑制水性眼科組成物之起泡之方法，其係藉由於含有(A)聚氧乙烯蓖麻油及(B)單硬脂酸聚乙二醇之水性眼科組成物中含有(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之 群中之至少1種，而抑制該水性眼科組成物之起泡。
於該等方法中，只要(A)成分、(B)成分及(C)成分共存，則該等之添加可同時進行，亦可各自分開進行，其順序亦無特別限定。關於使用之(A)成分、(B)成分及(C)成分之種類、該等之含量(或調配量)、該等之比率、其他調配之成分之種類、含量(或調配量)、水性眼科組成物之製劑形態、容器之種類、組合、實施方法等，係與上述「1.水性眼科組成物」相同。
其中，該等方法可較佳地應用於水性眼科組成物為滴眼劑及隱形眼鏡裝配液之情形。
再者，於本說明書中，水性眼科組成物之起泡是否得到抑制可藉由下述實施例所記載之方法進行判定。
[3.消泡時間之縮短方法]
如上所述，於本發明之水性眼科組成物中含有(A)成分、(B)成分及(C)成分，藉此可縮短水性眼科組成物中泡之消泡時間，進而，結果可抑制使用時之滴加量不均。
因此，就又一觀點而言，本發明提供一種縮短水性眼科組成物中之消泡時間之方法，其係藉由於水性眼科組成物中含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)單硬脂酸聚乙二醇、以及(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種，而抑制該水性眼科組成物中之消泡時間。
又，本發明亦提供一種縮短水性眼科組成物中之消泡時間之方法，其係藉由於含有(A)聚氧乙烯蓖麻油及(B)單硬脂酸聚乙二醇之水性眼科組成物中含有(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種，而縮短該水性眼科組成物中之消泡時間。
又，本發明提供一種抑制水性眼科組成物於使用時之滴加量 不均之方法，其係藉由於水性眼科組成物中含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)單硬脂酸聚乙二醇、以及(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種，而抑制該水性眼科組成物於使用時之滴加量不均。
又，本發明亦提供一種抑制水性眼科組成物於使用時之滴加量不均之方法，其係藉由於含有(A)聚氧乙烯蓖麻油及(B)單硬脂酸聚乙二醇之水性眼科組成物中含有(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種，而抑制該水性眼科組成物於使用時之滴加量不均。
於該等方法中，只要(A)成分、(B)成分及(C)成分共存，則該等之添加可同時進行，亦可各自分開進行，其順序亦無特別限定。關於使用之(A)成分、(B)成分及(C)成分之種類、該等之含量(或調配量)、該等之比率、其他調配之成分之種類、含量(或調配量)、水性眼科組成物之製劑形態、容器之種類、組合、實施方法等，係與上述「1.水性眼科組成物」相同。
其中，該等方法可較佳地應用於水性眼科組成物為滴眼劑及隱形眼鏡裝配液之情形。
再者，於本說明書中，水性眼科組成物中之消泡時間是否被縮短可藉由下述實施例所記載之方法進行判定。
[4.保存效力之增強方法]
又，如上所述，於本發明之水性眼科組成物中含有(A)成分、(B)成分及(C)成分，藉此可增強水性眼科組成物之保存效力。
因此，就又一觀點而言，本發明提供一種增強水性眼科組成物之保存效力之方法，其係藉由於水性眼科組成物中含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)單硬脂酸聚乙二醇、以及(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素 A及氯丁醇所組成之群中之至少1種，而增強該水性眼科組成物之保存效力。
於該方法中，只要(A)成分、(B)成分及(C)成分共存，則該等之添加可同時進行，亦可各自分開進行，其順序亦無特別限定。關於使用之(A)成分、(B)成分及(C)成分之種類、該等之含量(或調配量)、該等之比率、其他調配之成分之種類、含量(或調配量)、水性眼科組成物之製劑形態、容器之種類、組合、實施方法等，係與上述「1.水性眼科組成物」相同。
其中，該等方法可較佳地用於水性眼科組成物為多劑量型之水性眼科組成物，即一旦將製品開封後，持續使用數次以上之水性眼科組成物之情形。作為此種水性眼科組成物，可列舉：多劑量型之滴眼劑、多劑量型之洗眼劑、多劑量型之隱形眼鏡裝配液、多劑量型之隱形眼鏡護理用品等。
再者，於本說明書中，水性眼科組成物之保存效力是否得到增強可藉由下述實施例所記載之方法進行判定。
[5.淚液穩定化方法]
又，如上所述，於本發明之水性眼科組成物中含有(A)成分、(B)成分及(C)成分，藉此可使淚液穩定化，進而，結果可抑制乾眼症或眼乾燥。
因此，就又一觀點而言，本發明提供一種將淚液穩定化作用賦予水性眼科組成物之方法，其係藉由於水性眼科組成物中含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)單硬脂酸聚乙二醇、以及(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種，而將淚液穩定化作用賦予該水性眼科組成物。
又，本發明提供一種賦予水性眼科組成物抑制乾眼症或眼乾燥之作用之方法，其係藉由於水性眼科組成物中含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、 (B)單硬脂酸聚乙二醇、以及(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種，而賦予該水性眼科組成物抑制乾眼症或眼乾燥之作用。藉由該方法獲得之水性眼科組成物可較佳用作乾眼症用或眼乾燥之抑制用。
於該等方法中，只要(A)成分、(B)成分及(C)成分共存，則該等之添加可同時進行，亦可各自分開進行，其順序亦無特別限定。關於使用之(A)成分、(B)成分及(C)成分之種類、該等之含量(或調配量)、該等之比率、其他調配之成分之種類、含量(或調配量)、水性眼科組成物之製劑形態、容器之種類、組合、實施方法等，係與上述「1.水性眼科組成物」相同。
其中，該等方法可較佳地應用於水性眼科組成物為滴眼劑及隱形眼鏡裝配液之情形。
再者，於本說明書中，水性眼科組成物是否被賦予淚液穩定化作用可藉由下述實施例所記載之方法進行判定。
[6.淚液油層延展方法]
又，如上所述，於本發明之水性眼科組成物中含有(A)成分、(B)成分及(C)成分，藉此淚液油層容易於眨眼後以短時間擴展，即淚液油層延展作用較高，因此可抑制乾眼症或眼乾燥。
因此，就又一觀點而言，本發明提供一種將淚液油層延展作用賦予水性眼科組成物之方法，其係藉由於水性眼科組成物中含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)單硬脂酸聚乙二醇、以及(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種，而將淚液油層延展作用賦予該水性眼科組成物。藉由該方法獲得之水性眼科組成物可較佳用作乾眼症用或眼乾燥之抑制用。
於該等方法中，只要(A)成分、(B)成分及(C)成分共 存，則該等之添加可同時進行，亦可各自分開進行，其順序亦無特別限定。關於使用之(A)成分、(B)成分及(C)成分之種類、該等之含量(或調配量)、該等之比率、其他調配之成分之種類、含量(或調配量)、水性眼科組成物之製劑形態，容器之種類、組合、實施方法等，係與上述「1.水性眼科組成物」相同。
其中，該等方法可較佳地應用於水性眼科組成物為滴眼劑及隱形眼鏡裝配液之情形。
再者，於本說明書中，水性眼科組成物是否被賦予淚液油層延展作用可藉由下述實施例所記載之方法進行判定。
[7.臭氣抑制方法]
又，如上所述，於本發明之水性眼科組成物中含有(A)成分、(B)成分及(C)成分，藉此可抑制水性眼科組成物之臭氣。
因此，就又一觀點而言，本發明提供一種抑制水性眼科組成物之臭氣之方法，其係藉由於水性眼科組成物中含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)單硬脂酸聚乙二醇、以及(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種，而抑制該水性眼科組成物之臭氣。
又，本發明提供一種抑制水性眼科組成物之臭氣之方法，其係藉由於含有(A)聚氧乙烯蓖麻油及(B)單硬脂酸聚乙二醇之水性眼科組成物中含有(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種，而抑制該水性眼科組成物之臭氣。
於該方法中，只要(A)成分、(B)成分及(C)成分共存，則該等之添加可同時進行，亦可各自分開進行，其順序亦無特別限定。關於使用之(A)成分、(B)成分及(C)成分之種類、該等之含量(或調配量)、該等之比率、其他調配之成分之種類、含量(或調配量)、水性眼科組成物之製劑形態，容器之種類、組合、實施方法等，係與上述「1.水性眼 科組成物」相同。
其中，該等方法可較佳地應用於水性眼科組成物為滴眼劑及隱形眼鏡裝配液之情形。
再者，於本說明書中，水性眼科組成物之臭氣是否得到抑制可藉由下述實施例所記載之方法進行判定。
實施例
於以下列舉實施例及試驗例對本發明詳細進行說明，本發明並不受該等實施例等限定。再者，於以下之實施例及試驗例中，作為聚氧乙烯35蓖麻油，使用符合醫藥品添加物標準2003之聚氧乙烯蓖麻油之標準之氧化乙烯的平均加成莫耳數為35者，作為聚氧乙烯10蓖麻油，使用符合醫藥品添加物標準2003之聚氧乙烯蓖麻油之標準之氧化乙烯的平均加成莫耳數為10者，作為硬脂酸聚烴氧40酯，使用符合醫藥品添加物標準2003之硬脂酸聚烴氧酯之標準之氧化乙烯的平均加成莫耳數為40者，作為聚山梨醇酯80及聚氧乙烯60硬化蓖麻油(HCO60)，使用符合日本藥典者。
(試驗例1：起泡抑制試驗)
依據常法製備下述表1所示之水性眼科組成物，而製成試驗液。利用以下之方法，對實施例1~5、比較例1及2之水性眼科組成物之起泡抑制效果進行評價。
具體而言，將實施例1~5、比較例1及2之水性眼科組成物各30mL分別填充於附頂蓋之50mL玻璃製離心管中。使用RECIPAD SHAKER SR-2w(TAITEC)，使該等振動1500次。振動剛結束後，藉由目視確認泡部分與水溶液部分，測定泡部分之高度，設為初期之起泡之值。將比較例之初期之起泡之值設為100%，藉由下述式算出起泡率(%)。
起泡率(%)=(各試驗液之初期之起泡(高度))/(對應之比較例之初期之起泡(高度))×100
再者，對應之比較例，具體而言針對實施例1、3及4係指比較例1，針對實施例2及5係指比較例2。
將結果示於圖1。如圖1所示，於未含有(C)成分之比較例1及2中，振動剛結束後之起泡明顯，但於添加有芝麻油、蓖麻油或棕櫚酸視黃醇酯作為(C)成分之實施例1~5中，初期之起泡得到明顯抑制。
(試驗例2：消泡促進試驗)
依據常法，製備下述表2-1及2-2所示之水性眼科組成物，而製成試驗液。然後，利用以下之方法，對實施例6~13、比較例3~6之水性眼科組成物之消泡促進效果進行評價。
具體而言，將實施例6~13、比較例3~6之水性眼科組成物各30mL分別填充於50mL玻璃製離心管中，使用RECIPAD SHAKER SR-2w(TAITEC)，使該等振動1500次。振動剛結束後，藉由目視，測定泡部分之高度，確認隨時間泡減少之情況，並且將測定泡部分高度之測定值成為振動剛結束後的一半之時間設為泡半衰時間(min)。將各對應之比較例之泡半衰時間(min)之值設為100%，依據下述式，算出各試驗液之直至泡半衰之消泡所需時間比例(%)。
消泡所需時間比例(%)=(各試驗液之泡半衰時間(min))/(對應之比較例之泡半衰時間(min))×100
再者，對應之比較例，具體而言針對實施例6~9及比較例4係指比較例3，針對實施例10~13及比較例6係指比較例5。將結果一併示於表2-1及表2-2。
如表2-1及表2-2所示，由於併用硬脂酸聚烴氧酯與聚氧乙烯蓖麻油(比較例3及5)，從而與硬脂酸聚烴氧酯單獨(比較例4及6)相比，使消泡所需之時間明顯延長。然而，於進而添加有作為(C)成分之芝麻油、蓖麻油、棕櫚酸視黃醇酯或氯丁醇之實施例6~13中，消泡所需之時間得到明顯縮短，而消泡受到促進。
(試驗例3：臭氣測定試驗)
依據常法製備下述表3-1及表3-2所示之組成之水性眼科組成物，而製成試驗液。利用以下之方法，進行實施例14~17及比較例7~9之水性眼科組成物之臭氣測定試驗。
具體而言，將實施例14~17及比較例7~9之水性眼科組成物各15mL分別填充於10根容量15mL之聚對苯二甲酸乙二酯製滴眼容器，安裝聚乙烯製噴嘴後，將5根於4℃下保存1個月，將剩下之5根於60℃下保存2週。將保存後之各水性眼科組成物滴1滴於臂上，使之擴大至10日元硬幣大小，聞臭味，並利用VAS(Visual Analogue Scale/Score，視覺模擬評分)法進行評價。即，於10cm之直線之各自兩端上，以「完全未聞到 臭氣」為0mm，以「聞到無法忍受程度之臭氣」為100mm，使被實驗者於直線上表示相當於各水性眼科組成物之臭氣的一點，測定該點距0mm之點的距離(mm)，設為臭氣之分數。試驗係選擇對臭味敏感之5名被實驗者進行。將結果一併示於表3-1及表3-2。
如表3-1所示，確認到由於將聚氧乙烯蓖麻油與硬脂酸聚烴氧酯一起調配而試驗液之臭氣惡化之情況(比較例7及8)，但藉由進而加入蓖麻油或棕櫚酸視黃醇酯，該臭氣得到明顯抑制(實施例14~17)，進而，如表3-2所示，於將實施例16、17、比較例9於60℃下進行保存之經時變 化後的試驗中，與於4℃下保存之情形相比，於比較例9中臭氣進一步惡化，但藉由進而使蓖麻油或棕櫚酸視黃醇酯共存於試驗液中，從而上述隨時間之臭氣之惡化亦得到明顯抑制(實施例16及17)。再者，通常而言，60℃下2週中之熱的經時變化相當於25℃下約1.5年中之熱的經時變化。
(試驗例4：保存效力試驗)
依據常法製備下述表4所示之水性眼科組成物。然後，利用以下之方法，進行實施例18及比較例10~13之水性眼科組成物之保存效力試驗。
首先，將Staphylococcus aureus(ATCC6538)接種於大豆-酪蛋白-消化物斜面培養基之表面，於33℃下培養24小時。利用白金耳無菌採取培養菌體，使之浮游於適量之滅菌生理鹽水中，而製備含有約1×106CFU/mL之生菌的細菌浮游液。再者，另外進行培養以計測浮游液之生菌數。繼而，將實施例18及比較例10~13之水性眼科組成物各5mL填充於15mL之CORNING錐形管(PET)中。以生菌數(最終濃度)成為約104CFU/mL之方式，將Staphylococcus aureus菌液(於生理鹽水中懸浮)接種於該等各水性眼科組成物，充分進行攪拌而製成試樣。將試樣於遮光下以23℃保存96小時。於96小時後，將含有菌之試樣製備為適合計數之濃度，播種於卵磷脂-聚山梨醇酯80-大豆-酪蛋白-消化物-瓊脂培養基(SCDLP瓊脂培養基)上，於33℃下培養一夜後，計數觀察到之菌落數，藉此求出生菌數。將結果一併示於表4。
如表4所示，就將聚氧乙烯蓖麻油或硬脂酸聚烴氧酯之任一者與磷酸緩衝劑一起含有之試驗液(比較例11及12)而言，與僅磷酸緩衝劑之試驗液(比較例10)相比，保存效力基本上未變化，或者反而減弱。又，即便為將聚氧乙烯蓖麻油及棕櫚酸視黃醇酯與磷酸緩衝劑一起含有之試驗液(比較例13)，與僅磷酸緩衝劑之試驗液(比較例10)相比，保存效力亦會減弱。另一方面，完全意料之外的情況是，於將聚氧乙烯蓖麻油、硬脂酸聚烴氧酯及棕櫚酸視黃醇酯之3種成分組合含有之實施例18中，明顯發現保存效力之增強效果。
(試驗例5：油層延展試驗)
依據常法，製備下述表5-1及表5-2所示之水性眼科組成物。利用以下之方法，實施實施例19~21、比較例14~19之水性眼科組成物之油層延展試驗。
首先，將生理鹽水(大塚生食注)2.5mL分別注入康寧6孔板，慢慢地分別滴加各試驗液1mL，於5分鐘後拍攝照片，評價油之延展。將結果一併示於表5-1及表5-2。
再者，於表5-1及表5-2之配方中，蘇丹黑(Sudan black)(和 光純藥製造)係用以使油之延展變得易於觀察之著色劑。
油層延展之評價：
油層向整體均勻地延展 ◎
於中央部之油層發現若干不均勻，或於壁面部吸附有若干油層 ○
中央部之油層不均勻，且於壁面部吸附有若干油層 △
油層整體不均勻 ×
如表5-1所示，於併用聚氧乙烯蓖麻油及硬脂酸聚烴氧酯之試驗液中，芝麻油或蓖麻油於生理鹽水上均勻地擴散(實施例19~21)。然而，即便含有非離子界面活性劑，於未含有(A)成分或(B)成分之任一種之情形時(比較例14~17)，亦油層整體不均勻。進而，即便含有(A)成分及(B)成分，於使用大豆油代替(C)成分之情形時，油層整體亦為不均勻(比較例18及19)。因此，確認上述油層延展效果於含有(A)~(C)成分全部之水性眼科組成物中得到明顯發揮。
(試驗例6：淚液穩定化試驗)
藉由常法製備下述表6所示之組成之水性眼科組成物。然後，利用以下之方法，實施實施例22及比較例20之水性眼科組成物之淚液穩定化試驗。
具體而言，將實施例22及比較例20之水性眼科組成物各15mL分別填充於容量15mL之聚對苯二甲酸乙二酯製滴眼容器中，並安裝聚乙烯製噴嘴。於滴眼前，利用淚液動態觀察裝置DR-1(興和股份有限公司製造)，對被實驗者之眨眼後，睜眼5秒鐘後之眼表面之淚液層的破裂狀態(斷裂)進行拍攝。繼而，於將各水性眼科組成物1滴進行滴眼後，馬 上利用DR-1以相同方式對被實驗者之眨眼後，睜眼5秒鐘後之眼表面之淚液層的破裂狀態進行測定。進而，於將各水性眼科組成物1滴進行滴眼後5分鐘後，利用DR-1以相同方式對被實驗者之眨眼後，睜眼5秒鐘後及60秒鐘後之眼表面之淚液層的破裂狀態進行測定。將結果一併示於表6。
再者，可認為淚液層被穩定至淚液層之斷裂(破裂)為輕微之程度，進而眼乾燥得到改善。
淚液層之斷裂之評價：
進而，利用VAS法，對剛滴眼後之刺激感、次日早晨起床時之乾燥感進行評價。即，關於刺激感，於10cm之直線之兩端，以「完全未感覺到刺激」為0cm，以「目前為止感覺到之最大刺激感」為10cm，使被實驗者於直線上表示相當於各水性眼科組成物之由滴眼感覺到之刺激感的一點，測定該點距0cm之點的距離，設為刺激感之分數。次日早晨之乾燥感亦同樣地，於10cm之直線之兩端，以「完全未感覺到乾燥感」為0cm，以「目前為止感覺到之最大乾燥感」為10cm，評價被實驗者(n=3)之乾燥感之分數。將結果一併示於表6。
如表6所示，於比較例20中，剛滴眼後淚液層發生輕度之斷裂，但於實施例22中，令人吃驚的是，即便於滴眼5分鐘後，睜眼60秒鐘之時間點上，淚液層亦未發生斷裂，且即便於次日早晨起床後，亦未感覺到乾燥感。進而雖於比較例20中感到非常刺激，但於實施例22中未感覺到刺激。

Claims (7)

  1. 一種水性眼科組成物，其含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)單硬脂酸聚乙二醇、以及(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種。
  2. 如申請專利範圍第1項之水性眼科組成物，其進而含有(D)緩衝劑。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之水性眼科組成物，其進而含有(E)(A)成分及(B)成分以外之界面活性劑。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之水性眼科組成物，其係滴眼劑、洗眼劑、隱形眼鏡裝配液(contact lens fitting liquid)或隱形眼鏡護理用劑。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之水性眼科組成物，係乾眼症用或眼乾燥之抑制用。
  6. 一種使水性眼科組成物中之消泡時間縮短之方法，係藉由於水性眼科組成物中含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)單硬脂酸聚乙二醇、以及(C)選自由芝麻油、蓖麻油、維生素A及氯丁醇所組成之群中之至少1種，來使水性眼科組成物中之消泡時間縮短。
  7. 一種賦予水性眼科組成物淚液穩定化作用之方法，其係藉由於水性眼科組成物中含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)單硬脂酸聚乙二醇、以及(C)芝麻油，來賦予水性眼科組成物淚液穩定化作用。
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