PT1784174E

PT1784174E - Composição farmaceutica compreendendo gabapentina

Info

Publication number: PT1784174E
Application number: PT57741746T
Authority: PT
Inventors: Alessandro Grassano; Luca Rampoldi; Alessandra De Lazzari
Original assignee: Zambon Spa
Priority date: 2004-07-20
Filing date: 2005-07-19
Publication date: 2012-12-17
Also published as: DK1784174T3; AU2005263754A1; BRPI0513566B8; SI1784174T1; ES2394506T3; US20080058420A1; EA012081B1; AU2005263754B2; PL1784174T3; NZ552673A; EA200700203A1; CA2573985C; BRPI0513566B1; ITMI20041447A1; WO2006008295A1; HRP20120937T1; EP1784174A1; ZA200700511B; IL180631A; EP1784174B1

Description

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DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO GABAPENTINA" A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas. Em particular a invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende gabapentina. A gabapentina é o nome comum do ácido 1-aminometil-l-ciclohexano-acético, uma droga conhecida com atividade anti-epilética, também eficaz no tratamento da dor neuropática. É já conhecido que a formação de lactam com a fórmula:

como um produto de degradação no processo de preparação e armazenagem de gabapentina apresenta uma desvantagem devido à toxicidade do lactam.

No passado, foram feitas algumas tentativas para contrastar a formação de subprodutos indesejados e logo estabilizar composições farmacêuticas contendo gabapentina. A patente dos E.U.A. N° 6,054, 482 em nome de Godecke AG, parece resolver o problema de favorecer a conversão de menos de 0,2% de gabapentina no correspondente lactam, numa formulação cujo conteúdo inicial em lactam é menos de 0,5%, mantido por um ano a 25°C e 60% humidade relativa, graças a uma presença de aniões de ácidos minerais abaixo de 20 ppm e de excipientes que não promovem desidratação da gabapentina. A mesma patente também lista uma série de aditivos a serem evitados na composição porque promovem a formação de lactam. Eles são: amido de milho modificado, 2 croscarmelose de sódio, ácido de glicerol behenico de estér, co-polímeros de ácido metacrilico (tipo A e C) , resinas de permuta aniónicas, dióxido de titânio, sílica gel e PEG de baixo peso molecular.

Por outro lado, a patente dos E.U.A. N° 6,531,509 em nome de Tcva Pharmaceuticals Industries Ltd. afirma que as supostas condições para assegurar a estabilidade descrita na patente de Gõdecke AG acima mencionada, são tecnicamente desnecessárias para atingir a estabilidade. De acordo com a patente da Tcva, não só composições estáveis de gabapentina podem ser obtidas mesmo quando o conteúdo em aniões de ácido mineral exceder os 20 ppm, mas de facto é possível usar como excipientes preferidos aqueles excipientes que, de acordo com a patente de Gõdecke, promoveram a degradação lactâmica da gabapentina. O pedido de patente N° WO 02/26263 da Sigmapharma descreve composições estáveis de gabapentina contendo um estabilizador que compreende um composto capaz de reduzir a força iónica e pelo menos 20 ppm de aniões de ácido mineral.

Os estabilizadores pertecem às seguintes classes: álcoois voláteis, álcoois não voláteis, líquidos não voláteis, sólidos ou líquidos misciveis em água, sólidos ou líquidos imiscíveis em água, surfactantes líquidos ou sólidos, anti-oxidantes, cetonas ou aldeídos.

Facilmente se percebe que não só os ensinamentos conflituantes do estado da técnica acima mencionado são inúteis para a resolução do problema da degradação do lactam em formulações de gabapentina, como é também provável que gerem alguma confusão para um perito na técnica. 3

Deste modo, a capacidade de identificar os excipientes adequados ao controlo da formação de impurezas lactâmicas deverá ser considerada supreendente, tendo em conta quer as dificuldades enfrentadas no passado, na identificação de excipientes adequados, quer a confusão que efectivamente se pode verificar no estado da técnica no que concerne à escolha do excipiente.

Os presentes inventores alcançaram a necessidade de identificar as condições que são capazes de controlar a integridade estrutural da gabapentina sem aumentar a sua suscetibilidade à degradação para a forma lactâmica correspondente.

Portanto, é um primeiro objeto da presente invenção uma composição farmacêutica estável compreendendo a gabapentina como um ingrediente ativo, caraterizada por também compreender a mistura de excipientes capazes de não promover a conversão de gabapentina na impureza lactâmica correspondente, que compreende: i) um agente de deslizamento selecionado de um sal de cálcio de um ácido fraco, ii) um agente lubrificante selecionado de óleo de castor hidrogenado e behenato de gliceril; e opcionalmente iii) um agente de diluição, sozinho ou misturado com um ou mais agentes de diluição, selecionados de um açúcar monossacaridico como o sorbitol, xilitol, manitol, frutose, dextrose e eritritol e derivados de polissacaridicos como a sacarose, manitol, isomalte, maltitol, um galactomanano, ácido alginico ou um dos seus sais, uma pectina, um carragenano e maltodextrina. 4

De acordo com a presente invenção, um sal de cálcio de um ácido fraco é preferencialmente, fosfato de cálcio tribásico.

De acordo com a presente invenção, um açúcar monossacarídico é preferencialmente sorbitol. De acordo com a presente invenção, um galactomanano é preferencialmente goma de guar. De acordo com a presente invenção um derivado de polissacárido é preferencialmente ácido alginico.

De acordo com a presente invenção um sal de ácido alginico é sódio, potássio ou alginato de cálcio, preferencialmente alginato de sódio ou cálcio, mais preferencialmente alginato de cálcio.

De acordo com a presente invenção, uma pectina é, preferencialmente pectina de citros.

De acordo com a presente invenção um carragenano é carragenano kapa, iota, lambda ou ksi, ou um seu sal de cálcio, amónio ou potássio , preferencialmente um sal de cálcio. Em particular, o carragenano é preferencialmente, o carragenano lambda ou um seu sal de cálcio.

Para além disso, os excipientes listados acima, quando misturados com gabapentina mesmo em pequenas quantidades em relação ao principio ativo, são capazes de conferir à mistura resultante algumas propriedades tecnológicas favoráveis especialmente no que diz respeito à propriedade de deslizamento.

Esta propriedade vantajosa pode ser explorada para facilitar operações farmacêuticas que implicam alocar os pós, tais como a manufatura de cápsulas e sacos, sem usar abordagens técnicas complexas. 5

Num aspeto preferido da presente invenção, um agente de diluição está presente na mistura com um ou mais agentes de diluição selecionados dos acima mencionados. Preferencialmente os agentes de diluição na mistura são sorbitol e ácido alginico.

Uma composição farmacêutica particular de acordo com a invenção compreende gabapentina como ingrediente ativo, fosfato de cálcio tribásico como agente deslizante, óleo de castor hidrogenado como um lubrificante, sorbitol e ácido alginico em mistura como agentes de diluição. Nas composições farmacêuticas de acordo com a invenção, a quantidade de gabapentina pode variar entre 50% a 99% do total por peso da composição, preferencialmente entre 70% a 98% do total por peso da composição; a quantidade de agente deslizante pode variar entre 0,5% a 5% do total por peso da composição, preferencialmente entre 1% a 3% do total por peso da composição; a quantidade de agente lubrificante pode variar entre 0,1% a 8% do total de peso da composição; preferencialmente entre 0,5% a 6% do total de peso da composição; e a quantidade de agente de diluição pode variar entre 0% a 50% do total por peso da composição, preferencialmente entre 0% a 40% do total de peso por composição.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser preparadas de acordo com as técnicas clássicas sugeridas no estado da técnica, i.e. misturando os pós secos de cada ingrediente numa misturadora adequada e a alocação da mistura por meio de uma máquina comum de encapsulamento.

De acordo com a presente invenção, uma composição farmacêutica estável contendo gabapentina é aquela cujo conteúdo da correspondente impureza lactâmica não excede 6 0,2% por peso de gabapentina, depois de ter sido mantida por 3 meses nas condições de armazenamento de 25°C com 60% de humidade relativa, e/ou a 30 °C com 65% de humidade relativa.

Algumas das composições farmacêuticas da invenção avaliadas como um exemplo representativo, têm demonstrado que cumprem as condições acima mencionadas e podem por isso ser consideradas estáveis para o propósito da presente invenção.

Uma vez que, como indicado acima, as composições farmacêuticas da invenção podem ser consideradas estáveis, sem causar degradação indesejada do ingrediente ativo, estas podem ser usadas com sucesso para preparar as formas farmacêuticas para uso oral da gabapentina, em particular na preparação da cápsula, como por exemplo cápsulas feitas de gelatina dura ou celulose.

Portanto, um objeto adicional da presente invenção é o uso da composição farmacêutica como descrito acima para a preparação de cápsulas de gabapentina e de cápsulas que contêm a referida composição.

Para melhor ilustrar, sem limitar, a presente invenção os seguintes exemplos são agora providenciados.

Exemplo 1

Procedimento geral para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a invenção

Numa misturadora Turbula Mod. T2F da companhia Bachofen (Basil- Suiça) equipada com um recipiente metálico com uma 7 capacidade de 2 litros, a mistura de pó constituída por gabapentina e por excipientes apropriados capazes de não promover a conversão da gabapentina na correspondente impureza lactâmica, é carregada por 10 minutos à temperatura ambiente a uma velocidade de 10 rpm. A mistura de pós assim obtida, dependendo da quantidade de ingredientes introduzida, pode ter uma composição dentro dos seguintes valores: gabapentina 50-99% do total por peso da composição; um agente deslizante 0,5-5% do total por peso da composição; um agente lubrificante 0,1-8% do total por peso da composição; e um agente diluente 0—50% do total por peso da composição.

Os pós assim obtidos são descarregados e prontos para serem alocados em cápsulas.

Exemplo 2

Com o procedimento descrito no Exemplo 1, foram preparadas as composições farmacêuticas seguintes. Sendo as quantidades dos componentes expressas em % do componente do total por peso da composição.

Composição 1

Gabapentina 75%

Sorbitol 15% Ácido algínico 4% Óleo de castor hidrogenado 5%

Fosfato de cálcio tribásico 1%

Composição 2

Gabapentina 70%

Frutose 12,5%

Pectina 10%

Carragenano λ 5%

Behenato de gliceril 0.5% Fosfato de cálcio tribásico 2%

Composição 3

Gabapentina 90%

Manitol 3%

Alginato de cálcio 1% Óleo de castor hidrogenado 3% Fosfato de cálcio tribásico 3%

Composição 4

Gabapentina 95%

Fosfato de cálcio tribásico 4% Behenato gliceril 1%

Composição 5

Gabapentina 80%

Xilitol 10%

Eritritol 1%

Maltodextrina 5%

Behenato de gliceril 2%

Fosfato de cálcio tribásico 2%

Composição 6

Gabapentina 60%

Isomalte 10%

Sacarose 20% Ácido alginico 9% Óleo de castor hidrogenado 0,5 9

Fostato de cálcio tribásico 0,5%

Composição 7

Gabapentina 75%

Dextrose 10%

Goma de Guar 7% Óleo de castor hidrogenado 6%

Fosfato de cálcio tribásico 2%

Composição 8

Gabapentina 85%

Maltilol 5%

Fosfato de cálcio tribásico 2%

Behenato de gliceril 1% Óleo de castor hidrogenado 7%

Composição 9

Gabapentina 90%

Sorbitol 3%

Alginato de sódio 1%

Behenato de gliceril 2% Óleo de castor hidrogenado 1%

Fosfato de cálcio tribásico 3%

Exemplo 3

As composições farmacêuticas do Exemplo 2 foram usadas separadamente para encher cápsulas feitas de gelatina dura e celulose, obtendo formas farmacêuticas de gabapentina em cápsulas, por emprego da máquina de encapsulamento automático Modelo IN-CAP da companhia Dott. Bonapace (Milão-Itália)·

Lisboa,

Claims

REIVINDICAÇÕES Uma composição farmacêutica estável compreendendo gabapentina como um ingrediente ativo, caracterizada por compreender também uma mistura de excipientes capazes de não promover a conversão de gabapentina na correspondente impureza lactâmica que compreende: i) um agente deslizante selecionado de um sal de cálcio de um ácido fraco, ii) um agente lubrificante selecionado de óleo de castor hidrogenado e behenato de gliceril; e opcionalmente iii) um agente de diluição, sozinho ou misturado com um ou mais agentes de diluição, selecionados de um açúcar monossacárido como sorbitol, xilitol, manitol, frutose, dextrose e eritritol e derivativos polissacarídicos como sacarose, manitol, isomalte, maltitol, um galactomanano, ácido alginico ou um dos seus sais, uma pectina, um carragenano e maltodextrina. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a gabapentina está presente numa quantidade variável entre 50% e 99% do total por peso da composição. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a gabapentina está presente numa quantidade variável entre 0,5% e 5% do total por peso da composição. Composição de acordo com a reinvindicação 1, em que um agente lubrificante está presente numa quantidade variável entre 0,1% e 8% do total por peso da composição. 2
5. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o agente de diluição está presente numa quantidade variável entre 0% e 50% do total por peso da composição.
6. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o sal de cálcio de um ácido fraco é fosfato de cálcio tribásico.
7. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o agente de diluição está presente na mistura de um ou mais agentes de diluição selecionados daqueles descritos na reivindicação 1.
8. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que os agentes de diluição na mistura são sorbitol e ácido algínico.
9. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o galactomano é goma de guar.
10. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que um sal de ácido algínico é sódio, potássio, ou alginato de cálcio.
11. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a pectina é pectina de citros.
12. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o carragenano é carragenano kapa, iota, lambda e ksi, ou um seu sal de cálcio, amónio ou potássio.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o sal de cálcio de um ácido fraco é fosfato de cálcio tribásico, o lubrificante é óleo de castor hidrogenado, e sorbitol como um agente de diluição está 3 presente na mistura com um outro agente diluente, que é o ácido alginico.
14. Uso da composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de cápsulas.
15. Cápsulas contendo a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1. Lisboa,