CN100400050C - 用于治疗胃肠疾病的稳定药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种药物组合物，包含至少一种药学上可接受的含铋化合物，至少一种药学上可接受的非粘土衍生的悬浮剂，以及水。与其它的类似的包含一种粘土衍生的悬浮剂的悬浮液相比，该悬浮液减少了pH值向上移动。这样的组合物用于预防和治疗胃肠疾病和/或障碍。

Description

用于治疗胃肠疾病的稳定药物组合物
发明领域
本发明涉及含铋的药物组合物，制备这些组合物的方法，以及这些组合物在治疗和/或预防胃肠疾病和/或紊乱中的用途。
发明背景
含铋的药物组合物，特别是药物悬浮液，已知用于治疗各种胃肠疾病，包括恶心、心痛和腹泻。目前和/或先前的现成含铋悬浮液的例子，包括Proctor&Gamble公司的Pepto-Bismol
Figure C0380324000051
、几种类似的零售含铋悬浮液(说明性地包括Walgreen′s
Figure C0380324000052
、Rite-Aid
Figure C0380324000053
、Spartan
Figure C0380324000054
和Meijer
Figure C0380324000055
)、和Rexall的具有止痛作用的Pabizol。含铋组合物被概述在Handbook of NonprescriptionDrugs，8th Edition，American Pharmaceutical Association，Washington D.C.1986，pages 73-74中。除了含铋的化合物外，这些产物中的许多还含有一种或多种抗微生物的防腐剂、硅酸铝镁以及其它悬浮剂、着色剂等等。
Coveney的US 4,940,695公开了适于口服的药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的含铋药剂、药学上可接受的非离子纤维素醚聚合物和硅酸铝镁。
Stentz的US 5,013,560公开了微生物稳定的口服液体药物悬浮液，该悬浮液包含一种含铋的药物、苯甲酸、山梨酸、一种优选包含硅酸铝镁的悬浮体系、以及水，其中该悬浮液的pH值在约3.0-约5.5的范围内。
Gonsalves的EP 0 217 440公开了用于治疗胃肠疾病的药物组合物，其包含1.5％-5％的一种药学上可接受的铋盐、0.3％-1.3％的硅酸铝镁、0.5％-0.85％的黄原胶、和水，并且硅酸铝镁与黄原胶之间具有确定的比率。
目前市场上销售的许多含铋悬浮液显示出不理想的pH值向上移动的性质，这带来若干可能的不良后果。例如，大多数药学上可接受的抗微生物的防腐剂在较高的pH值时变得不那么有效。因此，在贮存期间表现出pH值增加的悬浮液，在悬浮液中存在一种或多种抗微生物的防腐剂时，可以更迅速地达到那种使该悬浮液的有效性降低或完全失效的pH值。因此，这些悬浮液更易快速地受微生物污染并且具有比较短的贮存期。另外，许多常见的药物赋形剂，例如着色剂例如靛蓝胭脂红和姜黄，对pH是敏感的。随时间的过去，显示出pH值移动并且包含对pH值敏感的赋形剂的悬浮液的外观和/或颜色易于改变。从市场可接受性和生产上认可的角度考虑，这样的改变是特别不希望有的。
众所周知，低pH值的悬浮液往往是苦味的。如上所述，由于许多抗微生物的防腐剂在较高的pH值(例如大于约5)时不能很好地起作用，因此，为了保持抗菌有效性并同时仍拥有一个适宜的贮存期限，往往向pH值高处移动的悬浮液必须制成pH值较低的。因此，这样的低pH值悬浮液具有苦味和/或必须使用精心制作的掩味体系。
即使使用在较高pH值有效的防腐剂，pH值大于约8的悬浮液通常认为是不适口的。因此，在较高的pH值时，pH值显示出向上移动的悬浮液的贮存期限还因口味不好而受到限制。
如果能够制备一种含铋药物组合物，其pH值向上移动减少，那么使用含铋组合物治疗胃肠疾病的效果将大为改善。
发明概述
本发明提供一种药物组合物，优选一种可口服给药的以悬浮液形式存在的组合物，其包含至少一种药学上可接受的含铋化合物，至少一种药学上可接受的非粘土衍生的悬浮剂，以及水。该悬浮液在环境条件下的一个密闭容器中贮存至少约5个月，在此期间，与其它类似相当的包含至少0.1％的粘土衍生的悬浮剂的悬浮液相比，其pH值向上移动减少。这种悬浮液还任选地包含至少一种药学上可接受的抗微生物的防腐剂。
在另一种实施方案中，本发明提供一种药物组合物，优选一种可口服给药的以悬浮液形式存在的组合物，其包含至少一种药学上可接受的含铋化合物，至少一种药学上可接受的非粘土衍生的悬浮剂，以及水。这种实施方案的悬浮液包含以重量计的零至不超过0.08％、优选不超过约0.075％、更优选不超过约0.06％、尤其更优选不超过约0.05％、甚至更优选不超过约0.04％的粘土衍生的悬浮剂。在一种特别优选的实施方案中，该悬浮液基本上不含有粘土衍生的悬浮剂。该悬浮液任选地还包含至少一种药学上可接受的抗微生物的防腐剂。
术语“粘土衍生的悬浮剂”在此是指以粘土出现和/或从粘土中提取得到的物质，包括以天然、提纯、精制和/或合成形式存在的悬浮剂。粘土衍生的悬浮剂的非限制的说明性的例子包括硅酸铝镁、膨润土、高岭土等等。“非粘土衍生的悬浮剂”在此包括，但不限于，所有不是粘土衍生的悬浮剂。术语“药学上可接受的”在此是指适合于给受试验的人或非人动物口服给药的。
发明详述
药学上可接受的含铋化合物
本发明的组合物包含至少一种药学上可接受的含铋化合物，优选以盐的形式。这样的含铋化合物的举例包括铝酸铋、碱式碳酸铋、碱式柠檬酸铋、硝酸铋、柠檬酸铋、二柠檬酸铋酸三钾、碱式没食子酸铋、碱式硝酸铋、酒石酸铋、碱式水杨酸铋以及它们的混合物。碱式水杨酸铋是一种特别优选的含铋化合物。
本发明的组合物通常包含至少一种总量为约0.01％-约50％、优选约0.05％-约25％、更优选约0.1％-约10％、以及尤其更优选约0.5％-约5％重量的药学上可接受的含铋化合物。
药学上可接受的非粘土衍生的悬浮剂
本发明的组合物包含至少一种药学上可接受的非粘土衍生的悬浮剂。这样的非粘土衍生的悬浮剂可以是无机的或有机的、纤维素的或非纤维素的、和/或聚合的或非聚合的。说明性的一类非粘土衍生的悬浮剂包括聚合物，例如纤维素的和非纤维素的聚合物。非粘土衍生的悬浮剂特别优选是纤维素的聚合物。适宜的纤维素的聚合物的非限制性例子包括甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和微晶纤维素的组合(例如FMC Corp.的Avicel RC-591)，以及它们的混合物。
特别优选的悬浮剂包括羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和微晶纤维素的组合、黄原胶、二氧化硅、以及它们的混合物。
至少一种药学上可接受的非粘土衍生的悬浮剂在本发明的组合物中的总量以重量计，为约0.01％-约15％、优选约0.05％-约10％、更优选约01％-约5％。当然，至少一种药学上可接受的悬浮剂将根据类型和数量进行选择，以便制备一种表现出可接受的流动性质以及在存放时基本上没有相分离的悬浮液。
药学上可接受的抗微生物的防腐剂
在一种优选的实施方案中，本发明的组合物包含至少一种药学上可接受的抗微生物的防腐剂。抗微生物的防腐剂的非限制性例子包括对羟基苯甲酸丁酯、乙二胺四乙酸、对羟苯甲酸乙酯、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、山梨酸钾、丙酸、丙二醇、对羟基苯甲酸丙酯、水杨酸、山梨酸、苯甲酸钠、丙酸钠、水杨酸钠等等。目前，优选的抗微生物的防腐剂包括山梨酸、苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯、水杨酸和水杨酸钠、以及它们的盐。
如果需要，一种或多种药学上可接受的抗微生物的防腐剂存在于本发明的组合物中的总量以重量计为约0.01％-约10％、优选约0.01％-约5％、更优选约0.01％-约2.5％。
初始pH值和pH值稳定性
与目前市场上销售的含铋悬浮液相比，本发明组合物的优点是它们几乎没有pH值向上移动。术语“pH值向上移动”在此是指：相对于在制备后立即测定的pH值，悬浮液在环境条件下的一个密闭容器中贮存一段时间后pH值增加。本发明的组合物优选具有一个适于给患者口服的pH值，该pH值在制备后立即进行测定。通常，pH值在约2-约8之间的悬浮液被认为是适用于患者口服的。优选地，本发明的组合物具有约3-约7、更优选约3.5-约6的pH值，该pH值为制备后立即测定获得的数值。
本发明的组合物在环境条件下的一个密闭容器中贮存至少约5个月后、更优选至少约7个月后、尤其更优选至少约10个月后、甚至更优选至少约12个月后、以及还更优选至少约24个月后，该组合物的pH值增加优选为零-不超过约0.6、优选不超过约0.4、尤其优选不超过约0.3、甚至更优选不超过约0.2、以及还更优选不超过约0.1。
在一个特别优选的实施方案中，在环境条件下的一个密闭容器中贮存至少约5个月后、优选至少约7个月后、更优选至少约10个月后、尤其更优选优选至少约12个月后、甚至更优选至少约16个月后、以及还更优选至少约24个月后，本发明组合物的pH值基本上没有增加。
在另一种实施方案中，在环境条件下的一个密闭容器中贮存至少约5个月后、优选至少约7个月后、更优选至少约10个月后、尤其更优选至少约12个月后、甚至更优选至少约16个月后、以及还更优选至少约24个月后，在储存期间，本发明组合物的pH值平均提高零-不超过0.06/月、优选不超过约0.025/月、更优选不超过约0.008/月、以及还更优选不超过约0.004/月。
在另一种实施方案中，本发明提供一种可口服给药的悬浮液，其包含至少一种药学上可接受的含铋化合物，至少一种药学上可接受的非粘土衍生的悬浮剂，以及水。此实施方案的悬浮液包含以重量计的零-不超过约0.08％、优选不超过约0.075％、更优选不超过约0.06％、尤其更优选不超过约0.05％、甚至更优选不超过约0.04％的粘土衍生的悬浮剂，并且在环境条件下的密闭容器中贮存至少约5个月、优选至少约10个月、更优选至少约12个月、尤其更优选至少约16个月、以及甚至更优选至少约24月期间，与至少一种非粘土衍生的悬浮剂被一种粘土衍生的悬浮剂例如硅酸铝镁替代的其它类似相当的组合物相比，该悬浮液pH值向上移动减少。这样的组合物优选进一步包含至少一种药学上可接受的抗微生物的防腐剂。
水
本发明的组合物优选包含以重量计约50％-99％、优选约60％-约95％、更优选约65％-约92.5％的水。
消泡剂
本发明的组合物任选包含至少一种消泡剂。不受理论束缚，人们相信存在于本发明组合物中的消泡剂可以减少患者服用这种组合物时遭受的肠内气体和/或在制备和/或处理本发明的组合物期间限制起泡沫。基于硅氧烷的聚合物是优选的消泡剂。适宜的消泡剂的非限制性例子包括聚二甲硅氧烷(例如二甲基硅油USP)、Dow Coming的7-924530％的二甲基硅油乳液、SigmaAntifoam A浓缩物、以及二甲聚硅氧烷(例如Dow Coming的FG-10消泡乳剂)。如果需要，至少一种消泡剂存在于本发明的组合物中的总量以重量计为约0.0001％-约5％、优选约0.0005％-约4％、更优选约0.001％-约2.5％。
其他赋形剂
本发明的组合物可以包含任何其他的药学上可接受的赋形剂。术语“赋形剂”在此是指不是药物本身的任何物质，其作为载体或媒介物用于患者给药，或者加入到药物组合物中以改善它的操作、贮存、粘度、流动性质、外观、崩解、分散、溶解、释放或感官性质，或者容许或促进剂量单位的组合物形成一种离散的产品例如一种适合于口服的胶囊。说明性和非限制性的赋形剂可以包括稀释剂、缓冲剂、加入以掩蔽或抵消不良味道或气味的物质、香料、染料、防腐剂、香精、以及加入以改善组合物的外观的物质。
剂型
本发明的组合物优选为液体形式，优选为可口服给药的液体，更优选为可饮用的具有适合于倾倒和口服的粘性的悬浮液。优选的是，在组合物以可饮用的悬浮液形式存在的情况下，这种悬浮液的布氏粘度约100-约5000cP、更优选约200-约4000cP、以及尤其更优选约300-约3000cP。特别优选的是，这种悬浮液在环境条件下放置至少约5天、优选至少约20天、更优选至少约30天、以及尤其更优选至少约60天后，基本上没有产生相分离。
在另一种实施方案中，本发明的组合物以分散剂量单位的形式存在，例如一种用胶囊密封的悬浮液。本发明的组合物可以通过任何合适的方法制备，不受在此描述的几种方法的限制。
本发明组合物的实用性
本发明的组合物用于治疗胃肠疾病和/或障碍。术语“胃肠疾病和/或障碍”在此包括通过口服一种含铋化合物而可治疗或预防的胃肠道的任何疾病、障碍或紊乱。这种紊乱为大家所熟知并且包括，例如腹泻包括旅行者腹泻、恶心、呕吐、心痛、消化不良、肚子痛，以及胃炎和溃疡的治疗和/或预防，特别是当存在幽门弯曲杆菌或幽门螺杆菌感染时。
在治疗胃肠疾病和/或紊乱中，患者摄取一种安全有效量的本发明的组合物。这种安全和有效量将取决于被治疗的病症、存在于组合物中的具体的含铋化合物、以及接受治疗的患者的年龄、体重和一般身体健康。
通常，服用本发明的组合物治疗有效的日剂量为约10mg-约500g。每天可以一次或多次服用这种组合物。优选地，本发明的组合物每天服用的次数不超过约15次、更优选每天不超过约10次。通常，能足以给患者提供治疗有效的日剂量的本发明组合物的量是给该患者提供至少一种含铋化合物的总量为约5mg-约10,000mg、优选约50mg-约8,500mg、更优选约100mg-约6,000mg。
实施例
以下实施例仅仅是说明性的，并不解释为对本发明的限制。
实施例1
制备两种悬浮液SS1和SS2，以重量％计，包含碱式水杨酸铋(1.746％)、水杨酸(0.122％)和水杨酸钠(0.4％)。SS1没有包含硅酸铝镁，而SS2还包含2.0％的硅酸铝镁。将悬浮液贮存在一个环境条件下的密闭容器中20个月，在贮存期间，从每个悬浮液中抽取样品进行pH值测定。数据列于表1中。
表1.悬浮液SS1和SS2中的pH值随时间的改变
  悬浮液   初始pH值  1个月的pH值  4个月的pH值  9个月的pH值   20个月的pH值
  SS1   3.52  3.70  3.88  3.93   3.99
  SS2   4.27  5.68  5.86  6.24   6.52
这些数据表明：与类似的没有硅酸铝镁的悬浮液相比，有硅酸铝镁的悬浮液具有较高的初始pH值并且随时间pH值向上移动增加。
实施例2
根据下列通用方法，制备九个悬浮液S1-S9，每个悬浮液的组成列于表2中。将净化水称重，放入一个容器中，并加热至40℃。在搅拌下将水杨酸(如果存在于悬浮液中的话)溶于水中。在搅拌下，将一种或多种防腐剂，如果有的话，和蔗糖加入到水中。将一种或多种悬浮剂干混，然后缓慢地加入到水中，以形成一种悬浮液，然后将悬浮液混合10分钟。在搅拌下将碱式水杨酸铋加入到悬浮液中。将调味剂、颜料和任何其它需要的赋形剂加入到悬浮液中，悬浮液搅拌5分钟使其变匀。需要的时候加入水。悬浮液S1包含硅酸铝镁作为悬浮剂。悬浮液S2-S9没有包含粘土衍生的悬浮剂。
表2.悬浮液S1-S9的组成(％wt/vol.)
 组分   S1   S2   S3   S4   S5
 碱式水杨酸铋USP   1.746   1.746   1.746   1.746   1.746
 水杨酸USP   0.122   0.122   0.122   0.122   0.122
 苯甲酸钠NF   0.10   0.10   0.10   0.10   0.10
 山梨酸NF   0.10   0.10   0.10   0.10   0.10
 蔗糖NF   12.0   12.0   12.0   12.0   12.0
 调味剂   0.15   --   0.05   0.05   0.05
 焦糖NF   0.10   0.2   0.2   0.2   0.2
 水杨酸钠USP   0.40   0.4   0.4   0.4   0.4
 黄原胶NF   0.50   0.5   0.5   0.5   0.1
 硅酸铝镁NF型IIA   2.0   --   --   --   --
 羧甲基纤维素钠USP   --   --   2.0   0.5   --
 微晶纤维素NF   --   --   --   --   --
 Avicel RC-591   --   2.0   --   --   --
 水USP   加至100   加至100   加至100   加至100   加至100
接表2
  组分   S6   S7   S8   S9
  碱式水杨酸铋USP   1.746   1.746   1.746   1.746
  水杨酸USP   0.122   0.122   0.122   0.122
  苯甲酸钠NF   0.10   0.10   0.10   0.10
  山梨酸NF   0.10   0.10   0.10   0.10
  蔗糖NF   12.0   12.0   12.0   12.0
  调味剂   0.15   0.15   0.15   0.15
  焦糖NF   0.05   0.05   0.05   0.01
  水杨酸钠USP   0.40   0.40   0.40   0.40
  黄原胶NF   0.6   0.75   0.5   0.5
  硅酸铝镁NF型IIA   --   --   --   --
  羧甲基纤维素钠USP   --   --   --   --
  微晶纤维素NF   --   --   2.0   3.0
  Avicel RC-591   --   --   --   --
  水USP   加至100   加至100   加至100   加至100
实施例3
在10-12月期间，分析实施例2的悬浮液S1-S9的pH值移动。每个悬浮液制备后立即测定pH值，在环境条件下贮存10-19个月后再次测定pH值数据列于表3中。
表3.悬浮液S1-S9在贮存期间的pH值变化
  悬浮液   初始pH值   最终pH值   贮存的月数   总的pH值增加   每个月平均pH值增加
  S1   4.26   4.91   10   0.65   0.065
  S2   4.02   4.02   12   0.0   0.0
  S3   4.70   4.63   12   (0.07)   (0.0058)
  S4   4.25   4.18   11   (0.07)   (0.0064)
  S5   3.80   3.82   12   0.02   0.0016
  S6   3.79   3.82   12   0.03   0.0025
  S7   3.82   3.82   12   0.0   0.0
  S8   3.82   3.85   11   0.03   0.0027
  S9   3.85   3.87   11   0.02   0.0018
悬浮液S1，包含一种粘土衍生的悬浮剂，在10个月的储存期内，比在11-12个月的贮存期内的悬浮液S2-S9(其没有包含粘土衍生的悬浮剂)，表现出更大的pH值向上移动。此外，悬浮液S2在12个月的储存期内pH值没有向上移动，悬浮液S3和S4在12和11个月的储存期内pH值减少。最终，贮存19个月后，悬浮液S2的pH值为4.06(数据没有在表3中列出)，与制备后立即测定的pH值相比，悬浮液的pH值仅仅增加了0.04。
实施例4
根据在上面实施例2中描述的一般方法制备一种悬浮液制剂S10。S10的组成列于表4中。
表4.悬浮液S10的组成(％wt/vol.)
  组成   S10
  碱式水杨酸铋USP   3.5
  水杨酸USP   0.122
  苯甲酸钠NF   0.10
  山梨酸NF   0.10
  蔗糖NF   12.0
  调味剂   0.15
  焦糖NF   0.05
  水杨酸钠USP   0.40
  黄原胶NF   0.5
  Avicel RC-591   2.0
  水USP   加至100
悬浮液S10制备后立即测定的pH值为4.05。在环境条件下的密闭容器中贮存7个月后，S10的pH值仍然为4.05。
实施例5
根据如下所述的一般方法，制备两种悬浮液S1和S12，每种悬浮液的组成列于表5中。
表5.悬浮液S11和S12的组成(％wt/vol.)
  组分   S11   S12
  碱式水杨酸铋   1.746   1.746
  山梨酸   0.2   0.2
  水杨酸USP   0.122   0.122
  蔗糖   12   12
  二氧化钛   0.4   0.4
  Avicel RC-591   2   2
  黄原胶   0.5   0.5
  薄荷调味剂   0.1   0.1
  FD&C 红#40   0.01   0.01
  焦糖   0.1   0.1
  水杨酸钠   0.4   0.4
  FG-10消泡剂(Dow)   0.01   --
  二甲基硅油   --   0.8
  水   加至100   加至100
将水放入到容器，然后加热至40℃。将水杨酸、山梨酸和水杨酸钠加入到水中，并混合形成溶液。向该溶液中加入一种消泡剂，并混合10分钟。向该溶液中加入碱式水杨酸铋，并混合10分钟，形成一种分散液。加入红颜料、二氧化钛、调味剂和焦糖，并混合。向该分散液中加入Avicel-591，并缓慢地混合10分钟。混合下，在10分钟内，向该分散液中缓慢地加入蔗糖和黄原胶，以制备一种悬浮液。当需要时，向悬浮液中加入水，然后将悬浮液搅匀。制备后立即测定悬浮液的pH值。

Claims (26)

1.一种口服给药的药物悬浮液，包含：
(a)至少一种药学上可接受的含铋化合物，所述至少一种药学上可接受的含铋化合物的总量以重量计为0.01％-50％；
(b)至少一种药学上可接受的非粘土衍生的悬浮剂且含有以重量计零至不超过0.08％的粘土衍生的悬浮剂，所述至少一种药学上可接受的非粘土衍生的悬浮剂的总量以重量计为0.01％-15％；
其中，所述粘土衍生的悬浮剂为硅酸铝镁、膨润土或高岭土；
所述非粘土衍生的悬浮剂选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、黄原胶、二氧化硅、以及它们的混合物；以及
(c)水；
其中在环境条件下的密闭容器中贮存至少5个月期间，与含至少0.1％硅酸铝镁的悬浮液相比，该悬浮液呈现出减少的pH值向上移动。
2.权利要求1的悬浮液，其中至少一种药学上可接受的含铋化合物选自铝酸铋、碱式碳酸铋、碱式柠檬酸铋、硝酸铋、柠檬酸铋、二柠檬酸铋酸三钾、碱式没食子酸铋、碱式硝酸铋、酒石酸铋、碱式水杨酸铋、以及它们的混合物。
3.权利要求1的悬浮液，其中至少一种药学上可接受的含铋化合物是碱式水杨酸铋。
4.权利要求1的悬浮液，其中至少一种药学上可接受的含铋化合物的总量以重量计为0.5％-5％。
5.权利要求1的悬浮液，其中至少一种药学上可接受的非粘土衍生的悬浮剂是一种聚合物。
6.权利要求1的悬浮液，包含非粘土衍生的悬浮剂的混合物，该悬浮剂包括微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和/或黄原胶。
7.权利要求1的悬浮液，其中至少一种药学上可接受的非粘土衍生的悬浮剂的总量以重量计为0.1％-5％。
8.权利要求1的悬浮液，还包含至少一种药学上可接受的抗微生物的防腐剂。
9.权利要求8的悬浮液，其中至少一种药学上可接受的抗微生物的防腐剂选自苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、乙二胺四乙酸、对羟苯甲酸乙酯、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、山梨酸钾、丙酸、丙二醇、对羟基苯甲酸丙酯、水杨酸、山梨酸、苯甲酸钠、丙酸钠、水杨酸钠、以及它们的混合物。
10.权利要求8的悬浮液，其中至少一种药学上可接受的抗微生物的防腐剂选自山梨酸、苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯、水杨酸钠、水杨酸、以及它们的混合物。
11.权利要求8的悬浮液，其中至少一种药学上可接受的抗微生物的防腐剂的总量以重量计为0.01％-10％。
12.权利要求8的悬浮液，其中至少一种药学上可接受的抗微生物的防腐剂的总量以重量计为0.01％-2.5％。
13.权利要求1的悬浮液，制备后立即测定的pH值为2-8。
14.权利要求1的悬浮液，制备后立即测定的pH值为3-7。
15.权利要求1的悬浮液，其中在环境条件下的密闭容器中贮存至少5个月期间，该悬浮液的pH值向上移动不超过0.6。
16.权利要求1的悬浮液，其中在环境条件下的密闭容器中贮存至少5个月期间，该悬浮液的pH值向上移动不超过0.1。
17.权利要求1的悬浮液，其中在环境条件下的密闭容器中贮存至少5个月期间，该悬浮液pH值基本上没有向上移动。
18.权利要求1的悬浮液，其中该悬浮液在环境条件下的密闭容器中贮存至少12个月，在此贮存期间其pH值基本上没有向上移动。
19.权利要求1的悬浮液，其中水的总量以重量计为50％-99％。
20.权利要求1的悬浮液，其中水的总量以重量计为65-92.5％。
21.权利要求1的悬浮液，包含：
(a)至少一种药学上可接受的含铋化合物；
(b)至少一种药学上可接受的非粘土衍生的悬浮剂；以及
(c)水；
其中该悬浮液包含以重量计为零至不超过0.08％的粘土衍生的悬浮剂，以及其中该悬浮液制备后立即测定的pH值为2-8。
22.权利要求21的悬浮液，基本上不含有粘土衍生成的悬浮剂。
23.权利要求1的悬浮液，包含：
(a)至少一种总量为以重量计0.5％-5％的药学上可接受的含铋化合物；
(b)至少一种总量为以重量计0.1％-5％的药学上可接受的非粘土衍生的悬浮剂；和
(c)至少一种总量为以重量计0.01％-5％的药学上可接受的抗微生物防腐剂；和
(d)水；
其中该悬浮液包含不超过0.08％的粘土衍生的悬浮剂，以及其中该悬浮液制备后立即测定的pH值为2-8。
24.权利要求23的悬浮液，基本上不含有粘土衍生的悬浮剂。
25.权利要求23的悬浮液，其中在环境条件下的密闭容器中贮存至少5个月期间，该悬浮液的pH值向上移动不超过0.6。
26.权利要求1、权利要求21或权利要求23的悬浮液在制备治疗需要治疗的患者中胃肠疾病和/或障碍的药物组合物中的用途。
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