CN101001621A - 包含加巴喷丁的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物组合物，包含加巴喷丁和能够不促进加巴喷丁向相应内酰胺杂质转化的赋形剂的混合物，本发明还涉及它们的制备方法以及包含所述组合物的胶囊。

Description

包含加巴喷丁的药物组合物

发明领域

本发明涉及药物组合物。具体地，本发明涉及一种包含加巴喷丁的药物组合物。

发明背景

加巴喷丁是1-氨甲基-1-环己基-乙酸的通用名，这是一种具有抗癫痫活性，同时对治疗神经性疼痛也有效的已知药物。

已知内酰胺的分子结构通式如下：

在制备和贮存加巴喷丁过程中，该内酰胺做为降解产物是一个很大的缺陷，因为其具有毒性。

过去曾经做过一些尝试来阻止该不想要的内酰胺副产物的形成，从而稳定包含有加巴喷丁的药物组合物。

名为Gdecke AG的美国专利6054482似乎解决了这个难题，在最初的内酰胺浓度低于0.5％，并且在25℃和相对湿度60％的条件下能够保持一年的制剂中，能够使少于0.2％的加巴喷丁转化为相应的内酰胺，这是因为存在低于20ppm的无机酸阴离子以及不会促进加巴喷丁脱水的赋形剂。在相同的专利中还罗列了一系列在组合物中需要避免的添加剂，因为它们会促进内酰胺的形成。它们是：改良的玉米淀粉，交联羧甲纤维素钠，甘油山俞酸酯，甲基丙酸烯共聚物(A型和C型)，阴离子交换树脂，二氧化钛，硅胶和低分子量的聚乙二醇。

另外一方面，申请人为Tcva Pharmaccuticals Industries Ltd的美国专利6531509描述了之前在Gdecke AG专利中提到的确保稳定性的条件从技术上讲对完成稳定性是不必要的。根据Tcva专利，当无机酸阴离子的浓度超过20ppm时，不仅能够得到稳定的加巴喷丁组合物，而且事实上有可能使用根据Gdecke专利中会促进加巴喷丁中内酰胺降解的那些来作为优选赋形剂。

Sigma pharm的专利申请WO 02/26263描述了稳定的加巴喷丁组合物，其包含一种具有能降低离子力的化合物的稳定剂，和至少20ppm的无机酸阴离子。

稳定剂属于以下几类：挥发性的醇，非挥发性的醇，非挥发性的液体，容易和水混溶的固体或液体，不易和水混溶的固体或液体，液体或固体表面活性剂，抗氧化剂，酮或醛。

显而易见地，之前提到的现有技术中种种有冲突的说法来解决加巴喷丁制剂中内酰胺降解的难题不仅没有用，而且它们对本领域的技术人员很有可能会产生一些混乱。

考虑到过去面临的识别合适的赋形剂方面的困难，而且还有关于赋形剂选择方面需要注意的实际上容易混乱的问题，因此，识别合适的赋形剂来控制内酰胺杂质形成的能力是很令人吃惊的。

本发明人也遇到了对识别条件的需要，该条件既能控制加巴喷丁结构完整性同时又不增强它降解为相应内酰胺形式的敏感性。

发明内容

因此，本发明的第一个目的就是一种包含有加巴喷丁作为有效成分的稳定的药物组合物，其特征在于它也包含了赋形剂的混合物，该赋形剂能够不促进加巴喷丁向相应内酰胺杂质转化，其中包括：

(i)助流剂，选自弱酸的钙盐，

(ii)润滑剂，选自氢化蓖麻油和甘油山嵛酸酯；和任选的

(iii)单独的或者与一种或多种稀释剂混合的稀释剂，选自单糖，例如山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、果糖、葡萄糖和赤藻糖醇以及多聚糖衍生物如蔗糖、甘露醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、半乳甘露聚糖、褐藻酸或者一种它的盐、胶质、角叉胶和麦芽糊精。

根据本发明，弱酸的钙盐优选磷酸三钙。

根据本发明，单糖优选山梨糖醇。

根据本发明，半乳甘露聚糖优选瓜尔橡胶。

根据本发明，多聚糖衍生物优选褐藻酸。

根据本发明，褐藻酸盐是褐藻酸钠，褐藻酸钾或者褐藻酸钙，优选褐藻酸钠或褐藻酸钙，更优选褐藻酸钙。

根据本发明，胶质优选柑桔胶质。

根据本发明，角叉胶是κ，ι，λ或者ε(Ksi)角叉胶，或者是它的钙盐，氨盐，钾盐，优选钙盐。特别是，角叉胶优选λ角叉胶或其钙盐。

此外，以上罗列出的赋形剂，当和按照活性原则甚至很少量的加巴喷丁混合时，都能够使所得到的混合物显现出一些有利的技术性质，尤其是滑动方面的性质。

这个有利的性质能够开发用来使需要分配粉末，例如胶囊和药袋的生产更加便利，而不需要使用复杂的技术方法，。

在本发明一个优选的方面中，稀释剂是以包含选自上述稀释剂中的一种或多种的混合物的形式存在。优选地，混合物中的稀释剂是山梨糖醇和褐藻酸。

根据本发明的一种特定药物组合物，包含加巴喷丁做为有效成分，磷酸三钙作为助流剂，氢化蓖麻油作为润滑剂，在混合物中的山梨糖醇和褐藻酸作为稀释剂。

在根据本发明的药物组合物中，加巴喷丁的量可以在组合物总重量的50％到99％之间变化，优选组合物总重量的70％到98％；助流剂的量可以在组合物总重量的0.5％到5％之间变化，优选组合物总重量的1％到3％；润滑剂的量可以在组合物总重量的0.1％到8％之间变化，优选组合物总重量的0.5％到6％；稀释剂的量可以在组合物总重量的0％到50％之间变化，优选组合物总重量的0％到40％。

根据本发明的药物组合物可以通过本领域建议的经典技术来制备，即在合适的混合容器中混合每一组分的干燥粉末，通过普通制胶囊机来分配这些混合物。

根据本发明，包含有加巴喷丁的稳定的药物组合物在25℃和相对湿度60％，和/或30℃及相对湿度65％的条件下保存3个月后，其相应的内酰胺杂质量不能超过加巴喷丁重量的0.2％。

一些作为典型例子来评估的本发明的药物组合物已经被证明，它们符合上述条件，并且根据本发明的目的，认为它们是稳定的。

因此，如上所述，本发明的药物组合物可以认为是稳定的，不会导致不想要的活性成分的降解，它们可以成功地用来制备加巴喷丁的口服药物制剂，尤其是胶囊的制备，例如用硬明胶或者纤维素制成的胶囊。

因此，本发明的更进一步目的是，如上所述的药物组合物在制备加巴喷丁胶囊和包含该组合物的胶囊中的应用。

下面提供的例子是为了更好地说明，而不是限制本发明。

具体实施方式

实施例1

制备根据本发明的药物组合物的一般过程

在装备有2升容量金属容器的Bachofen公司(Basil-瑞士)的一台Turbula Mod.T2F搅拌器中，将粉末混合物在室温条件下以每分钟10转的速度在容器中混合10分钟，其中所述粉末混合物由加巴喷丁和适当的不会促进加巴喷丁向相应内酰胺杂质转化的赋形剂组成。

依据引入的各成分的量，如此制得的粉末混合物能够得到在以下数值范围内的组合物：

加巴喷丁占组合物总重量的50-99％；

助流剂占组合物总重量的0.5-5％；

润滑剂占组合物总重量的0.1-8％；

稀释剂占组合物总重量的0-50％。

将制得的粉末排出，准备分装到胶囊中。

实施例2

按照实施例1中描述的过程来制备以下的药物组合物。组分的量用占组合物总重量的百分数来表示。

组合物1

加巴喷丁       75％

山梨糖醇       15％

褐藻酸         4％

氢化蓖麻油     5％

磷酸三钙       1％

组合物2

加巴喷丁       70％

果糖           12.5％

胶质           10％

角叉胶λ       5％

甘油山嵛酸酯   0.5％

磷酸三钙       2％

组合物3

加巴喷丁       90％

甘露醇         3％

褐藻酸钙       1％

氢化蓖麻油     3％

磷酸三钙       3％

组合物4

加巴喷丁             95％

磷酸三钙             4％

甘油山嵛酸酯         1％

组合物5

加巴喷丁             80％

木糖醇               10％

赤藻糖醇             1％

麦芽糊精             5％

甘油山嵛酸酯         2％

磷酸三钙             2％

组合物6

加巴喷丁             60％

异麦芽酮糖醇         10％

蔗糖                 20％

褐藻酸               9％

氢化蓖麻油           0.5％

磷酸三钙             0.5％

组合物7

加巴喷丁             75％

葡萄糖               10％

瓜尔橡胶             7％

氢化蓖麻油           6％

磷酸三钙             2％

组合物8

加巴喷丁             85％

麦芽糖醇             5％

磷酸三钙             2％

甘油山嵛酸酯         1％

氢化蓖麻油           7％

组合物9

加巴喷丁             90％

山梨糖醇             3％

褐藻酸钠             1％

甘油山嵛酸酯         2％

氢化蓖麻油           1％

磷酸三钙             3％

实施例3

通过使用Dott.Bonapace公司(米兰-意大利)的IN-CAP型自动制胶囊机，将实施例2的药物组合物单独用于填充用硬明胶和纤维素制成的胶囊，得到胶囊形式的加巴喷丁药物制剂。

Claims (15)

1.包含有加巴喷丁作为活性成分的稳定的药物组合物，其特征在于它也包含不会促进加巴喷丁转化为相应内酰胺杂质的赋形剂的混合物，其包括：

(i)助流剂，选自弱酸的钙盐，

(ii)润滑剂，选自氢化蓖麻油和甘油山嵛酸酯；和任选的

(iii)单独的或者与一种或多种稀释剂混合的稀释剂，选自单糖，例如山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、果糖、葡萄糖和赤藻糖醇以及多聚糖衍生物如蔗糖、甘露醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、半乳甘露聚糖、褐藻酸或者一种它的盐、胶质、角叉胶和麦芽糊精。

2.权利要求1所要求保护的组合物，其中加巴喷丁的量占组合物总重量的50％到99％。

3.权利要求1所要求保护的组合物，其中助流剂的量占组合物总重量的0.5％到5％。

4.权利要求1所要求保护的组合物，其中润滑剂的量占组合物总重量的0.1％到8％。

5.权利要求1所要求保护的组合物，其中稀释剂的量占组合物总重量的0％到50％。

6.权利要求1所要求保护的组合物，其中弱酸的钙盐是磷酸三钙。

7.权利要求1所要求保护的组合物，其中稀释剂是以包含选自权利要求1所述的稀释剂中的一种或多种的混合物的形式存在。

8.权利要求7所要求保护的组合物，其中混合物中的稀释剂是山梨糖醇和褐藻酸。

9.权利要求1所要求保护的组合物，其中半乳甘露聚糖是瓜尔橡胶。

10.权利要求1所要求保护的组合物，其中褐藻酸盐是褐藻酸钠，褐藻酸钾盐或者褐藻酸钙。

11.权利要求1所要求保护的组合物，其中胶质是柑桔胶质。

12.权利要求1所要求保护的组合物，其中角叉胶是к、ι、λ或者ε角叉胶，或者是它的钙盐、氨盐或钾盐。

13.权利要求1所要求保护的药物组合物，其中弱酸的钙盐是磷酸三钙，滑润剂是氢化蓖麻油，作为稀释剂的山梨糖醇和另外一种稀释剂褐藻酸以混合物存在。

14.权利要求1所要求保护的药物组合物在制备胶囊中的应用。

15.胶囊，包含权利要求1所要求保护的药物组合物。