FR2796842A1 - Formulation stable contenant de la fumagilline - Google Patents

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Abstract

On décrit une formulation stable de la fumagilline pour administration orale ou rectale contenant du propylèneglycol dicaprate/ dicaprylate.

Description

<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention concerne une formulation stable de la fumagilline. En particulier la présente invention concerne une formulation stable de la fumagilline pour administration orale ou rectale.
La fumagilline est un antibiotique décrit pour la première fois en 1951 (The Merck Index, 12th Edition, n. 4308). Initialement, la fumagilline était utilisée pour prévenir ou contrôler les maladies parasitaires dans les élevages de poissons et d'abeilles. Plus récemment, la fumagilline s'est révélée d'intérêt en thérapie humaine. En particulier, on pourra se référer à la demande de brevet WO 96/30010 qui souligne l'efficacité de la fumagilline dans le traitement des infections intestinales dues à des microsporidies et/ou cryptosporidies notamment chez les patients atteints par le virus HIV.
La fumagilline, acide 2,4,6,8-décatetraènedioique du mono [4-(1,2-époxy-1,5-diméthyl- 4-hexényl)-5-méthoxy-1-oxaspiro[2.5]oct-6-yl] ester de formule :
Figure img00010001

acide décatétraènedioïque fumagillol est très instable à température ambiante et doit être conservée à -80 C. La fumagilline présente diverses fonctions instables : instables à température ambiante, instables à la lumière, facilement oxydables ou hydrolysables. On pourra se référer à différentes études effectuées sur la fumagilline, notamment dans : J. Agric. Food Chem. 1991,39, 2206-2213 ; J. Pharm. Sci. 1976, 65(1), 1-22 ; J. Amer. Chem. Soc. 1955,77, 5610- 5617 et J. Amer. Pharm. Ass., Sci. Ed. 1954,43, 536-543. Les différentes dégradations que peut subir la fumagilline sont donc principalement dues à la présence des fonctions époxy, de la fonction ester et des doubles liaisons conjuguées. Pour que la fumagilline puisse être utilisée comme médicaments, il faut préparer une formulation pharmaceutique stable à température ambiante, facilement stockable.
Certaines compositions stables de dérivés du fumagillol ont déjà été décrites.
Par exemple le brevet EP 602586 décrit des compositions pharmaceutiques stables contenant un dérivé du fumagillol et un ester d'acide gras et de glycérol ou de polyglycérol. La demande de brevet EP 799616 décrit des compositions pharmaceutiques pour administration par voie orale comprenant un dérivé du fumagillol et une base oléagineuse, les dites compositions étant stables contre l'acide gastrique. Aucun de ces deux documents ne décrit spécifiquement une formulation de la fumagilline.
<Desc/Clms Page number 2>
Selon la présente invention, il a maintenant été trouvé que dans le cas de la fumagilline, en utilisant un agent hydrphobe : l'ester de propylèneglycol dicaprate/dicaprylate, on obtient une formulation stable. On obtient ainsi une formulation de la fumagilline stable à température ambiante, sans ajout d'agent stabilisant ou anti-oxydant.
L'ester du propylèneglycol dicaprate/dicaprylate encore nommé acide dicaprylocaprate de propylène glycol est commercialisé sous la marque Labrafac@ PG.
Ainsi la présente invention concerne une formulation stable, administrable par voie orale contenant la fumagilline et du propylèneglycol dicaprate/dicaprylate.
En particulier, la formulation selon la présente invention se présente sous la forme d'une gélule ou d'une capsule molle contenant la fumagilline et du propylèneglycol dicaprate/dicaprylate. La gélule ou la capsule est de préférence non-translucide, par exemple colorée ou blanc opaque. Pour assurer l'étanchéité de ces formulations, les dites gélules ou capsules pourront être banderolées ou scellées. Le procédé LEMS (Liquid Encapsulation by Micro Spray) s'effectue en continu en sortie directe des machines de remplissage des gélules (LEMS capsugel) ; il consiste à sceller des gélules Licaps par un procédé de pulvérisation de liquide hydro-alcoolique et de séchage permettant le collage de la gélatine sur elle même entre le corps et la coiffe de la gélule, assurant ainsi l'étanchéité souhaitée. Dans le procédé classique de banderolage, les gélules provenant des machines de remplissage sont positionnées sur un support (tapis) muni de disques verticaux, lesquels sont imprégnés d'une solution de gélatine, celle-ci étant déposée entre le corps et la coiffe de la gélule. on pourra également utilisé une formulation sous forme d'une gélule (ou capsule) contenant une gélule (ou capsule respectivement) de taille plus petite contenant la fumagilline et le propylèneglycol dicaprate/dicaprylate.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des formulations liquides buvables contenant un mélange de la fumagilline et du propylèneglycol dicaprate/dicaprylate. Ces formulations peuvent se présenter sous la forme de sirop de préférence conservé en flacon multidose ou sous la forme d'un liquide conditionné en ampoule unidose. De préférence, les flacons ou ampoules utilisés sont nontranslucides par exemple en verre brun.
La présente invention a également pour objet des formulations stables, administrables par voie rectale, contenant la fumagilline et le propylèneglycol dicaprate/dicaprylate.
Ces compositions sont de préférence conditionnées en récipient unidose avec canule.
Les formulations selon l'invention comprennent avantageusement 0,2 à 15% (p/p) de préférence 5 à 12 % (p/p) defumagilline.
<Desc/Clms Page number 3>
Les formulations selon l'invention peuvent également contenir d'autres excipients pharmaceutiques. On pourra en particulier utiliser un agent thixotrope comme par exemple de la silice colloïdale (Aérosil# R972).
La préparation des formulations est réalisée comme suit : la fumagilline est additionnée au propylèneglycol dicaprate/dicaprylate sous faible agitation afin d'homogénéiser le mélange. Les gélules sont ensuite remplies avec ce mélange au moyen d'une machine semi-automatique.
La présente invention a également pour objet l'utilisation de ces formulations stables de la fumagilline pour la préparation de médicaments destinés à traiter les infections intestinales dues à des microsporidies et/ou à des cryptosporidies ainsi que pour le traitement de ces dites infections.
Plus particulièrement, l'invention concerne l'utilisation de ces formulations chez les malades du SIDA et pour des infections intestinales dont le responsable principal est le parasite Enterocytozoon bieneusi.
La dose journalière de principe actif à administrer varie naturellement selon l'âge et le poids du patient, ainsi que selon le type et la gravité de la pathologie à traiter.
En général pour un adulte ayant une constitution normale, la dose journalière de principe actif, à administrer selon l'invention, est comprise entre 1 et 100 mg, de préférence entre 40 et 80 mg, en particulier 60 mg.
Les formes unitaires peuvent contenir de 1 à 100 mg de principe actif avantageusement de 5 à 50 mg ou de préférence de 7 à 30 mg, en particulier 20 mg. De telles doses unitaires sont en général administrées 1 à 4 fois par jour, de préférence 3 fois par jour. Ce type de traitement dure de 1 à 4 semaines, de préférence 2 semaines.
<Desc/Clms Page number 4>
EXEMPLE 1 :
Figure img00040001
<tb>
<tb> Constituant <SEP> Formule <SEP> unitaire
<tb> Fumagilline <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Labrafac@PG <SEP> 215 <SEP> mg <SEP>
<tb>
pour une gélule Licaps blanc-opaque taille 0 remplie à 235 mg Mélange Le Labrafac@PG est incorporé dans un récipient approprié. Sous très faible agitation, on additionne progressivement le principe actif et agite jusqu'à obtenir une solution homogène.
Remplissage Les gélules de type Licaps "blanc-opaque" taille n 0, au poids théorique de 235 mg sont remplies avec le mélange ci-dessus à l'aide d'une machine semi-automatique "HIBAR".
EXEMPLE 2 :
Figure img00040002
<tb>
<tb> Constituant <SEP> Formule <SEP> unitaire
<tb> Fumagilline <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Labrafac@PG <SEP> 400 <SEP> mg
<tb>
pour une geiuie ucaps orange suédois op.C314 taille 0 remplie a 420 mg EXEMPLE 3 :
Figure img00040003
<tb>
<tb> Constituant <SEP> Formule <SEP> unitaire
<tb> Fumagilline <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> LabrafacPG <SEP> 215 <SEP> mg <SEP>
<tb>
pour une gélule Licaps orange suédois op.C314 taille 3 remplie à 235 mg EXEMPLE 4 :
Figure img00040004
<tb>
<tb> Constituant <SEP> Formule <SEP> unitaire
<tb> Fumagilline <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Aerosil# <SEP> R972 <SEP> 11,75 <SEP> mg <SEP>
<tb> LabrafacOPG <SEP> 223,25 <SEP> mg
<tb>
pour une gélule Licaps "blanc-opaque" taille 3 remplie à 235 mg.
<Desc/Clms Page number 5>
EXEMPLE 5 :
Figure img00050001
<tb>
<tb> Constituant <SEP> Formule <SEP> unitaire
<tb> Fumagilline <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Aerosil# <SEP> R972 <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> LabrafacPG <SEP> 475 <SEP> mg
<tb>
pour une gélule Licaps orange suédois op.C314 taille 0 remplie à 520 mg EXEMPLE 6 :
Figure img00050002
<tb>
<tb> Constituant <SEP> Formule <SEP> unitaire
<tb> Fumagilline <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Labrafac#PG <SEP> QSP <SEP> 5 <SEP> ml
<tb>
Ampoule buvable verre brun de 5 ml EXEMPLE 7 :
Figure img00050003
<tb>
<tb> Constituant <SEP> Formule <SEP> unitaire
<tb> Fumagilline <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> LabrafacPG <SEP> QSP <SEP> 10 <SEP> ml <SEP>
<tb>
Flacon multidoses verre brun de 10 ml EXEMPLE 8 :
Figure img00050004
<tb>
<tb> Constituant <SEP> Formule <SEP> unitaire
<tb> Fumagilline <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Aerosil@ <SEP> R972 <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> LabrafacOPG <SEP> 475 <SEP> mg
<tb>
Pour une capsule molle blanc-opaque terminée à 520 mg EXEMPLE 9 :
Figure img00050005
<tb>
<tb> Constituant <SEP> Formule <SEP> unitaire
<tb> Fumagilline <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Aerosil <SEP> R972 <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> Labrafac@PG <SEP> 950 <SEP> mg
<tb>
Gel rectal en récipient unidose avec canule
<Desc/Clms Page number 6>
EXEMPLE 10 :
Figure img00060001
<tb>
<tb> Constituant <SEP> Formule <SEP> unitaire
<tb> Fumagilline <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Aerosil# <SEP> R972 <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> LabrafacPG <SEP> 4750 <SEP> mg
<tb>
Gel rectal en récipient unidose avec canule EXEMPLE 11 :
Figure img00060002
<tb>
<tb> Constituant <SEP> Formule <SEP> unitaire
<tb> Fumagilline <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Labrafac@PG <SEP> 215 <SEP> mg
<tb>
Pour une gélule Licaps "blanc-opaque" taille 1 remplie à 235 mg EXEMPLE 12 :
Figure img00060003
<tb>
<tb> Constituant <SEP> Formule <SEP> unitaire
<tb> Fumagilline <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Labrafac@PG <SEP> 215 <SEP> mg <SEP>
<tb>
pour une gélule Licaps Diane-opaque taille 1 remplie a 235 mg contenue dans une gélule Licaps "blanc-opaque" taille 0 EXEMPLE 13 : Gélule Licaps "blanc-opaque" taille 1 selon l'EXEMPLE 11banderolée avec la formule de banderolage suivante : Formule de banderolage pour une gélule
Figure img00060004
<tb>
<tb> Constituant <SEP> Formule <SEP> unitaire
<tb> Gélatine <SEP> 200 <SEP> blooms <SEP> 0,192 <SEP> mg
<tb> Eau <SEP> purifiée <SEP> * <SEP> 2,208 <SEP> mg
<tb>
* éliminée au cours du procédé (séchage)
<Desc/Clms Page number 7>
EXEMPLE 14 : Gélule Licaps "blanc-opaque" de taille 1 selon l'EXEMPLE 11scellée avec la formule de banderolage suivante : formule de scellage (machine LEMS) : solutionhydro-alcoolique (50/50) (éliminée au cours du procédé).
Une solution hydro-alccolique est pulvérisée sur les gélules et un séchage est effectué à une température de 44 C. L'eau abaisse la Tg (transition vitreuse) de la gélatine. L'alcool abaisse la tension superficielle et permet l'ascension capillaire entre le corps et la coiffe. L'augmentation de température permet l'évaporation et la fusion de la gélatine sur elle-même.

Claims (10)

  1. REVENDICATIONS 1. Formulation stable, caractérisée en ce qu'elle contient la fumagilline et du propylèneglycol dicaprate/dicaprylate.
  2. 2. Formulation selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient un agent thixotrope.
  3. 3. Formulation selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce qu'elle est administrable par voie orale.
  4. 4. Formulation selon la revendication 3 caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une gélule ou d'une capsule molle.
  5. 5. Formulation selon la revendication 4 caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une capsule ou d'une gélule scellée.
  6. 6. Formulation selon la revendication 4 caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une capsule ou d'une gélule banderolée.
  7. 7. Formulation selon l'une quelconque des revendications 4 à 6 dans laquelle la gélule ou la capsule est non-translucide.
  8. 8. Formulation selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisée en ce qu'elle contient
    8 à 10% (p/p) de fumagilline.
  9. 9. Formulation pharmaceutique selon la revendication 8 caractérisée en ce qu'elle contient 20 mg de fumagilline et 215 mg de propylèneglycol dicaprate/dicaprylate dans une gélule.
  10. 10. Utilisation de la formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la fabrication de médicaments destinés à traiter et/ou combattre les infections intestinales dues à des microsporidies et/ou à des cryptosporidies.
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