ES2582859T3 - Composiciones y métodos para el tratamiento de hematomas - Google Patents

Abstract

El uso de una composición que comprende un antioxidante, rutina, hesperidina y eriocitrina, y excipientes o rellenos farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de los hematomas.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones y metodos para el tratamiento de hematomas Antecedentes de la invencion

La purpura solar tambien conocida como purpura actlnica y purpura senil de Bateman es una condicion de la piel caracterizada por grandes, hematomas o contusiones subcutaneos, rojo purpura oscuro claramente delineados, de 1 a 5 cm. La condicion se caracteriza por la aparicion de hematomas recurrentes en zonas expuestas al sol que aparecen con mayor frecuencia en los brazos, las manos, las espinillas y la cara. Los hematomas se desarrollan en ausencia de trauma. Nuevos contusiones pueden desarrollarse cada pocos dlas.

La condicion es mas comun en personas de edad avanzada y se cree que esta causada por el dano inducido por el sol en el tejido conectivo de la piel. Afecta a cerca de 8-12 millones de personas en los Estados Unidos. En todo el mundo se cree que entre 16 y 30 de millones de personas mayores de 50 sufriran de la enfermedad en 2011 y su prevalencia se incrementara en el futuro.

En la actualidad no existe ningun tratamiento para la purpura solar. Las lesiones normalmente se decoloran y desaparecen en un perlodo de hasta 3 semanas en ausencia de tratamiento. Sin embargo, las lesiones pueden ser emocionalmente angustiosas para los pacientes debido a la desfiguracion cosmetica de la piel. Tales tratamientos tambien seran utiles en el tratamiento de hematomas en general.

Compendio

Se divulga una composicion para el tratamiento de hematomas. La composicion puede incluir un antioxidante, uno o mas flavonoides cltricos, como agentes activos junto con un excipiente o relleno farmaceuticamente aceptable. Las composiciones son formulaciones nutraceuticas que tienen la capacidad de reducir el numero de hematomas que se producen con el tiempo y la capacidad de reducir el tiempo de curacion de los hematomas. Las composiciones estan preferiblemente en forma de comprimidos para el consumo oral una o mas veces al dla. Tambien se describe un metodo para reducir los hematomas en el que se identifica a un paciente con necesidad de un tratamiento para los hematomas o en riesgo de desarrollar hematomas y se le administra la composicion a continuacion por via oral.

Se describen en el presente documento caracterlsticas y ventajas adicionales, y seran evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada.

Descripcion de las figuras

La Figura 1 muestra el porcentaje de cambio desde la llnea base en el numero de lesiones purpura en cada intervalo de tratamiento para los grupos de tratamiento y de placebo.

La Figura 2 muestra el numero medio de purpura por paciente en los grupos de tratamiento y de placebo al inicio del estudio y a las 2 y 6 semanas despues del tratamiento.

La Figura 3 muestra las puntuaciones de la evaluacion global del investigador en cada intervalo de tratamiento de 2 semanas para los grupos de tratamiento y de placebo.

Descripcion detallada

Se divulga una composicion para el tratamiento de hematomas. Los agentes activos en la composicion preferiblemente seran capaces de producir uno o mas de los siguientes efectos en seres humanos, los cuales incluyen la mejora de la circulacion, el aumento de la fuerza de los vasos y/o capilares de la sangre del paciente, la reduccion de la agregacion plaquetaria, aceleracion de la reparacion capilar, aumento de la slntesis de colageno, disminucion de la permeabilidad capilar, o reduccion del edema tisular. Tambien se pueden utilizar ingredientes que aumenten la velocidad de aclaramiento de la sangre filtrada. Los agentes activos pueden incluir un antioxidante, y uno o mas flavonoides cltricos.

Muchos antioxidantes son conocidos y se pueden utilizar en la composicion, sin embargo, el acido ascorbico y sus derivados se pueden utilizar. Los derivados de acido ascorbico que pueden encontrar uso incluyen sus esteres solubles en agua tales como el fosfato de ascorbilo. Esteres lipofilos tales como el palmitato de ascorbilo y tetra- isopalmitoilo de ascorbilo tambien se pueden utilizar. Se prefiere el acido ascorbico.

Se conocen muchos flavonoides cltricos y son adecuados para uso en las presentes composiciones siempre que la composicion resultante tenga la capacidad de aumentar la velocidad de curacion de hematomas o de reducir la aparicion de hematomas. Por ejemplo, pueden ser utilizados flavonoides de cltricos, tales como la hesperidina, rutina, eriocitrina, y similares. Tambien se pueden utilizar mezclas de tales flavonoides.

Mas particularmente la invencion se refiere a la composicion y su uso en la fabricacion de un medicamento para tratar o prevenir hematomas como se describe en las reivindicaciones 1 y 9, respectivamente.

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Una variedad de otros ingredientes tambien se pueden incluir en las composiciones, siempre que no interfieran con el uso terapeutico de la composition en el tratamiento o prevention de hematomas. Por ejemplo, ciertas composiciones pueden contener carbonato de calcio, ascorbato de calcio, un extracto de Arnica montana, vitamina K, acido folico, extracto de Croton lechleri, extracto de Aspilia africana, o una combination de estos ingredientes.

Preferiblemente, los ingredientes estan facilmente disponibles por ejemplo a partir de fuentes comerciales. Por ejemplo, se pueden utilizar ciertos suplementos dieteticos que tienen una o mas de las caracterlsticas anteriores. idealmente los ingredientes habran demostrado su seguridad por el uso. Por ejemplo, pueden ser utilizados los ingredientes que han estado en uso durante mas de 10 anos, mas preferentemente 20 anos o incluso 70 anos o mas, como productos nutricionales dispensados sin receta.

En una forma de realization la composicion incluye los siguientes ingredientes, acido ascorbico, rutina, bioflavinoides cltricos, hesperidina, eriocitrina, y Arnica montana. Esta combinacion de agentes activos tiene la caracterlstica inesperada de proporcionar la curacion del hematoma por efecto sinergico. Segun una forma de realizacion especlfica, la composicion es como se describe en la reivindicacion 17.

Las formulaciones adecuadas pueden incluir de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg de acido ascorbico; de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2000 mg de rutina, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2000 mg de uno o mas bioflavonoides cltricos, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2000 mg de eriocitrina, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 mg de Arnica montana, y de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2000 mg de calcio, por ejemplo.

Las composiciones se pueden utilizar para prevenir y para acelerar la curacion de los hematomas. Hematomas que pueden ser tratados de esta manera incluye los hematomas provocados por la purpura senil, la vasculitis, la hemofilia, un trastorno de la coagulation, enfermedad de von Willebrand, deficiencia del factor V de Leiden, capilaritis, dermatosis purpureas pigmentadas, enfermedad de Schamberg, dano solar, trauma, cirugla, procedimientos cosmeticos, medication anticoagulante, fotoenvejecimiento, slndrome de Ehlers-Danlos, un trastorno del tejido conectivo y similares.

Segun una forma de realizacion particular, los hematomas son causados como se describe en las reivindicaciones 3 y 4.

Las composiciones descritas tambien pueden incluir uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, que, como se usa en este documento, incluye disolventes, diluyentes, u otro vehlculo llquido, ayudas de dispersion o suspension, agentes tensioactivos, agentes isotonicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes solidos, lubricantes y similares, segun se necesite para la forma de dosificacion particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edition, Parte 8, describe diversos vehlculos utilizados en la formulation de composiciones farmaceuticas y tecnicas conocidas para su preparation. Cualquier medio portador convencional se puede utilizar en las presentes composiciones excepto cuando sea incompatible con los agentes activos seleccionados, tal como mediante la produccion de cualquier efecto biologico indeseable o de otro modo interactue de manera perjudicial con cualquier otro componente(s) de la composicion farmaceutica.

Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como excipientes farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, azucares tales como la lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como el almidon de malz y almidon de patata; celulosa y sus derivados tales como la carboximetilcelulosa de sodio; etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como la manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como el aceite de cacahuete; aceite de algodon; aceite de cartamo; aceite de sesamo; aceite de oliva; aceite de malz y aceite de soja; glicoles; tal como el propilenglicol; esteres tales como el oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes tales como el hidroxido de magnesio e hidroxido de aluminio; acido alglnico; agua libre de pirogenos; solution salina isotonica; solution de Ringer; alcohol etllico, y soluciones de tampon de fosfato, as! como otros lubricantes compatibles no toxicos tales como el lauril sulfato sodico y estearato de magnesio, as! como agentes colorantes, agentes de liberation, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes y agentes conservantes y perfumes.

En una forma de realizacion particular, los excipientes son tales como los descritos en la reivindicacion 12.

Las composiciones descritas se pueden administrar por cualquier via de administration incluyendo oralmente en el tracto digestivo tal como por la ingestion de un comprimido; por via oral bucal, sublingual o sublabial tal como por la desintegracion de un comprimido o chicle o un aerosol oral; oralmente por inhalation en el tracto respiratorio; por via ocular o nasal tal como en forma de gotas, unguentos o hidrogeles, a traves del tracto urogenital intravesicularmente o intravaginalmente, rectalmente, dermicamente tal como por unguentos o parches transdermicos, o por inyeccion en la piel, el tejido muscular, o los organos segun sea apropiado. Se prefiere la administracion oral. Ciertos metodos de administracion, incluyen la etapa de administrar la composicion por via oral una o mas veces al dla, para obtener el efecto terapeutico deseado.

Segun una forma de realizacion particular, las composiciones de la invention son administradas por las rutas siguientes segun se describen en la reivindicacion 2.

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Se contemplan formas de dosificacion llquidas para administracion oral y emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas de los agentes activos, las formas de dosificacion llquidas pueden contener diluyentes inertes usados comunmente en la tecnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como el alcohol etllico, alcohol isopropllico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencllico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, de semilla de algodon, cacahuete, malz, germen, de oliva, de ricino, y de sesamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurllico, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos de sorbitan, y mezclas de los mismos. Ademas de diluyentes inertes, las composiciones orales tambien pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspension, edulcorantes, aromatizantes y agentes de perfume. Se pueden emplear procedimientos nutriceuticos convencionales para crear bebidas llquidas, mezclas de polvo o productos alimenticios que comprenden los ingredientes.

En una forma de realizacion particular, la composicion esta en la forma de una forma de dosificacion llquida como se describe en la reivindicacion 14.

Las composiciones para administracion rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mediante la mezcla de los agentes activos seleccionados con adecuados excipientes no irritantes o vehlculos tales como manteca de cacao, polietilenglicol o ceras de supositorio que son solidos a temperatura ambiente pero llquidos a la temperatura corporal y por lo tanto, se funden en la cavidad rectal o vaginal para liberar el agente activo.

Las composiciones descritas son particularmente utiles cuando se incorporan en comprimidos o capsulas, sin embargo, tambien se contemplan grageas, plldoras, polvos, y granulos. Se pueden usar procedimientos conocidos empleados convencionalmente por la industria farmaceutica para producir tales composiciones con los agentes activos descritos. En tales formas de dosificacion solidas, los agentes activos pueden mezclarse con al menos un excipiente o vehlculo inerte farmaceuticamente aceptable, tal como el citrato de sodio o fosfato dicalcico y/o a) rellenos o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y acido sillcico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes de desintegracion tales como el agar-agar, carbonato de calcio, almidon de patata o tapioca, acido alglnico, ciertos silicatos y carbonato sodico, e) agentes que retrasan la disolucion tales como la parafina, f) aceleradores de la absorcion tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, el alcohol cetllico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolln y arcilla bentonita, e i) lubricantes tales como el talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. La forma de dosificacion tambien puede comprender agentes de tampon.

Los comprimidos se pueden formar mediante la mezcla de los ingredientes con un aglutinante que se utiliza para impartir cualidades cohesivas a una formulacion de comprimidos, y por lo tanto asegurar que el comprimido permanece intacto despues de la compactacion. Los aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidones tales como el almidon de malz pregelatinizado, alginatos, gelatina, carboximetilcelulosa, azucares (por ejemplo, sacarosa, glucosa, dextrosa y maltodextrina), ceras, gomas naturales y sinteticas, polivinilpirrolidona (PVP), y pollmeros celulosicos (por ejemplo, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metil celulosa, e hidroxietilcelulosa).

Bajo ciertas circunstancias, hay un requisito para la desintegracion rapida o la disolucion rapida de comprimidos que se puedan administrar incluso sin agua. Tales comprimidos de disolucion rapida se dispersan facilmente para formar una suspension o solucion de los agentes activos despues de la mezcla con la saliva, lo que es facil de tragar por los pacientes. Estos son particularmente adecuados para los ninos o pacientes de edad avanzada que tienen dificultades en la masticacion y/o deglucion de un comprimido/capsula intacto. Los comprimidos de disolucion rapida en boca tambien son adecuados para los pacientes que sufren de nauseas o vomitos; que tienen una enfermedad del tracto gastrointestinal superior, por ejemplo, lesiones en el tubo de alimentacion; que han sido sometidos a cirugla del tracto gastrointestinal superior; que estan postrados; que son de edad avanzada y tienen problemas de miccion frecuente durante la noche; pacientes de edad avanzada que estan incapacitados, por ejemplo que sufren de la enfermedad de Parkinson, y que estan en una situacion donde no hay agua disponible.

Se pueden formar comprimidos de disolucion rapida a partir de los agentes activos que se puedan mezclar con, al menos un azucar soluble en agua en una cantidad de 5 a 95% en peso de la forma de dosificacion total y al menos un edulcorante sin azucar en una forma de liberation rapida en una cantidad de 0-10% en peso de la forma de dosificacion total; y al menos un edulcorante sin azucar en una forma de liberacion lenta mucoadhesiva en una cantidad de 0,5 a 20% en peso de la forma de dosificacion total. La mezcla se puede entonces comprimir en un comprimido u otra forma de dosificacion solida utilizando metodos conocidos.

Los agentes activos tambien pueden estar en una forma encapsulada o microencapsulada con uno o mas excipientes como se indico anteriormente. Las formas de dosificacion solidas de comprimidos, grageas, capsulas, plldoras y granulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entericos, recubrimientos de liberacion controlada y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica de la formulacion farmaceutica. En tales formas de dosificacion solidas los agentes activos pueden mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidon. Tales formas de dosificacion tambien pueden comprender

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sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de compresion y otros ayudantes de compresion tales como el estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de capsulas, comprimidos y plldoras, las formas de dosificacion tambien pueden comprender agentes de tampon. Pueden contener opcionalmente agentes de opacidad y tambien pueden ser de una composicion tal que libere el ingrediente(s) activo(s) solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada.

En una forma de realizacion especlfica, la composicion comprende un comprimido, capsula, gragea, polvo o granulo, un comprimido de desintegracion rapida, un agente de liberacion retardada, un agente activo microencapsulado o encapsulado como se describe en la reivindicacion 15.

En una forma de realizacion los agentes activos se pueden incorporar en liposomas mediante cualquier metodo conocido y los liposomas pueden ser encapsulados en forma de perlas. Las perlas se pueden formar mediante la suspension de los liposomas en una solucion de union flsica y potencialmente fisicoqulmica. La solucion de union puede contener al menos un compuesto organico tal como la agarosa, celulosa, alginato de sodio, quitosanos, sustancias polimericas u otros compuestos con las caracterlsticas necesarias para la union flsica o fisicoqulmica. Esta solucion entonces se puede introducir en una segunda solucion que contiene de aproximadamente 1 a 2% en peso de una sal inorganica. El efecto de la interaccion de las soluciones es endurecer las zonas mas expuestas exteriores de la solucion de liposomas introducida. La sal inorganica puede ser cloruro de calcio o hidroxido de sodio, aunque otros tipos de sales inorganicas se pueden utilizar tal como sulfato de calcio, carbonato de calcio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, cloruro de bario, sulfato de bario y similares.

Las formas de dosificacion para administracion topica o transdermica de los agentes activos incluyen unguentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches transdermicos, normalmente como se describe en la reivindicacion 16. Ademas, se conoce el uso de parches transdermicos. Los parches transdermicos tienen la ventaja anadida de proporcionar el suministro controlado de agentes activos para el cuerpo. Tales formas de dosificacion tal como se sabe se pueden hacer disolviendo o dispersando los agentes activos en un medio adecuado. Tambien se pueden utilizar potenciadores de la absorcion para aumentar el flujo de los agentes activos a traves de la piel. La velocidad puede controlarse tanto proporcionando una membrana de control de la velocidad como dispersando los agentes activos en una matriz polimerica o gel. Tambien se contemplan gotas para el oldo y gotas para los ojos.

Las composiciones se pueden formular de liberacion inmediata o formulaciones de liberacion sostenida.

Una forma de liberacion sostenida es una forma adecuada para proporcionar la liberacion controlada de los ingredientes en un medio acuoso durante un perlodo sostenido de tiempo (por ejemplo, 8 horas, 12 horas, 24 horas). Esto proporciona una mayor duracion de los ingredientes lo que permite la dosificacion una vez al dla. Tales composiciones pueden incluir un material que retrase la liberacion en forma de, por ejemplo, una matriz o un revestimiento.

Numerosos materiales que retrasan la liberacion son conocidos y pueden ser utilizados. Estos incluyen, por ejemplo pollmeros acrllicos, alquilcelulosas, goma laca, zelna, ceras, aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, como son conocidos y sus combinaciones. La forma de dosificacion oral puede contener de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 80% en peso del material que retrasa la liberacion. Pollmeros acrllicos adecuados incluyen, por ejemplo, copollmeros del acido acrllico y acido metacrllico, copollmeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copollmero de metacrilato de aminoalquilo, poli(acido acrllico), poli(acido metacrllico), copollmero de acido metacrllico alquilamida, poli(metacrilato de metilo), poli(anhldrido de acido metacrllico), metacrilato de metilo, polimetacrilato, copollmero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copollmero de metacrilato de aminoalquilo, copollmeros de metacrilato de glicidilo, y combinaciones que comprenden uno o mas de los pollmeros anteriores. Pollmeros acrllicos adecuados incluyen copollmeros de metacrilato como copollmeros totalmente polimerizados de esteres del acido acrllico y metacrllico con un bajo contenido de grupos de amonio cuaternario. Alquilcelulosas adecuadas incluyen, por ejemplo, etilcelulosa. Los expertos en la tecnica apreciaran que otros pollmeros celulosicos, incluyendo otros pollmeros alquilcelulosicos, pueden ser sustituidos por la totalidad o parte de la etilcelulosa.

El material que retrasa la liberacion puede incluir tambien otros aditivos tales como agentes promotores de la erosion (por ejemplo, almidon y gomas); y/o un pollmero semipermeable. Ademas de los ingredientes anteriores, una forma de dosificacion de liberacion sostenida tambien puede contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, adyuvantes de granulacion, colorantes, aromatizantes y deslizantes que son convencionales en la tecnica farmaceutica. El material que retrasa la liberacion incluye opcionalmente unos medios de salida que comprenden al menos un pasaje, orificio, o similares. El pasaje puede tener una forma adecuada, tal como redonda, triangular, cuadrada, ellptica, irregular, etc.

Las formulaciones de liberacion sostenida se pueden incorporar en una forma de dosificacion que se estabiliza mecanicamente para aumentar la dificultad de trituracion por metodos convencionales, tales como el golpeo, trituracion, molienda en un mortero etc. En tales formas de dosificacion los agentes activos todavla pueden liberarse en condiciones fisiologicas con el perfil de liberacion retardada previsto. Esto puede ser util para mantener el perfil

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de liberacion de formulaciones de liberacion sostenida cuando la trituracion de otra manera comprometerla las caracterlsticas de la liberacion destruyendo parcialmente la matriz de control de la liberacion y/o el recubrimiento de pellcula en la forma de dosificacion que controla la liberacion. Pueden obtenerse formas de dosificacion estables mediante la inclusion de un pollmero de oxido de polialquileno que tiene un peso molecular promedio en peso o un peso molecular promedio de viscosidad de al menos 0,5 x 106 g/mol en combination con al menos un pollmero adicional, preferiblemente tambien con un peso molecular promedio en peso (Mw) o un peso molecular promedio de viscosidad de al menos 0,5 x 106 g/mol, seleccionado del grupo que consiste en polietileno, polipropileno, cloruro de polivinilo, policarbonato, poliestireno, poliacrilato, poli(acidos hidroxi grasos), policaprolactona, alcohol de polivinilo, poliesteramida, succinato de polietileno, polilactona, poliglicolido, poliuretano, polivinilpirrolidona, poliamida, polilactida, poliacetal, polilactida/glicolido, polilactona, poliglicolida, poliortoester, polianhldrido, pollmeros de bloque de polietilenglicol y tereftalato de polibutileno, polianhldrido y copollmeros de los mismos. Los pollmeros tienen preferiblemente una viscosidad a 25° C de 4.500 a 17.600 cP, medida en una solution acuosa al 5% en peso, de 400 a 4000 cP, o de 1.650 a 10.000 cP, medida en una solucion acuosa al 1% en peso. En general, el proceso para la production de la forma de dosificacion consiste en mezclar los principios activos con la mezcla de pollmero y aplicar calor y/o fuerza a la mezcla para endurecer la mezcla. El calor suministrado preferiblemente no deberla ser suficiente para reducir la actividad de los agentes activos. A la mezcla se le puede dar forma a medida que se endurezca. El calor puede ser suministrado directamente o con la ayuda de ultrasonido. La fuerza se puede aplicar y/o la forma de dosificacion se puede conformar por ejemplo, por compresion directa o con la ayuda de un extrusor adecuado, en particular por medio de un extrusor de husillo equipado con dos tornillos (extrusor de doble husillo) o por medio de un extrusor de engranajes planetarios.

En formas de realization especlficas, la composition comprende ademas ingredientes como se describe en las reivindicaciones 8, 11 y 13.

Para el tratamiento de hematomas se pueden administrar dosis diarias como una sola administration (por ejemplo, un comprimido diario para el consumo oral o como una unica bebida llquida). Alternativamente, la composicion utilizada se puede administrar dos o mas veces al dla.

Tambien se apreciara que los agentes activos divulgados y las composiciones farmaceuticas se pueden emplear en terapias de combinacion, es decir, los agentes activos y las composiciones farmaceuticas se pueden administrar simultaneamente con, antes de, o posteriormente a, uno o mas de otros agentes terapeuticos deseados o procedimientos medicos. La combinacion particular de terapias (agentes terapeuticos o procedimientos) a emplear en un regimen de combinacion tendra en cuenta la compatibilidad de los agentes terapeuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapeutico deseado a alcanzar.

Tambien se divulga un metodo para reducir hematomas en el que se identifica a un paciente con necesidad de un tratamiento para la contusion o en riesgo de magulladuras en desarrollo. La composicion se administra a continuation por via oral al paciente.

Una formulation representativa y su uso en la prevention y la aceleracion de la curacion de hematomas purpura se expone en el siguiente ejemplo.

Ejemplos

Ejemplo 1 Formulacion

La Tabla 1 muestra una formulacion preferida para la composicion descrita. Un experto en la tecnica reconocera que las formulaciones equivalentes alternativas estan abarcadas en este ejemplo.

Tabla 1

Formula I (comprimido

Ingrediente Cantidad

Acido ascorbico 250 mg

Rutina 500 mg

Bioflavinoides cltricos 500 mg

Hesperidina 50 mg

Eriocitrina 50 mg

Arnica montana (30x) 2 mg

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Calcio (de ascorbato calcico) 250 mg

Ejemplo 2

La Formula I reduce hematomas en la piel y aumenta la tasa de curacion en pacientes con purpura senil.

Sesenta y siete (67) pacientes se inscribieron en un estudio doble ciego controlado con placebo, aleatorizado. Treinta y cinco (35) pacientes fueron tratados mediante la administracion oral de un comprimido que tenia los ingredientes enumerados en la Formula I y treinta y dos (32) fueron tratados con un comprimido de placebo hecho de carbonato de calcio. Los pacientes recibieron un comprimido dos veces al dla. Se midio el numero de lesiones purpura en los antebrazos, manos, y/o piernas a intervalos de dos semanas durante seis semanas. No se observaron eventos adversos graves o efectos secundarios graves en ninguno de los grupos de tratamiento o placebo.

La velocidad de curacion de la lesion purpura se midio contando el numero de lesiones en los antebrazos, manos o piernas para cada paciente. Los resultados se muestran como el cambio porcentual en la llnea de base en el numero de lesiones en cada intervalo de dos semanas. Despues, se comparo el porcentaje de cambio desde la llnea de base entre los grupos. Los datos se presentan como valores promedio (± error estandar del promedio) en cada ejemplo. La mejora en el numero de lesiones purpura se observo tan pronto como una semana despues del tratamiento y se detecto una mejora significativa despues de 6 semanas de tratamiento (Figura 1). En concreto, el numero de hematomas purpura disminuyo en un 19% (±9,8) a las dos semanas, 29% (±10,2) a las 4 semanas y 50% (±7,8) a las 6 semanas (p = 0,02) en los pacientes tratados (n = 35), mientras que se observo un aumento del 9% (±23,7) a las 6 semanas en el grupo tratado con placebo (n = 32) en comparacion con la llnea de base. Ademas, el tratamiento impidio la aparicion de nuevas lesiones mientras que el grupo placebo mostro un aumento del 9% en las lesiones a las 6 semanas.

El promedio de lesiones purpura por paciente continuo disminuyendo con el tratamiento (n=35) en comparacion con el grupo placebo (n=32). Se contaron el numero total de lesiones en los antebrazos, manos y piernas de todos los pacientes y se compararon post-tratamiento a intervalos de 2 semanas. El tratamiento dos veces al dia con la Formula I redujo significativamente el numero total de lesiones purpura en el grupo tratado (n=35) de 9,43 (±1,56) en la linea de base a 5,44 (±1,25; p = 0,02) a las seis semanas en comparacion con el grupo de control (n=32; 9,75 (±1,92) en la linea de base; 7,91 (±1,86), a las seis semanas). Estos resultados se muestran en la Figura 2.

A continuacion, se evaluo el promedio de la tasa de curacion, definida como la desaparicion de la purpura, para cada paciente post-tratamiento en cada intervalo de dos semanas. El numero total de purpura se calculo para cada grupo y el cambio porcentual respecto al valor basal y se compararon el promedio del numero de lesiones para los tres intervalos de 2 semanas para los grupos de tratamiento y placebo. En otras palabras, se calculo el promedio del numero de lesiones del promedio de la variacion desde el inicio hasta 2 semanas, 2 a 4 semanas y 4 a 6 semanas. El promedio del numero de purpura (<3 cm) disminuyo significativamente en un 133% mas rapido (p=0,05) que en el grupo placebo. El promedio del cambio de 2 semanas en el numero total de purpura se redujo significativamente en un 13% (±11,0; p = 0,05) en el grupo tratado en comparacion con un aumento de 40% (±25) en el grupo placebo. Estos resultados indican que el tratamiento dos veces al dia con la Formula I conduce a una velocidad notablemente mas rapida de la curacion de purpura en comparacion con el placebo.

Por ultimo, se evaluo tambien semanalmente para cada grupo la percepcion de la curacion de la purpura de cada paciente. Se les pregunto a los pacientes como se sentlan acerca de la aparicion de los hematomas que se examinaban en el estudio. Una puntuacion que variaba de 0 a 10 era posible para cada paciente. Una puntuacion de 0 indicaba que el paciente sintio que los hematomas estaban mucho peor, mientras que una puntuacion de 10 indicaba que el paciente sentia que los hematomas estaban mucho mejor y una puntuacion de 5 indicaba que el paciente no crela que los hematomas hablan cambiado. Los pacientes en el grupo de tratamiento puntuaron consistentemente mas alto en la encuesta en comparacion con el grupo placebo lo que indica una mejora en la cicatrization de la purpura durante el transcurso del estudio. El promedio de puntuacion para cada semana fue el siguiente: 8,4 (7,9) para la semana 1, 9,2 (8,9) para la semana 2, 8,6 (8,1) para la semana 3, 8,8 (8,2) para la semana 4, 8,6 (8,1) para la semana 5, y 8,5 (8,3) para la semana 6 en el grupo tratado (y el grupo placebo).

Se determino tambien para cada paciente una puntuacion de Evaluation Global del Investigador (IGA) que media la mejora de la apariencia de la purpura despues del tratamiento en intervalos de dos semanas durante el estudio de seis semanas. Para esta evaluacion se pidio a los investigadores evaluar si los hematomas de sus pacientes mejoraban con una puntuacion de 1 a 10 con 10 indicando la curacion que mas habia mejorado. La Figura 3 muestra que despues de 6 semanas, las puntuaciones IGA mejoraron significativamente en los pacientes tratados a 9,2 (±0,51), en comparacion con 7,7 (±0,45) para el grupo de placebo (p=0,03). Ademas, el grupo de placebo mostro una disminucion significativa (p=0,01) del IgA en cada evaluacion de 2 semanas, lo que indica un empeoramiento de la aparicion de la purpura. Estos resultados paralelan la propia evaluacion de su curacion de los pacientes.

En resumen, estos ejemplos muestran que 6 semanas de tratamiento con la Formula I redujeron la purpura en un 50% respecto al valor basal en el grupo de tratamiento. El tratamiento con la Formula I tambien evito la formation de

nuevas lesiones purpura y mejoro la apariencia de la purpura tan pronto como 1 semana despues de comenzar el tratamiento. Estos resultados fueron apoyados ademas por las puntuaciones IGA.

Debe entenderse que varios cambios y modificaciones a las formas de realizacion actualmente preferidas descritas en este documento seran evidentes para los expertos en la tecnica. Tales cambios y modificaciones se pueden 5 hacer sin apartarse del alcance de la presente materia y sin disminuir sus ventajas destinadas. Por tanto, se pretende que tales cambios y modificaciones esten cubiertos por las reivindicaciones adjuntas.

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Numeros de Serie 61/349.335 presentada el 28 de mayo 2010 y 61/364.033 presentada el 14 de Julio de 2010.

Claims (17)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   REIVINDICACIONES

   1. El uso de una composicion que comprende un antioxidante, rutina, hesperidina y eriocitrina, y excipientes o rellenos farmaceuticamente aceptables en la fabrication de un medicamento para el tratamiento o prevention de los hematomas.
2. 2. El uso de la reivindicacion 1, en donde la composicion se administra por una o mas de las siguientes vlas de administration: oral, bucal, sublingual, sublabial, inhalation nasal, urogenital, intravesicular, intravaginal, rectal, transdermica, subcutanea, intravenosa, e intramuscular.
3. 3. El uso de la reivindicacion 1, en donde el hematoma esta causado por uno o mas de la purpura senil, vasculitis, hemofilia, un trastorno de la coagulation, enfermedad de von Willebrand, deficiencia del Factor V de Leiden, capilaritis, dermatosis purpurea pigmentada, enfermedad de Schamberg, dano por el sol, trauma, cirugla, procedimientos cosmeticos, modification de anticoagulantes, fotoenvejecimiento, slndrome de Ehlers-Danlos, o un trastorno del tejido conectivo.
4. 4. El uso de la reivindicacion 3, en donde el hematoma esta causado por uno o mas de la purpura senil.
5. 5. El uso de la reivindicacion 2, en donde la administracion oral comprende administrar una forma de dosificacion de comprimido o capsula una o mas veces al dla o administrar una forma de dosificacion de liberation sostenida una o dos veces al dla
6. 6. El uso de la reivindicacion 1, que comprende ademas administrar una cantidad suficiente de la composicion para reducir el tiempo de curacion de los hematomas.
7. 7. El uso de la reivindicacion 1, en donde el antioxidante es el acido ascorbico, sus solubles en agua o sus esteres lipofilos.
8. 8. El uso de la reivindicacion 1, que comprende ademas carbonato de calcio, ascorbato de calcio, Arnica montana o una combination de los mismos.
9. 9. Una composicion que comprende un antioxidante, rutina, hesperidina y eriocitrina, y excipientes o rellenos farmaceuticamente aceptables para reducir los hematomas.
10. 10. La composicion de la reivindicacion 9, en donde el antioxidante es el acido ascorbico, sus solubles en agua o sus esteres lipofilos.
11. 11. La composicion de la reivindicacion 9, que comprende ademas carbonato de calcio, ascorbato de calcio, o Arnica montana.
12. 12. La composicion de la reivindicacion 9, en donde el excipiente comprende uno o mas de disolventes, diluyentes, vehlculos, ayudas a la dispersion o solution, agentes tensioactivos, agentes isotonicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes solidos, lubricantes o sus mezclas, manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio.
13. 13. La composicion de la reivindicacion 9, en donde la composicion comprende ademas un aglutinante, humectante, agente de desintegracion, acelerador de la absorcion, agente humectante, absorbente o lubricante, vitamina K o acido folico, extracto de Croton lechleri, extracto de Aspilia africana, o una combinacion de extracto de Croton lechleri y extracto de Aspilia africana.
14. 14. La composicion de la reivindicacion 9, en donde la composicion esta en la forma de una forma de dosificacion llquida.
15. 15. La composicion de la reivindicacion 9, en donde la composicion comprende un comprimido, capsula, dragea, polvo o granulo, un comprimido de desintegracion rapida, agente de retraso de la liberacion, agente activo encapsulado o microencapsulado.
16. 16. La composicion de la reivindicacion 9, en donde la composicion comprende un unguento, pasta, crema, locion, gel, polvo, pulverizado, inhalador, gotas para los ojos, o gotas para los oldos o parche transdermico.
17. 17. La composicion de la reivindicacion 9, que comprende el acido ascorbico, rutina, bioflavonoides cltricos, hesperidina, eriocitrina, Arnica montana y calcio.