MXPA94003569A - Composiciones farmaceuticas estables de quinolona y naftiridina - Google Patents

Abstract

Se describen las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral a pacientes humanos o veterinarios, la cual comprende (a) un agente antimicrobiano de quinolona en solución acuosa, en una concentración de entre aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/ml;(b) un primer solvente miscible en agua (preferentemente etanol) en una concentración desde aproximadamente 10%a aproximadamente 15%en volumen;(c) un segundo cosolvente miscible en agua, opcional, (preferentemente propilen-glicol) en una concentración de entre aproximadamente 25%y aproximadamente 40%en volumen;y (d) un agente ajustador del pH en una concentración suficiente para dar como resultado un pH de la composición entre aproximadamente 9.5 y aproximadamente 11.5.

Description

"COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS ESTABLES DE OUINOLONA Y NAFTIRIDINA" Inventores: PRAMOD K. GUPTA, hindú, domiciliado en 226 Wellington Circle, Gurnee, Illinois 60031, E.U.A.; LAMAN A. AL-RAZZAK, ir quí, domiciliado en 233 W. Golf, Libertyville, Illinois 60Ó48, E.Ú.A.; PATRICIA L. LUDWIG, norteamericano, domiciliado én 414 Julián Street, Waukegan, Illinois 60085, E.U.A. y NISHITH V. GANDHI, hindú, domiciliado en 9641 White Acre Rd. , Apt. 2, Columbia, Maryland 21045, E.U.A.

Causahabiente: ABBOTT LABORATORIES, corporación del Estado de Illinois, E.U.A. domiciliada en One Abbott Park Road, Abbott Park, Illinois 60064-3500, E.U.A.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describen las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral a pacientes humanos o veterinarios, la cual comprende (a) un agente antimicrobiano de quinolona en solución acuosa, en una concentración de entre aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/ml; (b) un primer solvente miscible en agua (preferentemente etanol) en una concentración desde aproximadamente 10 % a aproximadamente 15 % en volumen; (c) un segundo cosolvente miscible en agua, opcional, (preferntemente propilen-glicol) en una concentración de entre aproximadamente 25 % y aproximadamente 40 % en volumen; y (d) un agente ajustador del pH en una concentración suficiente para dar como resultado un pH de la composición entre aproximadamente 9.5 y aproximadamente 11.5.

CAMPO DE LA INVENCIÓN ß La presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas, que comprenden agentes antimicrobianos del tipo quinolona y/o naftiridina, y que son apropiadas para la administración parenteral a humanos y animales. Más particularmente, la invención se relaciona a las formulaciones acuosas inyectables de tales agentes, estables a alta concentración, las cuales comprenden uno o más cosolventes y se ajustan a un pH alto .

Antecedentes, de la Invención Los compuestos de quinolona y de ácido nafti- ridin-3-carboxí lico (por ejemplo, temaf loxacina , ci- profloxacina , sarafloxacina y difloxacina) , así como los compuestos de anillo fusionado relacionados, tales como los ácidos benzoxanin-6-carboxí lieos (por ejemplo, ofloxacina) y los ácidos quinobenzoxazin-, quinobenzotia- zin- y piridoacridin-5-car boxí lieos (por ejemplo, aquellos descritos en la Publicación Internacional WIPO No. WO 92/03136, publicada el 5 de Marzo de 1992), se ha mostrado que son agentes antimicrobianos y antineoplásticos potentes. Sin embargo, estos compuestos tienen frecuentemente una solubilidad limitada en agua y aún en sistemas de cosolventes parenteralmente aceptables, donde se agrega un solvente diferente de agua. Las soluciones estables que tienen concentraciones lo suficientemente altas para dirigir el uso en una administración intramuscular (IM) o como premezclas para una dilución y el uso en la administración intravenosa (IV) no han sido descritas. En consecuencia, con el fin de proporcionar formulaciones intravenosas de los compuestos anteriores (de aquí en adelante denominados colectivamente como "quinolonas"), han sido usados procedimiento tales como liofilización y reconstitución. Estos, sin embargo, algunas veces dan como resultado soluciones que tienen cuentas inaceptablemente altas de partículas subvisibles. Otras dificultades encontradas con las preparaciones intravenosas de las quinolonas incluyen la necesidad para contraidnes, para mejorar la solubilidad, y la ocurrencia de hemolisis o de irritación venosa en el sitio de la infusión. Como para las preparaciones intramusculares, las cuales requieren concentraciones generalmente más altas que las formulaciones intravenosas, debido a los volúmenes relativamente bajos, administrados (idealmente, en menos de 10 ml), han sido intentadas las suspensiones de quinolona. Estas, sin embargo, pueden proporcionar bioavilidad insuficiente de la quinolona. En consecuencia, un objetivo de la invención es proporcionar composiciones farmacéuticas de quinolonas que tengan concentración suficientemente alta para el uso intramuscular, las cuales tengan estabilidad física a largo plazo, mejorada, en solución. Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar las composiciones de quinolonas, las cuales, cuando se diluyan para el uso intravenoso, tengan cuentas de partículas subvisibles, permisibles, y niveles aceptables de hemolisis y de irritación venosa .

Breve Descripción de la Invención Estos objetivos son logrados por la presente invención, en un aspecto de la cual se describen las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antimicrobiano de quinolona en solución acuosa y un cosolvente miscible en agua, ajustado a un pH alcalino. El ajuste del pH en esta y otras composiciones de la invención es logrado por la adición de una cantidad apropiada de un agente de ajuste de pH tal como hidróxido de potasio o de sodio. El cosolvente, el cual está preferentemente presente en una concentración mayor de aproximadamente 10 % en volumen (v/v), puede ser elegido de entre etanol, glicerol, propilen-glicol y polietilen-glicol (PEG), incluyendo PEG 200, 300 y 400. El pH de estas composiciones es preferentemente mayor de aproximadamente 10 y, aún más preferentemente, mayor de aproximadamente 10.5. De esta manera, las concentraciones de quinolona mayores de F aproximadamente 50, 100 o incluso 150 mg/ml, pueden ser mantenidas en solución estable por 30 días o más, cuando se mantienen a temperatura ambiente. En un segundo aspecto de la presente invención se decriben las composiciones farmacéuticas similares para aquellas descritas anteriormente, pero que comprenden adicionalmente un segundo cosolvente miscible en agua. Nuevamente, el segundo cosolvente puede ser etanol, glicerol, propilen-glicol o polietilenglicol, ' e, idealmente, uno del primero y segundo cosolventes está presente en una concentración mayor de aproximadamente 10 % en volumen. Preferentemente, el pH de estas composiciones es mayor de aproximadamente 9.5 o, más preferentemente, mayor de aproximadamente 10. Como se mencionó anteriormente, se forman soluciones de quinolona, las cuales tienen concentra-clones de quinolona mayores de 50, 100 ó 150 mg/ml, y las cuales permanecen físicamente estables por al menos 30 días a la temperatura ambiente. En un aspecto mas de la presente invención, se describen las composiciones farmacéuticas que comprenden : (a) un_ agente antimicrobiano de quinolona en una solución acuosa, en una concentración de entre aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/ml; (b) un primer cosolvente miscible en agua, en una concentración desde aproximadamente 10 % y aproximadamente 15 % en volumen; (c) un segundo cosolvente miscible en agua, en una concentración de entre aproximadamente 25 % y aproximadamente 40 % en volumen; y (d) un agente ajustador del pH, en una concentración suficiente para dar como resultado un pH de la composición de entre aproximadamente 9.5 y aproximadamente 11.5. Preferentemente, el agente ajustador de pH en las composiciones anteriores, está presente en una concentración suficiente para dar como resultado un pH de la composición de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 11. También preferidas son aquellas composiciones en las cuales el primer cosolvente es etanol y el segundo cosolvente es propilen-glicol Descripción Detallada de la Invención Las composiciones de la presente invención pueden ser preparadas por medio de un número de métodos alternativos. En un primer método tal, la quinolona (en forma de base o de sal farmacéuticamente aceptable), se "pesa dentro de un recipiente apropiado y se agrega • suficiente hidróxido de sodio o de potasio (por ejemplo 5—10 N) para proporcionar aproximadamente 1.8 a aproximadamente 3.0 mEq. de álcali por mEq . de fármaco. Después de . la agitación, se agregan volúmenes deseados de uno o más cosolventes y de agua. Finalmente, el pH aparente de las soluciones ajustado con KOH o NaOH acuoso. Alternativamente, el agua, los cosolventes y el alkali pueden ser colocados en un recipiente primeramente, y mezclarse, la quinolona es luego agregada y se agita hasta que el fármaco se disuelve, y el pH aparente se ajusta como se mencionó anteriormente. Las composiciones de la presente invención están diseñadas para la administración parenteral, ya sea directamente o después de la dilución, a pacientes humanos o veterinarios. Se anticipa que las composiciones serán especialmente útiles en el trata- miento de ganado, como por ejemplo, reses, caballos, -^ ovejas, cerdos y otros mamíferos, así como aves de corral tales como pollos y pavos. El término "parenteral" como se usa en la presente se refiere a los modos de administración . diferentes de la vía oral (vía el tracto gastrointestinal) los cuales incluyen la inyección intravenosa (IV), intramuscular (IM), intraperitoneal, intraesternal , subcutánea e intraarticular , e infusión. Para el uso « intravenoso (esto es, cuando las composiciones se usan como tina "premezcla"), las composiciones son primeramente diluidas con un diluyente apropiado tal como dextrosa al 5 % en agua o, más preferentemente, solución salina normal. Cuando se aplican intramus.cu- larmente , las composiciones se pueden usar directamente. Se anticipa también que la absorción intramuscular prolongada de las composiciones puede ser lograda mediante la inclusión de agentes que retardan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina . Se pueden usar otros excipientes no mencionados anteriormente, en conjunto con las composiciones de la invención. Estos incluyen materiales de recubrimiento tales como lecitina, los cuales sirven para mantener la fluidez adecuada, y surfactantes/cosolubili-zadores tales como fosfatida de huevo, polioxietilensor-bitan (por ejemplo, TWEEN o similares), y Pluronic F-68. Las composiciones de la presente invención pueden también contener adyuvantes tales como preservadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes y agentes disersantes. La prevención de la acción de los microvirus puede ser asegurada mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, como por ejemplo parabeno, clorobutanol , ácido feñol-sórbico y similares. Puede también ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. Cuando se administran las composiciones anteriores, el volumen de la composición y la concentración de la quinolona se eligen de modo que se distribuya una cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco. Por "cantidad terapéuticamente efectiva" se entiende una cantidad suficiente del compuesto para tratar la infección microbiana o la enfermedad neoplástica, a una proporción razonable beneficio/riego, aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que la dosis diaria total de tales compuestos y de las composiciones de la presente invención, serán decididas por el médico o el veteri-nario que atiende, dentro del alcance del sano juicio médico o veterinario. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo, específico, para cualquier paciente en particular, dependerá de una variedad de factores que incluyen el desorden de ser tratado y la severidad del desorden; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración, y la velocidad de excresión del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médico y veterinaria. Por ejemplo, esta dentro del experiencia de la técnica el comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores de los requeridos, para lograr el efecto terapéutico deseado y para incrementar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado. Los compuestos, procesos y usos de la presente invención serán mejor comprendidos en conjunto con los siguientes ejemplos, los cuales están diseñados como una ilustración y no como una limitación del alcance de lainvención. Donde sea aplicable en cualquier -i. parte en la especificación, se pretende que las citas a la literatura sean expresamente incorporadas por referencia .

Ejemplo 1 Preparación de Formulaciones Intramusculares Se prepararon composiciones de alta concentración de la presente invención, usando la base de temafloxacina o la sal de clorhidrato. En cada caso, se pesaron de 1 a 3 gramos de temafloxacina en un fras - co de cintilación, de vidrio, y se agregó suficiente KOH o NaOH 5 ó 10 N, para proporcionar entre aproximadamente 1.8 a 3.0 mEq. de álcali por mE de fármaco. Después de la agitación del contenido, se agregaron cantidades deseadas de etanol, propilen-glicol o polie- tilen-glicol 400, y agua, hasta un volumen final de aproximadamente 10 ml . Después de la agitación adicional, el pH aparente de la solución se ajusto con KOH o NaoH acuoso, para producir las muestras descritas más adelante. Inicialmente, todas las muestras se almacenaron en la obscuridad, a temperatura ambiente, en recipientes herméticos al aire.

Ejemplo 2 Estabilidad Física de las Formulaciones Intramusculares Algunas de las muestras anteriores, preparadas a 284 mg/ml de concentración, se mantuvieron en frascos de cintilación, de vidrio, desechables, en la obscuridad y ya sea a temperatura ambiente (TA) o a 5°C, por períodos prolongados de tiempo y se monitorearon para la precipitación, como se indica por la claridad o turbidez de la solución. Los resultados, mostrados en la Tabla 1 siguiente, demuestra la estabilidad lograble por el alto pH, en las composiciones que contienen cosolvente, de la presente invención .

Tabla 1 Estabilidad de Soluciones de 284 mg/ml, como una Función del pH y de la Concentración del Cosolvente o del Surfactante pH Propilen- Etanol Surfactante Hepipo para Precipitar (Días) Glicol (% v/v) (% v/v) (% p/v) 5°C . RT .16 20.6 10.3 0 0.08 0.0Í 9.22 20.6 20.6 0 1 1 9.49 20.6 20.6 0 2 2 10.51 20.6 20.6 0 4 >100 * 12.54 20.6 20.6 0 12 >100 .22 20.6 20.6 0.5U) 7 67 9.74 20.6 20.6 l(a) 7 12 12.95 25.8 0 0 1 1 10.18 25.8 10.3 0 4 67 .50 25.8 15.5 0 28 MOO 9.60 25.8 15.5 l(b) 13 45 10.09 30.9 10.3 0 4 MOO .98 30.9 10.3 0 4 MOO 11.28 30.9 10.3 0 4 MOO .20 30.9 10.3 0.5(b) 7 61 9.89 30.9 10.3 l(a) 6 13 .32 30.9 10.3 l(a) 3 69 4 .63 30.9 10.3 l(b) 12 MOO 9.27 41.2 0 Q 1 1 10.21 41.2 0 0 1 3 10.31 41.2 0 0 7 74 9.88 41.2 10.3 0 66 73 .33 41.2 10.3 0 >125 > 125 .93 41.2 10.3 0 64 M25 1 2 . 77 51 . 5 0 o 78 78 Ejemplo 3 Estabilidad Física de las Formulaciones Intramusculares a Alta Temperatura Las formulaciones seleccionadas se almacenaron a 90°C por siete semanas para estimular el efecto de almacenamiento por dos años a temperatura ambiente. Una muestra fué de 170 mg/ml de temafloxacina , 41.2' v/v de propilenglicol y 10.3 % v/v de etanol a pH 10.4, y la otra fue de 150 mg/ml de temafloxacina , 35 % v/v de propilenglicol y 15 % de v/v de etanol, a pH de 10.5. Al comienzo y al final del perído de prueba, se probó la potencia del fármaco usando la metodología de cro matografía líquida de alta resolución. Cuando se comparo, no se observó degradación detectable del fármaco .

Ejemplo 4 Cuentas de Partículas Subvisibles Después de la Dilución para la Formulación Intravenosa Las formulaciones seleccionadas fueron tam- bien diluidas a concentraciones apropiadas para el uso como composiciones intravenosas, y se probaron para la cuenta de partículas subvisibles. En un caso, una formulación intramuscular de muestra de 300 mg/ml de temaf loxacina , 41.2 % v/v de propilenglicol y 10.3% v/v de etanol a pH de 10.4, se diluyó a concentraciones de 6 mg/ml y de 8 mg/ml, con solución salina normal, se colocaron en una botella de vidrio parcialmente llena, de 100 ml , se taparon y se sujetaron a 25 inversiones en un período de 10 segundos. Las muestras fueron luego almacenadas ya sea a la temperatura ambiente o a 5°C antes de la prueba usando un contador de partículas HAIC/R0YC0 Modelo 3000, a 10 minutos, 50 minutos, y 2, 4 y 8 horas. Los resultados obtenidos se demuestran la utilidad de las composiciones de la presente invención para minimizar las cuentas de partículas subvisibles. Para todas las muestras, las cuentas estuvieron dentro de los limites aceptables de la Farmacopea Británica, de la Farmacopea Europea y de la Farmacopea de los Estados Unidos.

Ejemplo 5 Prueba In Vitro e In Vivo de las Composiciones Intramusculares e Intravenosas Las composiciones que contienen la temafloxa- cina, de la presente invención, se probaron para la biodisponibilidad. Con base en los estudios del área bajo la curva llevados a cabo en perros, la biodisponibilidad de una formulación de 300 mg/ml de intramus¬ * cular, es substancialmente mejor que aquella de una suspensión de concentración similar, dada intramuscu- larmente . Las composiciones fueron también probadas para determinar su compatibilidad fisiológica. .Las formulaciones intramusculares se probaron usando los siguientes modelos: (a) la cantidad de hemolisis in vitro producida al mezclarse con sangre total; (b) un modelo de absorción en pata de rata, en el cual se realizaron inyección subplantar en las plantas de las patas de ratas recién destetadas, y la absorción del sitio de la inyección se uso para determinar el dolor en el sitio de la inyección; y (c) el implemento del nivel de la fosfoeinasa de creatinina, producido en perros a partir de la administración. Las formulaciones intravenosas se probaron mediante diferentes modelos. (a) hemolisis in vitro, y (b) un modelo de irritación de vena en rata, en el cual se observó" la decoloración de las colas de rata, después de la infusión de las muestras dentro de la vena de la cola. En general, se obtuvieron resultados que muestran compatibilidades comparables a aquellas de formulaciones de fármaco que contienen cosolvente, conocidas, y la comparación favorablemente a las formulaciones de premezcla liofilizada. Se debe entender que la descripción detallada anterior y los ejemplos anexos, son meramente ilustrativos y no han de ser tomados como limitantes del alcance de la invención, la cual se define únicamente por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Los diversos cambios y modificaciones a las modalidades descritas serán aparentes para aquellos expertos en la técnica. Tales cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación aquellos relacionados a los agentes activos y a los adyuvantes de formulación, útiles en conjunto con la invención, se pueden realizar sin desviarse del espíritu ni del alcance de la misma .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta * claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes :

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES * 1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antimicrobiano de quinolona en solución acuosa, a un pH alcalino, y un cosolvente miscible con agua.
2. 2. Una composición farmacéutica de confor¬ #• midad con la reivindicación 1, caracterizada porque el cosolvente se selecciona del grupo que consiste de etanol, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol, y está presente en una concentración mayor de 10 % en volumen.
3. 3. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el pH es mayor de 10.
4. 4. Una composición farmacéutica de conformidad con la rei indicación 2, caracterizada porque el pH es mayor de 10.5.
5. 5. Una composición farmacéutica de conformidad con la rei indicación 2, caracterizada porque el agente antimicrobiano de quinolona está presente en una concentración mayor de 50 mg/ml y el pH se ajusta de modo que la composición permanece físicamentes estable por al menos 30 días a temperatura ambiente.
6. 6. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el agente antimicrobiano de quinolona está presente en una concentración mayor de 100 mg/ml.
7. 7. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el agente antimicrobiano de quinolona está presente en una concentración mayor de 150 mg/ml.
8. 8. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende adicionalmente un segundo cosolvente miscible con agua.
9. 9. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el primero y segundo cosolventes se seleccionan independientemente del grupo que consiste de etanol, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol, y al menos un cosolvente está presente en una concentración mayor de 10 % en volumen.
10. 10. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el pH es mayor de 9.5.
11. 11. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el pH es mayor de 10.
12. 12. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el agente antimicrobiano de quinolona está presente en una concentración mayor de 50 mg/ml, y el pH se ajusta de modo que la composición permanece físicamente estable por al menos 30 días a temperatura ambiente.
13. 13. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el agente antimicrobiano de quinolona está presente en una concentración mayor de 100 mg/ml.
14. 14. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el agente antiraicrobiano de quinolona está presente en una concentración mayor de 150 mg/ml.
15. 15. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: (a) un agente antimicrobiano de quinolona en una solución acuosa, en una concentración de entre aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/ml; (b) un primer cosolvente miscible en agua, # en una concentración desde aproximadamente 10 % y aproximadamente 15 % en volumen; (c) un segundo cosolvente miscible en agua, en una concentración de entre aproximadamente 25 % y aproximadamente 40 % en volumen; y (d) un agente ajustador del pH, en una concentración suficiente para dar como resultado un pH de la composición de entre aproximadamente 9.5 y aproximadamente 11.5.
16. 16. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el agente ajustador de pH está presente en una concentración suficiente para dar como resultado un pH de la composición de entre 10 y 11.
17. 17. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el primer cosolvente es etanol y el segundo cosolvente es propilenglicol. En testimonio de lo cual firmo la presente en esta Ciudad de México, D.F., el 13 de mayo de 1994. Apoderado