DE2103387B2

DE2103387B2 - Verwendung des Hydrochlorids von Glukosamin zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten

Info

Publication number: DE2103387B2
Application number: DE19712103387
Authority: DE
Inventors: Dr.med. Egon 5300 Bonn Lauscher
Original assignee: Johann Gw Opfermann & Sohn 5070 Bergisch-Gladbach De; Johann GW Opfermann & Sohn 5070 Bergisch Gladbach
Current assignee: Opfermann Arzneimittel 5060 Bergisch Gladbac GmbH
Priority date: 1971-01-26
Filing date: 1971-01-26
Publication date: 1981-07-30
Also published as: DE2103387C3; DE2103387A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung des Hydrochlorids von Glukosamin zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von degenerativen Gelenkerkrankungen.

Glukosaminhydrochlorid ist bekannt In der französischen Medizinalpatentschrift Nr. 2 573 M sind auch Versuche mit Glukosaminhydrochlorid beschrieben. Gemäß diesen Versuchen kommt dem Glukosaminhydrochlorid eine auffallend geringe Wirkung auf Arthrose zu. Dagegen werden verhältnismäßig günstige Ergebnisse erzielt bei Verwendung von anderen Salzen des Glukosamins.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, pharmazeutische Präparate zur Behandlung von degenerativen Gelenkerkrankungen mit verbesserter Wirksamkeit zu finden.

Gegenstand der Erfindung ist demgemäß die Verwendung des Hydrochlorids von

a) Glukosamin

zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von degenerativen Gelenkerkrankungen, mit einem Gehalt an

b) Diphenylbutazon, Monophenylbutazon, Oxyphenylbutazon, Indometazin, Pyrazolon oder Salicylsäure,

wobei das Molverhältnis zwischen Komponente a) und Komponente b) 1 :10 bis 10 :1 beträgt.

Die I Jnteransprücht beinhalten weitere Ausgestaltungen des Gegenstandes des Hauptanspruchs.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß pharmazeutische Präparate, die die oben definierte Kombination enthalten, außerordentlich günstige Wirkungen bei der Behandlung von Arthrosis und Arthritis entfalten; insbesondere besitzen die Präparate gemäß der Erfindung die folgenden Eigenschaften:

1. Die Toxizität der Antirhematika, z. B. Phenylbutazon, wird signifikant verringert.

2. Die Mukopolysaccharidproduktion wird durch solche Kombinationen gesteigert, während die Antirheumatika allein, z. B. Phenylbutazon, die Funktion der Zellen hemmen.

3. Die iinalgetischen und antiphlogistischen Eigenschaften der in der Kombination enthaltenen Antirheumatika bleiben in vollem Umfang erhalten.

4. Die Progredienz degenerativer Gelenkerkrankungen im Sinne der Arthrosis wird gehemmt

Dieses überraschende Ergebnis war insbesondere im Hinblick auf die in der französischen Medizinal-Patentschrift 2 573 M beschriebenen Versuchsergebnisse nicht zu erwarten.

Ein weiterer erheblicher Vorteil gemäß der Erfindung besteht darin, daß das Glukosaminhydrochlorid leicht herstellbar und im Gegensatz zu anderen Salzen, insbesondere dem Sulfat und dem Hydrojodid nicht hygroskopisch ist Die leichtere Herstellbarkeit ergibt sich dadurch, daß die anderen insbesondere vorgenannten Salze aus Glukosaminhydrochlorid hergestellt werden müssen, d. h. das Glukosaminhydrochlorid als Ausgangsprodukt dafür verwendet werden muß und naturgemäß für die Herstellung der anderen Salze ein weiterer Arbeitsgang erforderlich ist Bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten gemäß der vorliegenden Erfindung ist es naturgemäß von großem Vorteil, wenn die Komponenten, wie das Glukosaminhydrochloric nicht hygroskopisch sind. Es können damit leicht und ohne besondere Vorsorgemaßnahmen lagerfähige Präparate erhalten werden, was bei der bekannten Verwendung anderer Glukosaminsalze nicht möglich ist

Die hygroskopischen Eigenschaften anderer Glukosaminsalze führen erfahrungsgemäß trotz Abdeckung des Tablettenkerns mit Schellack oder ähnlichen Substanzen zur langsamen Aufnahme von Luftfeuchtigkeit Dies führt zum Erweichen des Tablettenkerns, was nachfolgend die Sprengung eventuell vorhandener Drageedecken bewirkt

Besonders günstige therapeutische Ergebnisse sind mit Präparaten erhalten worden, die als Einzeldosid 0,1-0,5 g der Komponente a) und 0,05-0,25 g der Komponente b) enthalten.

Neben den Wirkstoffen gemäß der Erfindung können die pharmazeutischen Präparate in üblicher Weise noch andere Wirkstoffe oder eine oder mehrere pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe für pharmazeutische Zubereitungen enthalten. Als weitere Wirkstoffe eignen sich gemäß der vorliegenden Erfindung insbesondere anorganische Salze, insbesondere Sulfate und/oder Jodide von Erdalkali- und/oder Alkalimetallen. Es können auch Salze, insbesondere Sulfate und/oder Jodhydrate von organischen Basen, insbesondere mit antirheumatischer Wirksamkeit zugefügt werden. Diese Kombination führt zu günstigen pharmakologischen Ergebnissen. Die gemeinsame Verwendung der Komponenten gemäß der Erfindung zusammen mit Salzen ist deshalb bevorzugt. Vorzugsweise werden pro Mol Glukoseaminhydrochlorid etwa 0,1 bis 10 Äquivalente, bezogen auf den anionischen Bestandteil an Salzen, verwendet.
Die pharmazeutischen Präparate gemäß der Erfindung können oral, rektal oder patenteral verabreicht werden. Bevorzugt ist die Verabreichung in oraler Form, wobei die pharmazeutischen Präparate gemäß der Erfindung zweckmäßig als Dragees vorliegen. Wie bereits oben ausgeführt, haben diese Dragees nicht den Nachteil, daß sie hygroskopisch wären.

Je nach der Art der Verabreichung und der zu behandelnden Person wird jede Dosis in der Regel so hoch sein, daß die Komponente a), d. h. das Glukosamin-

hydrochlorid in der Dosis in einer Menge von 0,1 bis 03 g vorliegt Die Menge der Komponente b) ergibt sich dann aus dem oben angegebenen Mengenverhältnis zwischen Komponente a) und Komponente b). Als Verabreichungsform kommen abgesehen von den oben bereits genannten Dragees beispielsweise auch Tabletten, Kapseln, Supositorien oder Lösungen in Frage. Vorzugsweise werden die Präparate für diese Zwecke in sogenannten Dosiseinheitsformen verabreicht Vorzugsweise enthält jede Dosiseinheit etwa 200 bis 750 mg und ganz besonders bevorzugt etwa 200 bis 500 mg.

Der Ausdruck »Dosiseinheit« bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung eine physikalische bestimmte Einheit, die eine Einzehnenge an aktivem Bestandteil in Mischung mit einem pharmazeutischen Verbindungsmittel hierfür oder in Gemeinschaft mit einem pharmazeutischen Träger enthält Dabei ist die Menge an aktiven Bestandteil derart, daß eine oder mehrere Einheiten normalerweise für eine einzige therapeutische Verabreichung benötigt werden, oder daß im Falle von zerteilbaren Einheiten wie gekerbten Tabletten mindestens ein Teil wie die Hälfte oder ein Viertel der teilbaren Einheit für eine einzelne therapeutische Verabreichung benötigt wird.

Ein Träger, der als Vehikel, Excipiens oder Verdünnungsmittel für den aktiven therapeutischen Bestandteil dient, kann ein fester, halbfester oder flüssiger Stoff sein. Einige Beispiele für Trägerstoffe, die für die pharmazeutischen Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Laktose, Dextrose, Zucrose, Sorbit, Mannit, Stärke, Gum acacia, Calciumphosphat, Kokosbutter, Kakaobutter, Alginate, Tragakanth, Gelatine, Methylcellulose, Wasser usw. Falls die pharmazeutischen Präparate in Form von Dragees verabreicht werden, können als Überzugsmittel beispielsweise verwendet werden Äthylcelluloseacetf.tphthalat, niedrigviskose Acetylcelluloseacetat, verschiedene Wachse wie Paraffinwachs, Mineralwachs z. B. Montanwachs, pflanzliches Wachs wie Carnaubawachs oder Insektenwachs wie Schellackwachs. Das Überzugsmittel kann auch ein pflanzliches Harz oder sogar Zucker sein. Solche Überzugsmittel können auch eine gewisse Menge an Weichmacher wie Dioctylphthalat oder Diäthylphthalat enthalten.

Wenn die pharmazeutischen Präparate gemäß der Erfindung als injizierbare Lösungen verabreicht werden, enthalten diese zweckmäßig noch ein schmerzstillendes Mittel wie Diäthylaminodimethylazetanilidhydrochlorid.

Die pharmazeutichen Präparate gemäß der Erfindung haben die Eigenschaft, die Synthese der Mukopolysaccharide als fundamentale Bestandteile des Knorpels zu steigern, die Bindung des Schwefels im Knorpelgewebe und die Aufnahme des Kalziums im Knochengewebe zu verbessern. Daneben begünstigen sie die Viskosität und Abschneidung der Synovivalfiüssigkeit, welche auch als Gelenkschmiere wirksam ist Sie wirken in jeder Weise auf die Pathopysiologie und Pathomorphologie der primären und — soweit wie möglich — auch der sekundären Arthrosen ein. Entzündungsvorgänge werden gehemmt

Die Präparate gemäß der Erfindung beeinflussen somit alle regressiven und degenerativen Prozesse für Hartgewebe günstig. Darüber hinaus entwickeln sie schmerzstillende und entzündungshemmende Eigenschaften, welche sie auch zur Behandlung entzündlichrheumatischer Erkrankungen geeignet machen und dabei einen prophylaktischen Effekt gegenüber degenerativen Knorpelprozessen entwickela Es liegt in der Natur der Sache, daß nachhaltige Erfolge nur durch nachhaltige Therapie erreicht werden können. Deswegen .ist eine genügend langdauernde Behandlung in ausreichender Dosierung Grundvoraussetzung für stabile Erfolge. Der Wirkungseintritt ist um so eher zu erwarten, je höher der Wirkstoffgehalt am Ort der Läsion ist

Beispiel 1	150 mg
Dragee-Herstellung	150 mg
Glukosaminhydrochlorid
Diphenylbutazon	2,5 mg
Zuschlagstoffe für Kern	2,5 mg
Stearin
Talkum DAB 6	95 mg
Zuschlagstoffe für Drageedecke	60 mg
Saccarum album	30 mg
Talkum DAB 6	8 mg
Calciumcarbonat DAB 6	2 mg
Gummiarabikum	500 mg
Schellack
Drag6e-Endgewicht
Beispiel 2	150 mg
Dragoe-Herstellung	50 mg
Glukojaminhydrochlorid
Indometazin	2,5 mg
Zuschlagstoffe für Kern	24 mg
Stearin
Talkum DAB 6	95 mg
Zuschlagstoffe für Drageedecke	60 mg
Saccharum album	30 mg
Talkum DAB 6	8 mg
Calciumcarbonat DAB 6	2 mg
Gummiarabikum	400 mg
Schellack
Dragoe-Sndgewicht
Beispiel 3	250 mg
Dragee-Herstellung	50 mg
Glukosaminhydrochlorid	35 mg
Diphenylbutazon	70 mg
Natriumsulfat
Natriumjodid	2,5 mg
Zuschlagstoffe für Kern	2,5 mg
Stearin
Talkum DAB 6	95 mg
Zuschlagstoffe für Dragfee-Decke	60 mg
Saccharum album	30 mg
Talkum DAB 6	8 mg
Calciumcarbonat DAB 6	2 mg
Gummiarabikum	550 mg
Schellack
Drag6e-Endgewicht
Beispiel 4	250 mg
Dragee-Herstellung	30 mg
Glukosaminhydrochlorid	35 mg
Indometazin	20 mg
Natriumsulfat
Natriumjodid	2.5 ms
Zuschlagstoffe für Kern
Stearin

Talkum DAB 6 2ß mg

Zuschlagstoffe für Dragee-Decke

Saccharum album 95 mg

Talkum DAB 60 mg

Calciurocarbonat DAB 6 30 mg

Gummiarabikum 8 mg

Schellack 2 mg

Dragee-Endgewicht 555 mg

Beispiel 5 Saft-Herstellung

Glukosaminhydrochlorid 30,0 g

Salizylsäure 60,0 g

werden in 3,5 Liter Auqa dest gelöst und zum Kochen gebracht Nach dem Erkalten werden hinzugefügt:

Sorbitol, 70%ig
Äthylalkohol 95%ig
Geschmackskorrigentien

5060 ml

500 ml

50 ml

Die Lösung wird aufgefüllt a mit Aqua dest auf Liter

Beispiel 6 Suppositorien-Herstellung

Glukosaminhydrochlorid 200 g

Dimethylaminophenazon-sulfat 50 g

Kakaobutter 750 g

Das Glukosaminhydrochlorid und das Dimethylaminophenazonsulfat werden in die auf 45⁰C erhiti ie und geschmolzene Kakaobutter eingeführt, um eine glatte Suspension herzustellen. Das gut gerührte Gemisch wurde dann in Formen gegossen, von denen jede eine Größe von nominal 1 g hatte, um Suppositorien herzustellen.

Beispiel 7 Injektionslösung-Herstellung

Wäßrige Lösung zur intramuskulären, intravenösen und intraartikulären Injektion.

Glukosaminhydrochlorid 200 mg

Diphenylbutazon 100 mg

Diäthylaminodimethylacetanilidhydrochlorid 5 mg

Auffüllen mit bidestilliertem Wasser auf 5 ml

Die Wirkstoffe werden in Wasser gelöst, und die Lösung wird in eine Ampulle eingefüllt. Die Ampulle wird durch Erhitzen in einem Autoklav sterilisiert.

Die überraschenden vorteilhaften Eigenschaften der Präparate gemäß der Erfindung ergeben sich aus dem nachfolgenden Versuchsbericht:

A) Wirkung erfindungsgemäßer Produkte auf die Synthese von Glucosaminglycanen (GAG) bei in vitro-Kulturen von Fibrobiasten von Mäuseemhryos im Vergleich zu entsprechenden Salzen des französischen Patents 2 573 M

ίο Es wurde die Aufnahme von ³⁵S durch in vitro-Kulturen embryonaler Mäusefibroblasien bestimmt Embryonale Fibrobiasten sind Zellen, aus denen durch fortlaufende Differenzierung verschiedene Bindegewebstypen entstehen. Diese Zellen bilden daher ein nützliches Versuchsmodell für die Abschätzung pharmakologischer Wirkungen auf die s.^;ch von solchen Mutterzellen ableitenden Gewebe einschließlich der Gelenkgewebe.

Eine Erhöhung der Aufnahme von ³⁵S zeigt eine Beschleunigung der Biosynthese von löslichen und/oder im Gewebe enthaltenen Glycosaminglycanen (GAG), den Grundbestandteilen des Bindegewebes im allgemeinen und des Knorpelgewebes im besonderen, und damit eine voraussehbare positive trophisch-metabolische Wirkung bei Degenerationen des Gelenkgewebes wie Arthrosen und ganz allgemein akuten und chronischen Arthropathien an.

Die bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse (Mittelwerte von je 5 Wiederholungen) sind in Tabelle I wiedergegeben.

Die statistische Signifikanz wurde nach dem i-Test von Student bestimmt, »p« bezeichnet die statistische Wahrscheinlichkeit dafür, daß die Vergleichswerte derselben Menge angehören. Die Bezeichnung »N.S.« gibt an, daß statistisch gesehen die Vergleichswerte nicht als statistisch verschieden angesehen werden können.

Zwei Reihen von Werten sind dann statistisch verschieden, wenn »p« in Abhängigkeit von dem Wert

•to für »t«und den Freiheitsgraden < 0,05 ist.

Wie aus der Tabelle I hervorgeht, sind Präparate, die Glucosaminhydrochlorid und entzündungshemmende Wirkstoffe (z B. Salicylsäure) enthalten, in der Lage, sowohl extra-wie intrazellulär die Synthese von Sulfatgruppen enthaltenden Glucosaminglycanen (GAG) anzuregen. Eine derartige Wirkung wird durch die Zugabe von Natriumsulfat und Natriumiodid statistisch eindeutig verstärkt. Hingegen vermag Glucosaminsalicylat (gemäß dem Stand der Technik) nicht nur nicht die Biosynthese von Mucopolysacchariden anzuregen, sondern es verzögert sogar diese etwas, wenn auch in statistisch gesehen nicht signifikanter Weise.

Tabelle I	Synthese von GAG im Gewebe in imp./min. Mittelwert »t-< ρ ± Standard- fehler	3.35 -0.01	A%, bezogen auf die nicht- behandelten Kontroll- versuche	Synthese von Imp./min Mittelwert + Standard- fehler	löslichem »/«	GAG in P	Δ%, bezogen auf die nicht- behandelten Konlroll- versuchc
Zusammensetzung (Konzentration y/ml)	5290 ±210 6370 ± 244		0 + 20.4	5470 ± 463 6700 ± 266	2.31	-0.05	0 + 22.5
Nichtbehandelte Kontrollversuche Glucosaminhydro chlorid (50)

Fortsetzung

Zusammensetzung	Synthese von	GACi im	»/«	ρ	Α"/.: bezogen	Synthese von	löslichem	GAG in	J%, bezogen
(Konzentration )7ml)	Gewebe in Imp / min.			auf die nicht-	Imp./min			auf die nicht-
				behandelten				behandelten
	Mittelwert	2.72	<0.05	Kontroll	Mittelwert	»f«	P	Kontroll
	± Standard-	1.31	N. S.	versuche	+ Standard-			versuche
	fehler				fehler
Salicylsäure (50)	4520 ±189	2.80	<0.05	-24.6	3980 ± 325	2.63	<0.05	-27.2
Glucosaminsalicylat	4760 ± 344		- 10.0	5000 ±389	0.77	N. S.	-8.6
(50)
Glucosaminhvdro-	6205 ± 244		+ 17.3	6380 ± 262	1.71	N. S.	+ 16.6

chlorid (34) + Salicylsäure (21,75)*)

Glucosaminhydro- 6900 ±377 3.73 <0.0l +30.4 chlorid (34) + Salicylsäure (21,75) + Natriumsulfat (Na₂SO₄)
(4.75) + Natriumiodid (NaJ) (2,75)

*) Fs handelt sich um aquimolarc Mengen, bezogen auf Glucosaminsalicylat.

7000 ±368 2.59 <0.05 +27.9

B) Anregung der Synthese von GAG in Gelenkknorpelkulturen von Ratten: Abschätzung über die Aufnahme von ³⁵S

Wie bereits oben unter (A) angegeben, handelt es sich bei Fibroblasten um undifferenzierte Embryonalzellen, aus denen während der fötalen Reifung alle Gewebe entstehen, die unter dem allgemeinen Begriff »Bindegewebe« zusammengefaßt werden. Sie sind daher nützlich beim Screening, da sie leicht manipulierbar sind und eine gute experimentelle Reproduzierbarkeit garantieren.

Der durchgeführte Test bestand darin, die Aufnahme

Tabelle Il

von ³⁵S durch in vitro-Kulturen von Knorpelkapseln aus Oberschenkelepiphysen von Ratten in Gegenwart oder Abwesenehit (Kontrollversuche) der zu prüfenden Substanzen und nah einer Inkubationszeit von 16 Stunden in einem geeigneten Kulturmedium zu bestimmen.

Die Auswertung und Bedeutung der Ergebnisse stimmen mit den Angaben überein, die an Fibroblasten in in vitro-Tests gewonnen wurden. Die erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle Il zusammengefaßt.

Zusammensetzung (Konzentration in y/ml)	Synthese von GAG Mittelwert ± Stan dardfehler	in Imp./min. *»tu*	P	A%, bezogen auf die nicht-bchandcltcn kontrollversuche
Nicht-behandelte Kontroll versuche	12.500 ±647	_	_	0
Glucosaminhydrochlorid (100)	16.190 ±812	3.56	<0.01	+ 29.5
Salicylsäure (100)	9.080 ±341	4.73	<0.01	-27.4
Glucosaminsalicylat (100)	10.190 ± 1108	1.81	N. S.	-18.5
Glucosaminhydrochlorid (68) + Salicylsäure (43,5)	14.600 ± 735	3.18	<0.02	+ 16.8
Glucosaminhydrochlorid (68) + Salicylsäure (43,5) + Na,SO₄ (9,5) + NaJ (5,5)	16.460 ±637	2.63	<0.05	+ 31.7

Claims

Patentansprüche:

1. Verwendung des Hydrochlorids von

a) Glukosamin

wobei das Molverhältnis zwischen Komponente a) und Komponente b) 1 :10 bis 10 :1 beträgt

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich ein Sulfat und/oder Jodhydrat von Alkalimetallen eingesetzt wird.

3. Verwendung gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich ein Sulfat und/oder Jodhydrat von organischen Basen mit antirheumatischer Wirksamkeit eingesetzt wird.