CN104740637A - 一种稳定的奥利司他口服制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种稳定的奥利司他口服制剂，采用含水溶剂作为润湿剂，能有效控制奥利司他的降解现象，这样一来，采用普通的湿法制粒的方法即能制备所需的固体制剂，例如片剂、胶囊剂。

Description

一种稳定的奥利司他口服制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及奥利司他口服制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

奥利司他，是目前全球唯一OTC减肥药，全球超过40,000,000人服用并成功减重，是目前最畅销的减肥产品。奥利司他是一种强效和长效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，通过直接阻断人体对食物中脂肪的吸收，摄入的热能和脂肪一旦小于消耗，体内脂肪自然减少，从而达到减重的目的。与其他减肥相比的是，奥利司他并不进入血液循环，不作用于中枢神经，副作用较少，不会出现头晕、心慌、失眠、口干等情况。

奥利司他，结构式如下：

其熔点较低，约在43℃左右，这对于制备口服固体制剂非常不利。因为，在制剂过程中，常常因为机械加工过程，导致热的产生，从而使得物料温度上升至35℃甚至40℃以上非常常见。例如美国专利US4598089在制备片剂或硬胶囊制剂时，即发现制备过程出现了粘连或粘结现象，这与化合物本身的这种低熔点特点有及大关系，并且，非常遗憾地，随着药物融化，还伴随着降解现象，这对制剂的稳定性带来极大挑战，例如美国专利US6004996记载，当在湿空气或者高于35℃的干空气中储存该化合物时，即发生了水解降解及热降解。

为了克服上述问题，US6004996提出了一种采用稳定剂的解决方案，即将奥利司他与稳定剂及其他辅料制备成微粒，所提及的稳定剂是指水分吸收的速度大于奥利司他，这样一来，稳定剂将竞争在环境中的水分，使之与稳定剂结合，而非药物，从而提高了奥利司他的稳定性。然而，稳定剂对水分的吸收有一定极限值，超过该极限值后，则不能再吸收水分，这时，奥利司他的降解无可避免。显而易见地，这样的技术方案非常不适合常规的采用含水溶剂的湿法制粒过程。一旦舍弃该制备方法，则意味着工艺流程进一步增加，生产成本的提高等不利后果。

发明内容

本发明提供一种稳定的奥利司他口服制剂，能够有效控制奥利司他的在制备过程中降解问题。

所述奥利司他口服固体制剂，按照重量比：

其中，所述润湿剂在最终制剂中除去。

并且，所述润湿剂控制温度低于10℃，优选地，低于5℃。进一步，所述润湿剂为冰、水、无水乙醇或上述三者以任一比例混合（三者中任意两者不能为零）、或含水/醇与其他有机溶剂的混合溶剂。所述其他有机溶剂是指分子量低于300的具有挥发性的有机溶剂，包括但不限于甲醇、丙酮、乙醇。

进一步，所述奥利司他口服固体制剂，按照重量比：

进一步，所述奥利司他口服固体制剂，按照重量比：

进一步，所述奥利司他口服固体制剂，按照重量比：

优选地，所述填充剂包括但不限于微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉中的一种或两种及其以上的混合物。所述粘合剂包括但不限于聚维酮K29/32、淀粉、糊精、聚乙烯醇、羧甲基纤维素中的一种或两种及其以上的混合物。所述崩解剂包括但不限于羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、糊精、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种及其以上的混合物。表面活性剂包括但不限于离子型或非离子型表面活性剂中的一种或两种及其以上的混合物

进一步，所述奥利司他口服固体制剂，按照重量比：

进一步，所述奥利司他口服固体制剂还包括重量比为0.01%-5%的助流剂。

发明人惊讶地发现，通过上述处方，即使采用含水溶剂作为润湿剂，亦能有效控制奥利司他的降解现象，这样一来，采用普通的湿法制粒的方法即能制备所需的固体制剂，例如片剂、胶囊剂。

本发明还提供一种奥利司他口服固体制剂的制备方法，其步骤如下：

1）取除了润湿剂以外处方量的各组分（不包括助流剂）加入混合制粒机中混合1-3min；

2）加入事先处理至低于10℃的润湿剂进行制粒10-60s；

3)将步骤2）中的物料取出，用Φ0.1-20mm挤出网，20-100r/min挤出；

4）滚圆、干燥。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。所述的实施例仅为了帮助理解本发明内容，不应被理解为对本发明主旨和保护范围的限定。

本发明释放度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩD第一法），采用溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法）装置，其具体测定方法参考中国药典2010年版，皆属于本领域技术常识，不再赘述。

实施例

实施例1

制剂处方如下：

工艺过程如下：

1．称取原辅料加至湿法制粒机中制软材，混合180s，加水时间为30s，粒化时间为30s，加入润湿剂时不开切割桨。

2．Φ0.8mm挤出网，25r/min挤出。

3．800r/min滚圆40s。

4．流化床干燥参数：物料温度均小于30℃。

实施例2

不同物料温度条件下自制样品与对照药品释放度对比结果：

根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种稳定的奥利司他口服制剂，能够有效控制奥利司他的在制备过程中降解问题。 

2.如权利要求1所述奥利司他口服固体制剂，按照重量比： 

。

其中，所述润湿剂在最终制剂中除去。 

3.如权利要求2所述的奥利司他口服固体制剂，所述润湿剂控制温度低于10℃。 

4.如权利要求2或3任一项所述的奥利司他口服固体制剂，所述润湿剂为冰、水、无水乙醇或上述三者以任一比例混合（三者中任意两者不能为零）、或含水/醇与其他有机溶剂的混合溶剂。 

5.如权利要求4所述的奥利司他口服固体制剂，按照重量比： 

。

6.如权利要求5所述的奥利司他口服固体制剂，按照重量比： 

。

7.如权利要求6所述的奥利司他口服固体制剂，按照重量比： 

。

8.如权利要求7所述的奥利司他口服固体制剂，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉中的一种或两种及其以上的混合物；所述粘合剂为聚维酮K29/32、淀粉、糊精、聚乙烯醇、羧甲基纤维素中的一种或两种及其以上的混合物；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、糊精、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或 两种及其以上的混合物；表面活性剂为离子型或非离子型表面活性剂中的一种或两种及其以上的混合物 。

9.如权利要求8所述的奥利司他口服固体制剂，还包括重量比为0.01%-5%的助流剂。 

10.一种制备权利要求1-9任一所述奥利司他口服固体制剂的制备方法，其步骤如下： 

1）取除了润湿剂以外处方量的各组分（不包括助流剂）加入混合制粒机中混合1-3min； 

2）加入事先处理至低于10℃的润湿剂进行制粒10-60s； 

3)将步骤2）中的物料取出，用Φ0.1-20mm挤出网，20-100r/min挤出； 

4）滚圆、干燥。