PT921796E

PT921796E - Composicoes que contem tetra-hidrolipstatina

Info

Publication number: PT921796E
Application number: PT98905346T
Authority: PT
Inventors: Navnit Hargovindas Shah; Max Zeller
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1997-02-05
Filing date: 1998-01-24
Publication date: 2001-09-28
Also published as: MA24466A1; DE69800639T2; RU2170579C2; CY2264B1; YU49698A; MY118371A; GR3036064T3; HK1021313A1; CZ352898A3; WO1998034607A1; HUP0001468A2; HUP0001468A3; ES2156028T3; IL126902A; HRP980057B1; AR010704A1; NO320445B1; SI0921796T1; US6004996A; AU6097298A

Description

Descrição “Composições que contêm tetra-hidrolipsíatina” A tetra-hidrolipstatina (“THL”) constitui um inibidor da lipase pancreática e é conhecida pelo nome genérico de orlistast. A utilização da THL como medicamento, em particular como um agente anti-obesidade, bem como as composições farmacêuticas que contêm a THL como agente activo encontram-se descritas na patente invenção norte-americana N.° 4 598 089.

Devido ao seu baixo ponto de fusão de cerca de 44°C, a THL sobre tanto degradação hidrolítica como térmica, em particular quando armazenada numa atmosfera húmida ou acima de 35°C numa atmosfera seca. Além disso, as formas de dosagem convencionais, tais como descritas na patente de invenção norte-americana N.° 4 598 089, por exemplo, comprimidos ou cápsulas de gelatina dura, não podem ser formuladas facilmente a partir de uma mistura de pó ou por meio de uma técnica de granulação húmida convencional devido a fenómenos de retenção e desincrustação durante a compressão em comprimidos ou encapsulação. Deste modo, existe uma necessidade de produtos e formas de dosagem que contenham a THL que sejam estáveis tanto contra a humidade como contra o calor durante a produção e a armazenagem.

Num dos seus aspectos, a presente diz respeito a um produto que contém a THL como ingrediente activo, estabilizantes e excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se apresentar sob a forma de partículas com um diâmetro compreendido entre 0,25 mm e 2 mm.

Estas partículas encontram-se tipicamente sob a forma de partículas ou grânulos. A forma de grânulos preferida requer a presença de celulose microcristalma. De preferência, o diâmetro dos grânulos encontra-se compreendido entre 0,5 e 1,5 mm.

Surpreendentemente, descobriu-se que as partículas que contêm THL não apresentam os fenómenos de retenção e de desincrustação e exibem uma estabilidade superior da THL. A presente invenção será descrita agora em termos das suas formas de realização preferidas. Estas formas de realização são indicadas meramente para auxiliar a compreensão da invenção e não devem ser de modo nenhum construídas como limitativas da mesma. A presente invenção proporciona partículas, tais como grânulos e granulados, úteis na preparação de composições farmacêuticas, tais como uma forma de dosagem unitária. Prefere-se a utilização de partículas sob a forma de grânulos.

Surpreendentemente, descobriu-se que as partículas que contêm THL (também denominadas unidades múltiplas) minimizam os fenómenos de retenção e desincrustação que se encontram durante a compressão em comprimidos ou encapsulação. Num dos seus aspectos, a presente invenção diz respeito a uma forma de dosagem unitária que compreende uma pluralidade de grânulos com um diâmetro compreendido entre 0,25 e 2 mm em que cada partícula contém tetra--hidrolipstatina, um estabilizante e pelo menos um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Quando as partículas se encontram sob a forma de grânulos, é crítica a utilização de celulose microcristalma. O termo “estabilizante”, refere-se a um agente que tem uma velocidade de absorção da humidade superior à velocidade de absorção da humidade para a THL. Um tal estabilizante actua de modo a retardar a degradação hidrolítica da THL. De 3

preferência, o estabilizante tem um teor de humidade que é superior a cinco por cento (5%) para cinquenta por cento (50%) de humidade relativa. A escolha de um estabilizante com as qualidades anteriores encontra-se dentro dos conhecimentos do especialista na matéria que tenha lido a presente memória descritiva. Exemplos de tais agentes estabilizantes incluem, mas sem ficarem limitados a estes, hidroxipropilmetil-celulose, hidroxipropil-celulose, polivinilpirrolidona e lactose.

De preferência, o diâmetro médio das partículas encontra-se compreendido entre 0,5 e 1,5 mm. Os diâmetros referidos no decurso da presente memória descritiva são diâmetros médios. Muito embora se prefira que todas as partículas se encontrem compreendidas dentro das gamas citadas anteriormente, é aceitável que se encontrem presentes quantidades mínimas ou mesmo vestigiais de partículas subdimensionadas ou sobredimensionadas.

Um outro objecto da presente invenção consiste num produto tal como descrito anteriormente o qual compreende uma combinação específica de THL com agentes estabilizantes, e excipientes, particularmente um produto que contem polivinilpirrolidona e/ou lactose como estabilizantes.

De preferência, o produto contem quer (a) lactose e pelo menos 3% em peso do produto é constituído por polivinilpirrolidona ou (b) pelo menos 5% em peso do produto é polivimlpirrolidona.

As composições preferidas contêm tipicamente entre 20% e 75% em peso de THL e entre 3% e 60% em peso de agente estabilizante. Os grânulos preferidos contêm ainda entre 10% e 60% em peso de celulose microcristalina. Mais preferivelmente, tais grânulos contêm entre 25% e 75% em peso de THL, entre 20% e 60% em peso de celulose microcristalina; entre 1% e 10% em peso de glicolato de amido e sódio, entre 1% e 8% em peso de lauril-sulfato de sódio; entre 1% e 10% em peso de polivinilpirrolidona; e entre 0% e 1% em peso de talco.

Mais preferivelmente, tais grânulos contêm 50% em peso de THL; 39% em peso de celulose microcristalina; 3% em peso de glicolato de amido e sódio; 3% em peso de lauril-sulfato de sódio; 5% de poli vinil-pirrolidona; e 0,1% em peso de talco.

Tais produtos são quimicamente estáveis e com eles podem carregar-se máquinas de encapsulação com funcionamento rápido sem apresentarem fenómenos de retenção e desincrustação.

Além dos estabilizadores preferidos, da polivinilpirrolidona e/ou de lactose, o produto de acordo com a presente invenção (as partículas) contem outros excipientes, tais como agentes de diluição, por exemplo, sacarose ou de preferência celulose microcristalina (compulsória para grânulos de acordo com a presente invenção); ligantes, por exemplo, pasta de amido; agentes tensioactivos, por exemplo lauril-sulfato de sódio ou dioctilsulfossuccinato de sódio; e/ou agentes desintegrantes, por exemplo glicolato de amido e sódio. Os grânulos podem conter igualmente amido de milho como diluente e desmtegrante e triglicéridos.

Prepara-se de preferência os grânulos mediante extrusão de uma massa húmida seguida por esferonização. Podem também ser preparados mediante granulação numa placa de base rotativa em equipamento de leito fluidizado, mediante granulação com aglomeração ou num equipamento de disco inclinado, ou em misturadores de alto corte. O processo para a preparação dos grânulos é conhecidos de per se. Veja-se, por exemplo, J.W. Conine e H.R. Hadley, D & Cl, Abril de 1970, p. 38-41: Small

Solid Pharmaceutical Spheres; A.D. Reynold, Manufacturing Chemist & Aerosol News, Junho de 1970, p. 40-43: A new technique for the production of spherical particles; C.W. Woodruff e N.O. Nuessle, J. Pharm. Sei. 61 (5), p. 787-790 (1972): Effect of Processing Variables on Particules obtained by Extrusion-Spheronization Processing; e H.J. Malinowski e W.E. Smith, J. Pharm. Sei. 64 (10), p. 1688-1692 (1975); Use of Factorial Design to Evaluate Granulations Prepared by Spheronization.

Tipicamente, o processo de granulação por extrusão e esferonização compreende as seguintes operações unitárias: molhagem e amassadura de uma massa em pó que contem a substância activa THL e os excipientes adicionais com uma solução apropriada, principalmente aquosa, de um ligante apropriado para se obter uma massa pastosa húmida. Como alternativa, o ligante pode encontrar-se contido na mistura de pó antes da molhagem e da amassadura; forçar esta massa húmida por meio de um equipamento apropriado (extrusora) através de pequenos orifícios de uma placa perfurada, para se obter cordões húmidos semelhantes a esparguete. O diâmetro dos orifícios pode variar entre limites afastados, por exemplo entre 0,4 e 1,0 mm, consoante o produto especifico a ser obtido, ruptura dos cordões em peças curtas que são transformadas ao mesmo tempo em partículas mais ou menos esféricas por meio de uma placa rotativa principalmente estruturada, num cilindro estrutural (esferonizador), secagem das esferas húmidas por meio de qualquer equipamento de secagem apropriado, por exemplo, um secador de leito fluido ou um secador de tabuleiro. eventualmente, pode fraccionar-se as esferas secas em fracções com o tamanho apropriado, ou pode libertar-se o material principal do material subdimensionado ou sobredimensionado por meio de um processo apropriado de peneiração ou de separação. De preferência, mantém-se a temperatura inferior a 35°C durante todo o processo.

Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a preparações ou composições farmacêuticas para a administração por via oral, que compreendem as partículas. Elas podem ser simplesmente carregadas num recipiente de PVC a partir do qual as partículas podem ser retiradas com uma colher doseadora. Outras formas de dosagem oral são os saquinhos nos quais se carregam as partículas, sozinhas ou conjuntamente com os excipientes apropriados, tais como o leite em pó desnatado, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio e talco, para formar um pó para reconstituição. Uma outra possibilidade consiste em embeber a partícula em um excipiente de matrix por exemplo celulose microcristalina, seguida por compressão em comprimidos, particularmente comprimidos mastigáveis. A partícula pode também ser carregada em cápsulas, por exemplo, cápsulas de gelatina dura.

Os exemplos seguintes são ilustrativos mas de modo nenhum limitativos da presente invenção.

Exemplo 1

Preparação de Grânulos O que segue aplica-se a um lote com o tamanho de 4,0 kg de grânulos a) Dissolve-se 120 g de lauril-sulfato de sódio e 200 g de polivinilpirrolidona (Povidona) sob agitação em uma quantidade suficiente de água desmineralizada. Arrefece-se a solução até 10-15°C (solução A). 7 b) Carrega-se 2000 g de THL, 1560 g de celulose microcristalina e 120 g de glicolato de amido e sódio num misturador de alta velocidade (DIOSNA, tipo P50) e pré-mistura-se durante 1 minuto com um misturado e cortador na posição de baixa velocidade “I” (pré-mistura B). c) Carrega-se solução A na pré-mistura B e amassa-se durante 2,5 minutos com o misturador na posição de corte “I”, ajusta-se então o dispositivo de corte na posição “ΙΓ. Decorridos 3 minutos reduz-se de novo a posição do dispositivo de corte para “I” durante 1 minuto, descarrega-se então o material através da válvula de descarga; a sua temperatura encontra-se então compreendida entre 20 e 25°C. d) Alimenta-se o material a uma extrusora (NICA Lab, tipo E-140). A extrusora encontra-se equipada com um peneiro com um tamanho nominal da malha de 0,8 mm e uma espessura de 1,0 mm; o peneiro encontra-se rodeado por um dispositivo de arrefecimento. Extrusiona-se o material sob a forma de esparguetes com o comprimento apropriado. As temperaturas do extrudado e do separador da extrusora são inferiores a 35°C (extrudido D). e) Transfere-se o extrudido D em sub-lotes de cerca de 800 g para um dispositivo de formação de esferas (NICA Lab tipo S-320) e transforma-se em esferas durante 3/4 - 2 minutos a 700 rpm (grânulos húmidos E). f) Transfere-se os grânulos húmidos E sob a forma de cilindros, para um secador de leito fluidizado (AEROMATIC, tipo MP-1), equipado com um dispositivo de fornecimento de ar seco, e seca-se com uma temperatura do ar de entrada inferior a 35°C até um teor de humidade final dos grânulos (F). g) Peneira-se os grânulos secos por meio de um peneiro quadrado com insertos de peneiro de 0,50 mm e um tamanho da malha de 1,25 mm; elimina-se as iiracções .4# subdimensionadas e sobredimensionadas; isola-se as fracções de 0,5-1,25 mm como grânulos de THL em recipientes bem fechados. Ver os grânulos A do Quadro 1 a seguir.

Exemplo 2

Preparação de Grânulos O que se segue aplica-se a um lote com o tamanho de 6,0 kg de grânulos. a) Dissolve-se ISO g de lauril-sulfato de sódio e 300 g de Povidona em uma quantidade suficiente de água desmineralizada por meio de um agitador. Arrefece-se a solução até cerca de 10-15°C mediante colocação do frasco numa mistura de gelo e água (A). b) Fomecem-se 1800 g de THL, 3120 g de celulose microcristalina e 600 g de glicolato de amido e sódio a um misturador de alta velocidade (DIOSNA, tipo P50) e pré-mistura-se durante 1 minuto com um misturador e dispositivo de corte na posição de baixa velocidade “1” (B). c) Fomece-se a solução A à pré-mistura B e amassa-se durante 2,5 minutos com o misturador na posição de corte “1” e ajusta-se então o dispositivo de corte na posição “II”. Decorndos 3 minutos, reduz-se de novo a posição do dispositivo de corte para “I” durante 1 minuto e descarrega-se então o material através da válvula de descarga; a sua temperatura encontra-se então compreendida entre 20 e 25°C (C). d) Alimenta-se o material a uma extrusora e trata-se tal como no exemplo ld). e) Transfere-se o extrudído resultante em sub-lotes de aproximadamente 800 g para um secador de leito fluidizado (AEROMATIC, tipo MP-1), equipado com um dispositivo de roto-granulação e fornecimento de ar seco e transforma-se em esferas durante 3 minutos a 500 rpm (E). 9 *‘"**3 ,/Χ f) Seca-se então o grânulos húmidos E sob a forma de cilindros com o mesmo equipamento e uma temperatura do ar de entrada inferior a 35°C, até um teor de humidade final dos grânulos (F). g) Peneira-se os grânulos secos F por meio de um peneiro quadrado com insertos de peneiro de 0,50 mm e um tamanho da malha de 1,25 mm; elimina-se as fracções subdimensionadas e sobredimensionadas; recolhe-se as fracções de 0,5--1,25 mm como grânulos de THL em recipientes bem fechados. Ver os grânulos B abaixo.

As composições dos grânulos A e dos grânulos B encontram-se indicadas no Quadro 1:

Quadro 1

Formulação de Grânulo (em % em peso) A B Fámiaco Activo: THL fínamente moída 50.0 30.0 Excioientes: Celulose microcristalina 39.0 52.0 Glicolato de amido e sódio 3.0 10.0 Lauril-sulfato de sódio 3.0 3.0 Povidona 5.0 5.0 Total 100.0 100.0

Exemplo 3

Preparação de Grânulos

Preparam-se grânulos com as composições seguintes por uma maneira análoga à dos grânulos A e B:

Qua. 2 10 y< β

Quadro 2

Formulação do Grânulo (em % em peso) F1 F2 F3 F4 F5 F6 THL 29.1 30,2 50 50 50 50 Lactose 33.5 34.0 7 21 12 Celulose microcristalina 23.6 20.8 36 19,5 21 41 Glicolato de amido e sódio 9.1 9,4 3 3 9.5 3 Lauril-sulfato de sódio 1.1 1.1 1 1 3 1 (Providona) Polivinilpirrolidona 3.6 4,5 ò 3 4.5 5 Triglicérido de cadeia média 2.5

Exemplo 4

Preparação de uma Forma de Dosagem Final

Mistura-se os grânulos A e B (dos Exemplos 1 e 2 anteriores) quer com talco ou encapsulam-se no equipamento provido com uma estação de enchimento dos grânulos (formulações CeE); ou então com a mistura de grânulos A ou B com leite em pó desnatado, celulose microcristalina e talco enche-se saquinhos (formulação D).

Comprime-se uma mistura análoga para se obter comprimidos mastigáveis (formulação F).

As composições das formas de dosagem finais C, D, E, F encontram-se indicadas no Quadro 3.

Qua. 3

Quadro 3 : Forma de Dosagem Final das Composições (em mg por dose)

Formulação C D E F Teor Final de Fármaco Activo 120.0 60.0 30.0 30.0 m.g. Fármaco Activo sob a Forma de: Grânulos: Grânulos A 240,0 120.0 — — m.g. Grânulos B — — 100.0 100,0 m.g. Excioientes: m.g. Leite em pó desnatado (granulado) 3875,0 m.g. Celulose microcristalina + Carboximetilcelulose de sódio (tipos AVICEL RC) 1000.0 m.g. Celulose microcristalina 1888.0 m.g. Talco 0.24 5,0 0.1 2.0 m.g. Estearato de magnésio 10.0 m.g. Peso Total do Enchimento da Cápsula de Gelatina Dura 240.24 100.1 m.g. Peso Total do Enchimento do Saquinho 5000.0 m.g. Peso do Comprimido Mastigável 2000.0 m.g. A composição pormenorizada da formulação C para as cápsulas cheias com os grânulos A encontra-se indicada no Quadro 4:

Quadro 4: Dimensões do Lote de Produção = 160,160 kg = 666.666 cápsulas Peso do Enchimento = 240,24 mg

Ingrediente Quantidade mg/Cápsula 666.666 Cápsulas Contêm (kg) THL 120,00 80,000 Celulose microcristalina (AVICEL PH-101) 93,60 62,400 Glicolato de amido e sódio (PRIMOJEL) 7,20 4,800 Lauril-sulfato de sódio 7,20 4,800 Polivinilpirrolidona (Po vi dona) (K-30) 12,00 8,000 Talco 0,24 0,160 Total 240,24 mg 160,160 kg

Exemplo 5

Preparação de Grânulos e Formulações que contêm THL

Ingrediente mg/cápsula 1. THL 120 2. Celulose microcristalina 93,6 3. Glicolato de amido e sódio 7,2 4. Polivinil-pirrolidona 12,0 5. Lauril-sulfato de sódio 7,2 Total 240,00 1. Dissolve-se a polivinil-pirrolidona e o lauril-sulfato de sódio em água. 2. Mistura-se a THL, a celulose microcristalina e o glicolato de amido e sódio durante 10 minutos e granula-se com a solução da fase 1. 3. Seca-se os grânulos a uma temperatura igual ou inferior a 30°C e fazem-se para passar através de um peneiro com uma malha igual a # 20. 4. Com os grânulos enchem-se cápsulas de gelatina dura # 1.

Exemplo 6

Preparação de Grânulos e Formulações contendo THL

Ingrediente mg/cápsula 1. THL 120 2. Lactose anidra 93,6 3. Glicolato de amido e sódio 7,2 4. Polivinil-pirrolidona 12,0 5. Lauril-sulfato de sódio 7,2 Total 240,00 1. Dissolve-se a polivinil-pirrolidona e o lauril-sulfato de sódio em água. 2. Mistura-se a THL, a lactose anidra e o glicolato de amido e sódio durante 10 minutos e granula-se com a solução da fase 1. 3. Seca-se os grânulos a uma temperatura igual ou inferior a 30°C e fazem-se para passar através de um peneiro com uma malha igual a # 20. 4. Com os grânulos enchem-se cápsulas de gelatina dura # 1. O objecto da presente invenção foi descrito em termos das suas formas de realização preferidas. Após leitura da memória descritiva, um técnico da especialidade terá ficado conhecedor das várias formas de realização alternativas.

Lisboa, 15 de Junho de 2001 O Agente Oficial da Propriedade Industriai

1269-063 LISBOA

Claims

ι yyS Reivindicações 1. Composição farmacêutica que compreende uma pluralidade de partículas com um diâmetro médio compreendido entre 0,25 mm e 2 mm, compreendendo cada partícula tetra-hidrolípstatina, um agente estabilizante e pelo menos um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com a condição de quando as partículas se encontram sob a forma de grânulos, cada grânulo contem celulose microcristalina.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de as partículas serem grânulos ou granulados, particularmente em que os grânulos ou os granulados têm um diâmetro médio compreendido entre 0,5 mm e 1,5 mm.
3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo facto de se escolher o agente estabilizante de entre o grupo que consiste em polivinilpirrolidona, lactose, uma combinação de polivinilpirrolidona e lactose, hidroxipropilmetil-celulose e hidroxipropil-celulose.
4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo facto de pelo menos 5% em peso da composição ser constituída por polivinilpirrolidona.
5. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo facto de o agente estabilizante ser uma combinação de lactose e polivinilpirrolidona em que pelo menos 3% em peso da composição é constituída por polivinilpirrolidona.
6. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo facto de o excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ser um agente tensioactivo; um diluente ou um desintegrante.
7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo facto de o excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ser um agente tensioactivo, particularmente em que o agente tensioactivo é o lauril-sulfato de sódio ou o dioctilsulfossuccinato de sódio.
8. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo facto de o excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ser um diluente, particularmente em que o diluente é celulose microcristalina, sacarose ou amido de milho.
9. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo facto de o excipiente ser um agente desintegrante, particularmente em que o agente desintegrante é o glicolato de amido e sódio, polivinil-pirrolidona reticulada, carmolose de sódio reticulada ou hidroxipropil-celulose de baixa substituição.
10. Composição de acordo com a reivindicação 2 que compreende entre 20% e 75% em peso de tetra-hidrolipstatina; entre 3% e 60% em peso de um agente estabilizante; e entre 10% e 60% em peso de celulose microcristalina.
11. Composição de acordo com a reivindicação 10 que compreende 25% a cerca de 75% em peso de tetra-hidrolipstatina; entre 20% e 60% em peso de celulose microcristalina; entre 1% e 10% em peso de glicolato de amido e sódio; entre 1% e 8% em peso de lauril-sulfato de sódio; entre 1% e 10% em peso de polivinilpirrolidona; e entre 0% e 1% em peso de talco.
12. Composição de acordo com a reivindicação 11 que compreende 50% em peso de tetra-hidrolipstatina; 39% em peso de celulose microcristalina; 3% em peso de glicolato de amido e sódio; 3% em peso de lauril-sulfato de sódio; 5% em peso de polivinilpirrolidona; e 0,1% em peso de talco.
13. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações 1, 2 e 10-12 que é uma forma de dosagem unitária. 3
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, que compreende 120 mg de tetra-hidrolipstatina; 93,6 mg de celulose microcristalina; 7,2 mg de glicolato de amido e sódio; 7,2 mg de lauril-sulfato de sódio; 12 mg de polivinilpirrolidona; e 0,24 mg de talco.
15. Composição de acordo com a reivindicação 14 que se encontra sob a forma de dosagem unitária. Lisboa, 15 de Junho de 2001

JOSÉ DE SAMPAIO A.O.P.3. Rua do Salitre, 593, r/oDrfc 1269-063 LISBOA