JP2516477B2 - 皮膚の血行不良に起因する疾患の治療剤 - Google Patents
皮膚の血行不良に起因する疾患の治療剤Info
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- JP2516477B2 JP2516477B2 JP2411091A JP41109190A JP2516477B2 JP 2516477 B2 JP2516477 B2 JP 2516477B2 JP 2411091 A JP2411091 A JP 2411091A JP 41109190 A JP41109190 A JP 41109190A JP 2516477 B2 JP2516477 B2 JP 2516477B2
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は凍傷、凍瘡、ヒビ、アカ
ギレ等に代表される皮膚の血行不良に起因する疾患の治
療剤に関する。
ギレ等に代表される皮膚の血行不良に起因する疾患の治
療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】皮膚疾
患のうち、凍傷、凍瘡、ヒビ、アカギレなどの疾患は皮
膚の血行不良が原因の一つとなっている。これらの疾患
は寒冷地では発生頻度が極めて高いものである。これら
の皮膚疾患の治療には、通常、油性成分を配合した化粧
料や、血行促進作用を有する成分を含有する外用剤等が
用いられている。しかしながら、これら従来の皮膚外用
剤の効果は未だ充分満足すべきものではなく、優れた皮
膚血行促進作用を有する薬剤の開発が望まれていた。
患のうち、凍傷、凍瘡、ヒビ、アカギレなどの疾患は皮
膚の血行不良が原因の一つとなっている。これらの疾患
は寒冷地では発生頻度が極めて高いものである。これら
の皮膚疾患の治療には、通常、油性成分を配合した化粧
料や、血行促進作用を有する成分を含有する外用剤等が
用いられている。しかしながら、これら従来の皮膚外用
剤の効果は未だ充分満足すべきものではなく、優れた皮
膚血行促進作用を有する薬剤の開発が望まれていた。
【０００３】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、上
記課題を解決すべく鋭意検討してきたところ、後記一般
式（１）で表わされるフタリド誘導体又はその塩が優れ
た末梢血管拡張作用を有し、種々の皮膚疾患の治療剤と
して有用であることを見出し、本発明を完成した。
記課題を解決すべく鋭意検討してきたところ、後記一般
式（１）で表わされるフタリド誘導体又はその塩が優れ
た末梢血管拡張作用を有し、種々の皮膚疾患の治療剤と
して有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００４】すなわち、本発明は次の一般式（１）
【化２】 〔式中、Ｒ２はｎ−ヘプチル基又はｎ−オクチル基を示
す。〕で表わされるフタリド誘導体又はその塩を有効成
分とする皮膚の血行不良に起因する疾患の治療剤を提供
するものである。
す。〕で表わされるフタリド誘導体又はその塩を有効成
分とする皮膚の血行不良に起因する疾患の治療剤を提供
するものである。
【０００５】
【０００６】かかるフタリド誘導体（１）又はその塩
は、天然物から抽出されたもの又は合成されたものの何
れでも良く、例えばセリ科植物からエタノール等の有機
溶媒又は熱水により抽出してもよいが、例えば次の方法
により合成したものを用いることがより好ましい。
は、天然物から抽出されたもの又は合成されたものの何
れでも良く、例えばセリ科植物からエタノール等の有機
溶媒又は熱水により抽出してもよいが、例えば次の方法
により合成したものを用いることがより好ましい。
【０００７】
【化３】 〔式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示し、Ｒ３はｎ−ヘキ
シル基又はｎ−ヘプチル基を示す。〕すなわち、無水フ
タル酸とオクタン酸無水物又はノナン酸無水物とを加熱
反応せしめてアルキリデンフタリドとし、次いでこれを
水素添加することによりフタリド誘導体（１）が得られ
る（特開昭６３−８３０８０号公報）。
シル基又はｎ−ヘプチル基を示す。〕すなわち、無水フ
タル酸とオクタン酸無水物又はノナン酸無水物とを加熱
反応せしめてアルキリデンフタリドとし、次いでこれを
水素添加することによりフタリド誘導体（１）が得られ
る（特開昭６３−８３０８０号公報）。
【０００８】
【０００９】
【００１０】
【００１１】フタリド誘導体（１）又はその塩の薬理作
用を試験した結果は次の通りである。 （１）血管拡張活性 （試験方法） 体重１５０〜２００ｇのＳＤ系雄性ラットをチオペンタ
ールナトリウムにて麻酔し、開胸手術を行い、すばやく
正中大動脈を取り出した。更にピンセット等により余分
な結合組織等を除いた後、１〜２ｍｍ長に切断した。こ
の血管断片を材料として等張性トランスジューサーを用
いたマグヌス法により試験物質の血管拡張活性を測定し
た。すなわち、血管断片を常法に従って生理的栄養溶液
（ＰＳＳ．ヘペス緩衝液、ｐＨ７．４）中、酸素ガス通
気下でしばらく安定させた後、ＫＣｌの添加によって生
じる血管収縮反応に対する試験物質の抑制効果を血管拡
張活性とした。なお試験物質はエタノールに溶解して用
いた。 （結果） 高カリウム濃度（８０ｍＭ）による脱分極性の最大血管
収縮に対する、試験物質の５０％抑制活性用濃度（ＩＤ
５０値）は表１に示す通りであった。
用を試験した結果は次の通りである。 （１）血管拡張活性 （試験方法） 体重１５０〜２００ｇのＳＤ系雄性ラットをチオペンタ
ールナトリウムにて麻酔し、開胸手術を行い、すばやく
正中大動脈を取り出した。更にピンセット等により余分
な結合組織等を除いた後、１〜２ｍｍ長に切断した。こ
の血管断片を材料として等張性トランスジューサーを用
いたマグヌス法により試験物質の血管拡張活性を測定し
た。すなわち、血管断片を常法に従って生理的栄養溶液
（ＰＳＳ．ヘペス緩衝液、ｐＨ７．４）中、酸素ガス通
気下でしばらく安定させた後、ＫＣｌの添加によって生
じる血管収縮反応に対する試験物質の抑制効果を血管拡
張活性とした。なお試験物質はエタノールに溶解して用
いた。 （結果） 高カリウム濃度（８０ｍＭ）による脱分極性の最大血管
収縮に対する、試験物質の５０％抑制活性用濃度（ＩＤ
５０値）は表１に示す通りであった。
【表１】
【００１２】（２）皮膚血流改善作用 家兎耳介透明窓を用いた生体顕微鏡的皮膚微小循環観察
法（Asano M. et al,Bulletin of Institute of Public
Health,１２，３４（１９６３））により、皮膚血流改
善作用を検討した。 （試験方法） 浅野らの方法（Journal of Ethnopharmacology, ２０，
１０７（１９８７））に従って行った。すなわち、耳介
にアクリル製チャンバーを取り付けた体重約３kgの日本
白色系雄性家兎を１群６羽用い、家兎の耳介部に装着し
たチャンバー内の血流が、試験物質を耳介に塗布するこ
とによってどのように変化するかを、微小光電プレティ
スモグラフィー（ＭＰＰＧ）を用いて測定した。試験物
質はプロピレングリコール：イソプロパノール（６０：
４０）混合液に５．０重量％となるように溶解し、その
約１００mgを塗布した。 （結果） その結果、図１に示すように試験物質５（表１）を耳介
に塗布した直後から、明瞭な血流量の増加が認められ
た。
法（Asano M. et al,Bulletin of Institute of Public
Health,１２，３４（１９６３））により、皮膚血流改
善作用を検討した。 （試験方法） 浅野らの方法（Journal of Ethnopharmacology, ２０，
１０７（１９８７））に従って行った。すなわち、耳介
にアクリル製チャンバーを取り付けた体重約３kgの日本
白色系雄性家兎を１群６羽用い、家兎の耳介部に装着し
たチャンバー内の血流が、試験物質を耳介に塗布するこ
とによってどのように変化するかを、微小光電プレティ
スモグラフィー（ＭＰＰＧ）を用いて測定した。試験物
質はプロピレングリコール：イソプロパノール（６０：
４０）混合液に５．０重量％となるように溶解し、その
約１００mgを塗布した。 （結果） その結果、図１に示すように試験物質５（表１）を耳介
に塗布した直後から、明瞭な血流量の増加が認められ
た。
【００１３】（３）凍傷治療作用 （試験方法） 予めラット後肢の体積を測定しておき、試験物質を塗布
し、１時間後にクールニクスにより−５３℃に冷却され
たアセトンにラット後肢を漬けて凍傷を誘発させた。１
日後及び２日後に再びラット後肢の体積を測定し、次式
により浮腫率を測定した。 浮腫率 ＝(処理後足容積−処理前足容積)／処理前足容積×１０
０ 試験物質は下記組成のＷ／Ｏクリームに５重量％となる
ように分散させ、その約５００mgを塗布した。 Ｗ／Ｏクリーム組成： （１）試験物質５（表１） ５．０（重量％） （２）α−モノメチル分岐イソステアリルグリセリルエーテル３．０ （３）ワセリン １５．０ （４）イソプロピルミリステート ５．０ （５）精製水 バランス １００．０ （結果） その結果、表２に示すように試験物質５（表１）は、無
塗布の場合に比べ危険率５％以下で有意に凍傷による浮
腫を抑制することが認められた。
し、１時間後にクールニクスにより−５３℃に冷却され
たアセトンにラット後肢を漬けて凍傷を誘発させた。１
日後及び２日後に再びラット後肢の体積を測定し、次式
により浮腫率を測定した。 浮腫率 ＝(処理後足容積−処理前足容積)／処理前足容積×１０
０ 試験物質は下記組成のＷ／Ｏクリームに５重量％となる
ように分散させ、その約５００mgを塗布した。 Ｗ／Ｏクリーム組成： （１）試験物質５（表１） ５．０（重量％） （２）α−モノメチル分岐イソステアリルグリセリルエーテル３．０ （３）ワセリン １５．０ （４）イソプロピルミリステート ５．０ （５）精製水 バランス １００．０ （結果） その結果、表２に示すように試験物質５（表１）は、無
塗布の場合に比べ危険率５％以下で有意に凍傷による浮
腫を抑制することが認められた。
【表２】
【００１４】また、フタリド誘導体（１）又はその塩を
マウス及びモルモットの皮膚に塗布しても何ら異常は認
められなかった。またマウスに５００mg/kg 経口投与し
ても死亡例は認められなかった。
マウス及びモルモットの皮膚に塗布しても何ら異常は認
められなかった。またマウスに５００mg/kg 経口投与し
ても死亡例は認められなかった。
【００１５】フタリド誘導体（１）又その塩は、経口、
非経口いずれの方法によっても投与することが可能であ
り、本発明の治療剤は、各種の剤型、例えば散剤、顆粒
剤、錠剤、糖衣錠、カプセル剤等の経口投与剤；軟膏、
クリーム剤、ゲル剤、液剤、ローション剤等の外用剤；
注射剤等とすることができる。
非経口いずれの方法によっても投与することが可能であ
り、本発明の治療剤は、各種の剤型、例えば散剤、顆粒
剤、錠剤、糖衣錠、カプセル剤等の経口投与剤；軟膏、
クリーム剤、ゲル剤、液剤、ローション剤等の外用剤；
注射剤等とすることができる。
【００１６】上記製剤化は、例えば経口投与用製剤の場
合には、フタリド誘導体（１）またはその塩に賦形剤、
増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢
剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被覆剤等
を適宜組み合わせて処方することにより製造することが
できる。また外用剤の場合にはフタリド誘導体（１）ま
たはその塩を種々の基剤に分散させて製造することがで
き、かかる基剤としてはワセリン、パラフィン、シリコ
ーン油、動植物油脂等の油脂性基剤；ポリエチレングリ
コール、プロピレングリコール等の水溶性基剤；水等が
挙げられる。
合には、フタリド誘導体（１）またはその塩に賦形剤、
増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢
剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被覆剤等
を適宜組み合わせて処方することにより製造することが
できる。また外用剤の場合にはフタリド誘導体（１）ま
たはその塩を種々の基剤に分散させて製造することがで
き、かかる基剤としてはワセリン、パラフィン、シリコ
ーン油、動植物油脂等の油脂性基剤；ポリエチレングリ
コール、プロピレングリコール等の水溶性基剤；水等が
挙げられる。
【００１７】斯くして得られた本発明治療剤の投与量
は、症状、投与ルート等によっても異なるが、一般的に
成人において、フタリド誘導体（１）又はその塩として
５０μｇ〜５０mg／日を通常１日３〜４回に分けて投与
するのが好適である。
は、症状、投与ルート等によっても異なるが、一般的に
成人において、フタリド誘導体（１）又はその塩として
５０μｇ〜５０mg／日を通常１日３〜４回に分けて投与
するのが好適である。
【００１８】
【発明の効果】フタリド誘導体（１）又はその塩は、優
れた末梢血管拡張作用、特に皮膚の血流を改善する作用
を有するので皮膚の血行不良に起因する種々の皮膚疾
患、特に凍傷、凍瘡、ヒビ、アカギレ等の治療剤として
極めて有用である。
れた末梢血管拡張作用、特に皮膚の血流を改善する作用
を有するので皮膚の血行不良に起因する種々の皮膚疾
患、特に凍傷、凍瘡、ヒビ、アカギレ等の治療剤として
極めて有用である。
【００１９】
【実施例】以下、参考例及び実施例を挙げて本発明を更
に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。
に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。
【００２０】
【００２１】
【００２２】
【００２３】
【００２４】
【００２５】
【００２６】実施例１ 軟膏剤： 試験物質５の化合物 ２．０（重量％） ワセリン ８５．０ ミリスチン酸イソプロピル １０．０ α−モノメチル分岐イソステアリルグリセリルエーテル ３．０ １００．０ 上記組成物を加温し、混練し、軟膏剤とする。
【００２７】
【００２８】
【図１】試験物質５の家兎耳介血流改善作用を示す図で
ある。
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−50817（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−199958（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−184683（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−68561（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ２はｎ−ヘプチル基又はｎ−オクチル基を示
す。〕 で表わされるフタリド誘導体又はその塩を有効成分とす
る皮膚の血行不良に起因する疾患の治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2411091A JP2516477B2 (ja) | 1990-12-17 | 1990-12-17 | 皮膚の血行不良に起因する疾患の治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2411091A JP2516477B2 (ja) | 1990-12-17 | 1990-12-17 | 皮膚の血行不良に起因する疾患の治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04210634A JPH04210634A (ja) | 1992-07-31 |
| JP2516477B2 true JP2516477B2 (ja) | 1996-07-24 |
Family
ID=18520146
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2411091A Expired - Fee Related JP2516477B2 (ja) | 1990-12-17 | 1990-12-17 | 皮膚の血行不良に起因する疾患の治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2516477B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008502607A (ja) * | 2004-06-18 | 2008-01-31 | 石薬集団中奇制薬技術（石家庄）有限公司 | 痴呆の予防および治療におけるＬ−ｎ−ブチルフタリドの適用 |
| CN100361656C (zh) * | 2004-08-27 | 2008-01-16 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 丁苯酞自乳化释药体系及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4730056A (en) * | 1986-08-29 | 1988-03-08 | Pfizer Inc. | Process for (1H)-isoindolin-1-one-3-carboxylic acid |
| JPH01199958A (ja) * | 1987-07-23 | 1989-08-11 | Tsumura & Co | 新規なフタリド誘導体およびその製造方法 |
| JPS6450817A (en) * | 1987-08-20 | 1989-02-27 | Tsumura & Co | Agent for reducing blood viscosity |
| JP2676543B2 (ja) * | 1989-01-11 | 1997-11-17 | 花王株式会社 | 意識水準低下剤 |
-
1990
- 1990-12-17 JP JP2411091A patent/JP2516477B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04210634A (ja) | 1992-07-31 |
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Legal Events
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