FR2790200A1 - Formulation stable contenant de la fumagilline - Google Patents
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Abstract
On décrit une formulation stable de la fumagilline pour administration orale ou rectale contenant du propylèneglycol dicaprate/ dicaprylate.
Description
La présente invention concerne une formulation stable de la fumagilline.
En particulier la présente invention concerne une formulation stable de la fumagilline pour administration
orale ou rectale.
La fumagilline est un antibiotique décrit pour la première fois en 1951 (The Merck Index, 12 h Edition, n. 4308). Initialement, la fumagilline était utilisée pour prévenir ou contrôler les maladies parasitaires dans les élevages de poissons et d'abeilles. Plus récemment, la fumagilline s'est révélée d'intérêt en thérapie humaine. En particulier, on pourra se référer à la demande de brevet WO 96/30010 qui souligne l'efficacité de la fumagilline dans le traitement des infections intestinales dues à des microsporidies et/ou cryptosporidies
notamment chez les patients atteints par le virus HIV.
La fumagilline, acide 2,4,6,8-décatetraènedioique du mono [4-(1,2-époxy1,5-diméthyl-4-
hexényl)-5-méthoxy-1-oxaspiro[2.5]oct-6-yl] ester de formule: O
:, <CH3CH3
HIOOC.:O CH3
II: O acide décatétraènedioïque fumagillol est très instable à température ambiante et doit être conservée à -80 C. La fumagilline présente diverses fonctions instables: instables à température ambiante, instables à la lumière, facilement oxydables ou hydrolysables. On pourra se référer à différentes études
effectuées sur la fumagilline, notamment dans: J. Agric. Food Chem. 1991, 39, 2206-
2213; J. Pharm. Sci. 1976, 65(1), 1-22; J. Amer. Chem. Soc. 1955, 77, 5610-5617 et J. Amer. Pharm. Ass., Sci. Ed. 1954, 43, 536-543. Les différentes dégradations que peut subir la fumagilline sont donc principalement dues à la présence des fonctions époxy, de
la fonction ester et des doubles liaisons conjuguées.
Pour que la fumagilline puisse être utilisée comme médicaments, il faut préparer une
formulation pharmaceutique stable à température ambiante, facilement stockable.
Certaines compositions stables de dérivés du fumagillol ont déjà été décrites.
Par exemple le brevet EP 602586 décrit des compositions pharmaceutiques stables contenant un dérivé du fumagillol et un ester d'acide gras et de glycérol ou de polyglycérol. La demande de brevet EP 799616 décrit des compositions pharmaceutiques pour administration par voie orale comprenant un dérivé du fumagillol et une base oléagineuse, les dites compositions étant stables contre l'acide gastrique. Aucun de ces
deux documents ne décrit spécifiquement une formulation de la fumagilline.
Selon la présente invention, il a maintenant été trouvé que dans le cas de la fumagilline, en utilisant un agent hydrphobe: I'ester de propylèneglycol dicaprate/dicaprylate, on obtient une formulation stable. On obtient ainsi une formulation de la fumagilline stable à
température ambiante, sans ajout d'agent stabilisant ou anti-oxydant.
L'ester du propylèneglycol dicaprate/dicaprylate encore nommé acide dicaprylocaprate de
propylène glycol est commercialisé sous la marque Labrafac PG.
Ainsi la présente invention concerne une formulation stable, administrable par voie orale
contenant la fumagilline et du propylèneglycol dicaprate/dicaprylate.
En particulier, la formulation selon la présente invention se présente sous la forme d'une gélule ou d'une capsule contenant la fumagilline et du propylèneglycol dicaprate/dicaprylate. La gélule ou la capsule est de préférence non-translucide, par exemple colorée ou blanc opaque Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des formulations liquides buvables contenant un mélange de la fumagilline et du propylèneglycol dicaprate/dicaprylate. Ces formulations peuvent se présenter sous la forme de sirop de préférence conservé en flacon multidose ou sous la forme d'un liquide conditionné en ampoule unidose. De préférence, les flacons ou ampoules utilisés sont non-translucides
par exemple en verre brun.
La présente invention a également pour objet des formulations stables, administrables par voie rectale, contenant la fumagilline et le propylèneglycol dicaprate/dicaprylate. Ces
compositions sont de préférence conditionnées en récipient unidose avec canule.
Les formulations selon l'invention comprennent avantageusement 0,2 à 15% (p/p) de
préférence 5 à 12 %(p/p) de fumagilline.
Les formulations selon l'invention peuvent également contenir d'autres excipients pharmaceutiques. On pourra en particulier utiliser un agent thixotrope comme par
exemple de la silice colloïdale (Aérosil R972).
La préparation des formulations est réalisée comme suit: la fumagilline est additionnée au propylèneglycol dicaprate/dicaprylate sous faible agitation afin d'homogénéiser le mélange. Les gélules sont ensuite remplies avec ce mélange au moyen d'une machine
semi-automatique.
La présente invention a également pour objet l'utilisation de ces formulations stables de la fumagilline pour la préparation de médicaments destinés à traiter les infections intestinales dues à des microsporidies et/ou à des cryptosporidies ainsi que pour le
traitement de ces dites infections.
Plus particulièrement, I'invention concerne l'utilisation de ces formulations chez les malades du SIDA et pour des infections intestinales dont le responsable principal est le
parasite Enterocytozoon bieneusi.
La dose journalière de principe actif à administrer varie naturellement selon l'âge et le poids du patient, ainsi que selon le type et la gravité de la pathologie à traiter. En général pour un adulte ayant une constitution normale, la dose journalière de principe actif, à administrer selon l'invention, est comprise entre 1 et 100 mg, de préférence entre
et 80 mg, en particulier 60 mg.
Les formes unitaires peuvent contenir de 1 à 100 mg de principe actif avantageusement de 5 à 50 mg ou de préférence de 7 à 30 mg, en particulier 20 mg. De telles doses
unitaires sont en général administrées 1 à 4 fois par jour, de préférence 3 fois par jour.
Ce type de traitement dure de 1 à 4 semaines, de préférence 2 semaines.
EXEMPLE 1:
Constituant Formule unitaire Fumagilline 20 mg Labrafac PG 215 mg
pour une gélule Licaps "blanc-opaque" taille O remplie à 235 mg.
Mélange Le Labrafac PG est incorporé dans un récipient approprié. Sous très faible agitation, on additionne progressivement le principe actif et agite jusqu'à obtenir une solution homogène. Remplissage Les gélules de type Licaps "blanc-opaque" taille n 0O, au poids théorique de 235 mg sont
remplies avec le mélange ci-dessus à l'aide d'une machine semiautomatique "HIBAR".
EXEMPLE 2:
Constituant | Formule unitaire Fumagilline 20 mg Labrafac PG 400 mg pour une gélule Licaps orange suédois op.C314 taille O remplie à 420 mg
EXEMPLE 3:
Constituant Formule unitaire Fumagilline 20 mg Labrafac PG 215 mg pour une gélule Licaps orange suédois op.C314 taille 3 remplie à 235 mg
EXEMPLE 4:
Constituant Formule unitaire Fumagilline 20 mg Aerosiló R972 11,75 mg Labrafac PG 223,25 mg
pour une gélule Licaps "blanc-opaque" taille 3 remplie à 235 mg.
EXEMPLE 5:
Constituant Formule unitaire Fumagilline 20 mg Aerosil R972 25 mg Labrafac PG 475 mg pour une gélule Licaps orange suédois op.C314 taille 0 remplie à 520 mg
EXEMPLE 6:
Constituant Formule unitaire Fumagilline 20 mg Labrafac PG QSP 5 ml Ampoule buvable verre brun de 5 ml
EXEMPLE 7:
Constituant Formule unitaire Fumagilline 200 mg Labrafac PG QSP 10 ml Flacon multidoses verre brun de 10 ml
EXEMPLE 8:
Constituant Formule unitaire Fumagilline 20 mg Aerosil R972 25 mg Labrafac PG 475 mg Pour une capsule molle blanc- opaque terminée à 520 mg
EXEMPLE 9:
Constituant Formule unitaire Fumagilline 20 mg Aerosil R972 50 mg LabrafacQPG 950 mg Gel rectal en récipient unidose avec canule
EXEMPLE 10:
Constituant Formule unitaire Fumagilline 20 mg Aerosil R972 250 mg Labrafac PG 4750 mg Gel rectal en récipient unidose avec canule
Claims (13)
1. Formulation stable, caractérisée en ce qu'elle contient la fumagilline et du
propylèneglycol dicaprate/dicaprylate.
2. Formulation selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient un agent thixotrope.
3. Formulation selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce qu'elle est administrable
par voie orale.
4. Formulation selon la revendication 3 caractérisée en ce qu'elle se présente sous la
forme d'une gélule ou d'une capsule.
5. Formulation selon la revendication 4 dans laquelle la gélule ou la capsule est non-translucide.
6. Formulation selon la revendication 3 caractérisée en ce qu'elle est buvable.
7. Formulation selon la revendication 6 caractérisée en ce qu'elle se présente sous la
forme d'un sirop conservé en flacon multidose non-translucide.
8. Formulation selon la revendication 6 caractérisée en ce qu'elle est conditionnée en
ampoule unidose non-translucide.
9. Formulation stable selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle est
administrable par voie rectale.
10. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 caractérisée en ce
qu'elle contient 0,2 à 15%(p/p) de fumagilline.
11. Formulation selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisée en ce qu'elle contient 8
à 10% (p/p) de fumagilline.
12. Formulation pharmaceutique selon la revendication 11 caractérisée en ce qu'elle contient 20 mg de fumagilline et 215 mg de propylèneglycol dicaprate/dicaprylate dans
une gélule.
13. Utilisation de la formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour la
fabrication de médicaments destinés à traiter et/ou combattre les infections intestinales
dues à des microsporidies et/ou à des cryptosporidies.
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1999
- 1999-02-26 FR FR9902401A patent/FR2790200B3/fr not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
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| AU2002340847B2 (en) * | 2001-09-10 | 2007-09-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Oily thixotropic formulations |
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