CZ352898A3

CZ352898A3 - Farmaceutický prostředek obsahující tetrahydrolipstatin

Info

Publication number: CZ352898A3
Application number: CZ983528A
Authority: CZ
Inventors: Navnit Hargovindas Shah; Max Zeller
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 1997-02-05
Filing date: 1998-01-24
Publication date: 1999-02-17
Also published as: ES2156028T3; DK0921796T3; HRP980057A2; HUP0001468A2; RU2170579C2; AU6097298A; DE69800639T2; CZ287154B6; GR3036064T3; CN1220600A; CO4920214A1; NZ332659A; UY24875A1; YU49423B; EP0921796A1; HK1021313A1; NO320445B1; PL330972A1; NO985337D0; PE57599A1

Description

Farmaceutický prostředek obsahující tetrahydrolipstatin

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku obsahujícího tetrahydrolipstatin (THL). Tetrahydrolipstatin je inhibitor pankreatické lipázy a je znám pod generickým jménem orlistat.

Dosavadní stav techniky

Použití THL jako léčiva, zejména jako činidla proti obezitě a farmakologické prostředky obsahující THL jako účinnou látku je popsáno v americkém patentovém spise číslo 4 598089.

Vzhledem ke své nízké teplotě tání, přibližně 44 °C, podléhá THL jak hydrolytickému, tak termickému znehodnocování, zejména, je-li skladován ve vlhkém prostředí nebo při teplotě nad 35 °C v suchém prostředí. Kromě toho obvyklé dávkovači formy, jaké jsou popsány například v americkém patentovém spise číslo 4 598089, se nedají snadno vyrábět z práškové směsi nebo běžným způsobem granulace za vlhka vzhledem k ulpívání a k vytrhávání během lisování tablet nebo uzavírání do kapslí. Je tedy potřeba v případě prostředků obsahujících THL vyvinout dávkovači formy stálé vůči vlhku a teplu během skladování.

Podstata vynálezu

Farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje částice se středním průměrem přibližně 0,25 mm až přibližně 2 mm, přičemž každá částice obsahuje tetrahydrolipstatin, stabilizátor a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient a v případě tvaru pelet, obsahuje každá peleta mikrokrystalickou celulózu .

φ φ

φ · φ φ φ φφ φφφφ « φ φφφφ φ φ ΦΦΦ φ φ φφφφ φ φ ΦΦΦ φφφφ φφ φφ

Farmaceutický prostředek obsahuje částice obvykle ve tvaru pelet. Výhodná forma pelet vyžaduje obsah mikrokrystalické celulózy. S výhodou je průměr pelet přibližně 0,5 až přibližně 1,5 mm.

S překvapením se zjistilo, že částice obsahující THL nevykazují jev ulpívání a vytrhávání a mají vynikající stálost THL.

Vynález blíže objasňuje, nijak však neomezuje, následující popis výhodného provedení.

Podle vynálezu jde o částice, jako granule a pelety vhodné k výrobě farmaceutických prostředků jako dávkovači formy. Použití částic ve formě pelet je výhodné.

S překvapením se zjistilo, že částice obsahující THL (nazývané též mnohonásobné jednotky) minimalizují ulpívání a vytrhávání během lisování tablet a uzavírání do kapslí. Vynález se také týká formy jednotkové dávky, zahrnující množství pelet o průměru 0,25 až 2 mm, kde každá peleta obsahuje THL, stabilizátor a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excpient. Jsou-li částice ve tvaru pelet, je rozhodující použití mikrokrystalické celulózy.

Pojem stabilizátor se vztahuje na činidlo mající rychlost vypařování větší než rychlost odpařování THL. Takový stabilizátor zpomaluje hydrolytické znehodnocování THL. S výhodou má stabilizátor obsah vlhkosti větší než 5 % při 50% relativní vlhkosti. Volba stabilizátoru, majícího uvedené vlastnosti, je v možnostech pracovníka v oboru na základě zde uvedených skutečností. Příklady takových stabilizátorů zahrnují, aniž se na ně omezují, hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, polyvinylpyrrolidon a laktózu.

• 9 • · · ·

9 9 9

949 4 4

Průměr částic je s výhodou 0,5 až 1,5 mm. Průměry se zde uvádějí jako střední hodnoty průměrů. Ačkoli je výhodné, aby všechny částice byly v uvedeném rozmezí, jsou přijatelná velmi malá nebo stopová množství částic podměrečných nebo nadměrečných.

Vynález se dále týká shora popsaného produktu obsahujícího specifickou kombinaci THL se stabilizátorem a s excipienty, zejména produktu obsahujícího jako stabilizátory polyvinylpyrrolidon a/nebo laktózu.

S výhodou obsahuje produkt bud (a) laktózu a hmotnostně nejméně 3 % produktu tvoří polyvinylpyrrolidon nebo (b) hmotnostně nejméně 5 % polyvinylpyrrolidonu.

Výhodné prostředky obsahují hmotnostně přibližně 20 až přibližně 75 % THL a přibližně 3 až přibližně 60 % stabilizátoru. Výhodné pelety kromě toho obsahují hmotnostně přibližně 10 až přibližně 60 % mikrokrystalické celulózy. Výhodněji obsahují takové pelety hmotnostně přibližně 25 až přibližně 75 % THL, přibližně 20 až přibližně 60 % mikrokrystalické celulózy, přibližně 1 až přibližně 10 % natriumg1yko1átu škrobu, přibližně 1 až přibližně 8 % natriumlaury1su1fátu, přibližně 1 % až přibližně 10 % polyvinylpyrrolidonu a přibližně O % až přibližně 1 % mastku.

Nejvýhodněji obsahují takové pelety hmotnostně přibližně 50 % THL, přibližně 39 % mikrokrysaat1ické celulózy, přibližně 3 % natriumglykolátu škrobu, přibližně 3 % natriumlaury 1su1fátu, přibližně 5 % polyvinylpyrrolidonu a přibližně 0,1 % mastku .

Takové produkty jsou chemicky stálé a mohou být plněny na rychloběžných tabletovacích strojích bez výskytu ulpívání nebo vytrhávání.

• ·

Vedle vhodných stabilizátorů, polyviny1pyrro1idonu a/nebo laktózy, obsahuje produkt podle vynálezu (částice) jiné excipienty, jako jsou ředidla, například sacharóza a s výhodou mikrokrystalická celulóza (nutná pro pelety podle vynálezu), pojivá, například škrobovou pastu, povrchově aktivní činidla, například natriumlaury 1 sul fát nebo dioktylsulfosukcinát sodný a/nebo desintegrační činidla, například natriumglykolát škrobu. Pelety mohou obsahovat také kukuřičný škrob jako ředidlo a disintegrant a trig1yceridy.

Pelety se s výhodou získávají vytlačováním vlhké hmoty, po němž následuje sferoidizace. Lze je také vyrábět granulací na rotujícím kotouči v zařízení s fluidizovanou vrstvou, aglomerační granulací na zařízení s nakloněným kotoučem, nebo v mixerech s velkým smykem.

Způsob přípravy pelet je o sobě znám (například J.W. Conine a H.R. Hadley, (D & CI, str. 38 až 41, duben 1970, Smáli Solid Pharmaceuti ca 1 Spheres; A.D. Reynold Manufačturing Chemists & Aerosol News, str. 40 až 43, červen 1970, A new technique for the production of sherical particles; C.W. Woodruff a N.O. Nuessle, J. Pharm. Sci. 61 (5), str. 787 až 790 (1972): Effects of Processing Variables on Particles obtained by Extrusion-Spheronization Processing; a H.J. Malinowski a W.E. Smith, J. Pharm. Sci. 64 (10), str. 1688 a6 1692 (1975) Use of Factorial Design to Evaluate Granulations Prepared by Spheronizat ion) .

Zpravidla zahrnuje proces peletizace protlačováním a sferonizací následující operace:

vlhčení a hnětení práškové hmoty obsahující aktivní látku THL a přídavné excipienty s příslušným, většinou vodným roztokem vhodného pojivá k získání vlhké, pastovité hmoty. Alternativně může být pojivo obsaženo v práškové směsi před vlhčením • · · • fr frfr ► · · 1 » frfrfr • frfrfr 4 • fr « • fr frfr a hnětením;

protlačování této vlhké hmoty vhodným zařízením (extruderem) malými otvory v perforované desce na vlhké prameny podobné špagetám. Průměr otvorů se může měnit v širokých mezích, například mezi 0,4 až 1,0 mm podle specifického produktu, kterého má být dosaženo;

rozlámání pramenů na krátké kousky, které se současně tvarují na více méně kulovité částice pomocí rychle rotující, většinou strukturované desky ve svislém válci (sferonizátoru);

sušení vlhkých kuliček pomocí vhodného sušicího zařízení, například sušáku ve fluidizované vrstvě nebo patrového sušáku;

případně mohou být vysušené kuličky rozlámány na zlomky vhodné velikosti, nebo může být hlavní materiál zbaven nežádoucího nebo naměrečného materiálu vhodným prosátím nebo skrínovacím procesem. S výhodou je během celého procesu teplota u/ držována pod 35 °C.

Vynález se týká také farmaceutických prostředků nebo přípravků pro orální podávání obsahujících částice. Mohou být například plněny do kontejneru z PVC, odkud se mohou částice vybírat dávkovači lžičkou. Jinou formou orálního dávkování jsou sáčky, do kterých se částice plní samy nebo spolu s příslušnými excipienty, jako je práškové odstředěné mléko, mikrokrystalická celulóza, sodná karboxymethylcelulóza a mastek, k vytvoření prášku k rekonstituci. Jinou možností je začlenit částice do matričního excipientu, například do mikrokrysta 1 ické celulózy, s následným lisováním tablet, zvláště žvýkacích tablet. Částice se mohou také plnit do kapslí, například do tvrdých želatinových kapslí.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující • · • ·

příklady praktického provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava pelet

Postup platí pro dávku 4,0 kg pelet

a) Za míchání se rozpustí 120 g natriumlaury 1su1fátu a 200 g polyvinylpyrrolidonu (Povidone) s q.s. demineralizovanou vodou. Roztok se ochladí na teoplotu 10 až 15 C (roztok A).

b) Do rychloběžného mixeru (DIOSNA typ P50) se vnese 2000 g THL, 1560 g mikrokrysta 1 ické celulózy a 120 g natriumg1yko1átu škrobu a předběžně se míchá jednu minutu pomalým během I (předběžná směs B).

c) Do předběžné směsi B se přidá roztok A a hněte se 2,5 minut v mixeru s nastvením I a pak se ukazatel nastaví do polohy II. Po třech minutách se nastavení vrátí do polohy I na jednu minutu, načež se materiál vyprázdní výstupním šoupátkem; jeho teplota je 20 až 25 °C.

d) Materiál se vnese do extruderu (NICA Lab, Typ E-140). Extruder je vybaven přepážkou s jmenovitým rozměrem ok 0,8 mm a s tlouštkou 1,0 mm; přepážka je obklopena chladicím zařízením. Materiál se protlačí na špagety vhodné délky. Teplota extrudátu a mimo extrudátorovou přepážku je <35 ’C (extrudát D).

e) Extrudát D se přemístí po dávkách přibližně 800 g do sferonizátoru (NICA Lab, Typ S-320) a sferoidizace pokračuje po dobu 3/4 až 2 minuty při otáčkách 700/min (vlhké pelety E).

f) Vlhké pelety E, válečkového tvaru, se přemístí do sušárny «· (AEROMATIC typ MP-1) s fluidizovanou vrstvou, vybavenou přívodem suchého vzduchu a suší se při teplotě vstupního vzduchu 35 ”C na konečný obsah vlhkosti pelet (F).

g) Suché pelety se prošijí čtvercovým sítem s vložkami s velikostí ok 0,50 mm a 1,25 mm, nadměrečné a podměrečné se vyloučí. Frakce 0,5 až 1,25 mm se plní jako pelety THL do těsně uzavřených nádob. (Pelety A v tabulce I.)

Příklad 2

Příprava pelet

Postup platí pro dávku 6,0 kg pelet

a) V přiměřeném množství q.s. demineralizované vody se rozpustí 180 g natriumlaury 1su1fátu a 300 g Povidonu pomocí míchadla. Roztok se ochladí na přibližně 10 až 15 “C umístěním kádinky do směsi vody a ledu (A).

b) Do rychloběžného mixeru (DIOSNA, typ P50) se vnese 1800 g THL, 3120 g mikrokrystalické celulózy a 600 g natriumglykolátu škrobu a předběžně se míchá 1 minutu při nastavení na nízké otáčky I (B).

c) Do předběžné směsi B se vnese roztok A a hněte se 2,5 minuty při nastavení na nízké otáčky I”, načež se ukazatel nastaví do polohy II. Po 3 minutách se nastavení vrátí do polohy I na 1 minutu, načež se materiál vyprázdní výstupním šoupátkem; jeho teplota je 20 až 25 °C (C).

d) Materiál se vnese do extruderu a zpracuje se podle příkladu ld) .

e) Extrudát se přemístí po dávkách přibližně 800 g do sušárny (AEROMATIC typ MP-1) s f1uidizovanou vrstvou opatřené roto• ft • · • ft · · · · · ····

4·· · ····· • · · « · · a ·· · · ··· «· ··· ·· a ··· «·»· «· <· granulačním zařízením a s přívodem vzduchu a sferoidizace pokračuje po dobu 3 minut při otáčkách 500/min (E).

f) Vlhké pelety E, válečkového tvaru, se pak suší ve stejném zařízení při teplotě vstupního vzduchu 35 °C na konečný obsah vlhkosti pelet (F).

g) Vysušené pelety F se prošijí čtvercovým sítem s vložkami s velikostí ok 0,50 mm a 1,25 mm, nadměrečné a podměrečné pelety se vyloučí. Frakce 0,5 až 1,25 mm se plní jako pelety THL do těsně uzavřených nádob. (Pelety B.)

Složení pelet A a B je v tabulce I.

Tabulka I

Formulace pelet v hmotnostních %	A	B
Aktivní droga:
jemně mletá THL	50,0	30,0
Excipienty:
mikrokrystalická celulóza	39,0	52,0
natriumglykolát škrobu	3,0	10,0
natriumlaury 1 sul fát	3,0	3,0
Povidon	5,0	5,0
celkem	100,0	100,0

Příklad 3

Příprava pelet

Pelety následujícího složení se připravují podobným způsobem jako pelety A a B.

« · · · » · ·

I · flfl • •fl « « flfl « • · ··

Tabulka II

Formulace pelet v hmotnostních %	Fl	F2	F3	F4	F5	F6
THL	29, 1	30,2	50,0	50,0	50,0	50,0
1 akt óza	33,5	34,0	7,0	21,0	12,0
mikrokrystalická celulóza	23,6	20,8	36,0	19,5	21,0	41 ,0
natriumg1yko1át škrobu	9,1	9,4	3,0	3,0		3,0
natřiumlaurylsulfát	1,1	1,1	1,0	1,0	3,0	1,0
Povidon	3,6	4,5	3,0	3,0		5,0

polyvinyloyrrolidon 4,5 triglycerid se 2,5 středním řetězcem

Příklad 4

Příprava formy konečné dávky

Pelety A nebo B (podle příkladu 1 a 2) jsou bud smíšené s mastkem a uzavřené do kapslí na zařízení vybaveném plničkou pelet (formulace C, E) ;

nebo směs pelet A nebo B s práškem odstředěného mléka, mikrokrystalickou celulózou a mastkem se plní do sáčků (formulace D).

Podobná směs se lisuje do žvýkaček (formulace F).

Složení konečných dávek C,D,E,F je v tbulce III.

- 10	• · • • • ~ · • ·	• · · · « · · « · • · • ·	«9 · · 9 9 9 9 » · 9 9
• « · · 9 • · • · · · 9 9 9	• · • ♦ ♦ «
Tabulka III Složení formy konečné dávky (v mg	na dávku)
formulace C	D	E	F
konečný obsah aktivní drogy 120,0	60,0	30,0	30,0	mg
Aktivní droga ve formě pelet:
pelety A 240,0	120,0	—	— mg
pelety B	--	100,0	100,0 mg
Excipienty
granulovaný prášek odstředěného mléka	3875,0			mg
mikrokrystalická celulóza + karboxymethylcelulóza sodná (AVICEL RC-typy)	1000,0			mg
mikrokrystalická celulóza			1888,0	mg
mastek 0,24	5,0	0,1	2,0	mg
stearát hořečnatý			10,0	mg
Celková hmotnost náplně 240,24 tvrdé želatinové kapsle		100, 1		mg
Celková hmotnost náplně sáčku	5000,0			mg

Hmotnost žvýkačky

2000,0 mg • · fr · fr • fr frfr frfr • · frfrfrfr • · · «· fr « «frfrfr fr • frfrfr • frfrfr frfr frfr

Složení formulace C pro kapsle plněné peletami A je v tabulce IV.

Tabulka IV

Velikost výrobní dávky = 160,160 kg = 666,666 kapslí Plnicí hmotnost = 240,24 mg

Složka	množství mg/kaps1e	666,666 kaps 1 í obsah (kg)
THL	120,00	80,000
mikrokrystalická celulóza (AVICEL PH-101	93,60	62,000
natriumglykolát škrobu (PRIMOJEL)	7,20	4,800
natriumaurylsulfát	7,20	4,800
polyvinylpyrroli don (Povidone) (K-30)	12,0	8,000
mastek	0,24	0,160
Ce1kem	240,24	160,160 kg

Příklad 5

Příprava granulí a formulací obsahujících THL

• fr fr··· • fr frfr • · frfr·· • fr frfrfr • fr frfr fr fr fr • frfrfr « frfr frfr frfr frfr

Složka	mg/kaps1e
1 . THL	120,0
2. mikrokrystalická ce lulóza	93,6
3. natriumglykolát škrobu	7,2
4. polyvinylpyrrolidon	120,0
5. natriumlaury1su1fát	7,2
Ce1kem	240,00

1. Polyvinylpyrrolidon a natriumlaurylsulfát se rozpustí ve vodě.

2. THL, mikrokrysatlalická celulóza a natriumglykolát škrobu se mísí 10 minut a granulují se s roztokem 1. kroku.

3. Granule se vysuší při teplotě < 30 °C a prošijí se sítem s velikostí ok 850 pm (#20 mesh).

4. Granule se naplní do # 1 tvrdé želatinové kapsle.

Příklad 6

Příprava granulí a formulací obsahujících THL

Složka	mg/kaps1e
1 . THL	120,0
2. bezvodá laktóza	93,6
3. natriumglykolát škrobu	7,2
4. polyvinylpyrrolidon	12,0
5. natriumlaurylsulfát	7,2
Ce1kem	240,00

1. Polyvinylpyrrolidon a natriumlaury1su1fát se rozpustí ve vodě.

2. THL, bezvodá laktóza a natriumglykolát škrobu se mísí 10 • fe • · · · · fefe · fe · · · · fe • · · fefefefe fe • · fefefe fefe···»· fefe ♦ · minut a granulují se s roztokem z 1. kroku.

3. Granule se vysuší při teplotě < 30 °C a prošijí se sítem s velikostí ok 850 μπι (# 20 mesh).

4. Granule se naplní do # 1 tvrdé želatinové kapsle.

Předmět vynálezu je popsán jako výhodné provedení. V rozsahu vynálezu jsou však možné různé alternativy provedení.

Průmyslová využitelnost částice, jako granule a pelety vhodné k výrobě farmaceutických prostředků obsahujících tetrahydrolipstatin stálých vůči vlhku a teplu během skladování.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek vyznačující se t i m, že obsahuje částice se středním průměrem přibližně 0,25 až přibližně 2 mm, přičemž každá částice obsahuje tetrahydrolipstatin, stabilizátor a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient a v případě tvaru pelet, obsahuje každá peleta mikrokrystalickou celulózu.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že částicemi jsou pelety nebo granule o středním průměru přibližně 0,5 až přibližně 1,5 mm.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se t i m, že stabilizátor je volen ze souboru zahrnujícího polyvinylpyrrolidon, laktózu, směs polyvinylpyrrolidonu a laktózy, hydroxypropylmethylcelulózu a hydroxypropy1celulózu.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň 5 % polyvinylpyrrolidonu, vztaženo na prostředek jako celek.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se t i m, že obsahuje alespoň 3 % polyvinylpyrrolidonu, vztaženo na prostředek jako celek, pokud je stabilizátorem směs polyvinylpyrrolidonu a laktózy.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako farmaceuticky vhodný excipient obsahuje povrchově aktivní činidlo, ředidlo nebo desintegrant.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že jako farmaceuticky vhodný excipient obsahuje povrchově aktivní činidlo, ředidlo nebo desintegrant.

00 0000 0 00 00 99

00 0 0000 0000 000 0 000 00 0 00 0 0 0 9 000 0 0

000 00 00«

00 0 000 0000 00 00
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se t í m, že jako farmaceuticky vhodný excipient obsahuje ředidlo, zvláště mikrokrystalickou celulózu, sacharózu nebo kukuřičný škrob.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že jako farmaceuticky vhodný excipient obsahuje desintegrant, zvláště natriumglykolát škrobu, zesítěný polyvinylpyrrolidon, zesítěnou natriumkarmolózu nebo nízko subst ituovanou hydroxypropylcelulózu.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se t í m, že obsahuje hmotnostně přibližně 20 až přibližně 75 % tetrahydro1 ipstatinu, přibližně 3 až přibližně 60 % stabilizátoru a přibližně 10 až přibližně 60 % mikrokrystalické celulózy.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se t í m, že obsahuje hmotnostně přibližně 25 až přibližně 75 % tetrahydro1 ipstatinu, přibližně 20 až přibližně 60 % mikrokrystalické celulózy, přibližně 1 až přibližně 10 % natriumglykolátu škrobu, přibližně 1 až 8 % natriumlaurylsulfátu, přibližně 1 až přibližně 10 % polyvinylpyrrolidonu a přibližně 0,1 až přibližně 1 % mastku.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, v y z n a č ující se tím, že obsahuje hmotnostně přibližně 50 % tetrahydrolipstatinu, přibližně 39 % mikrokrysta 1 ické celulózy, přibližně 3 % natriumglykolátu škrobu, přibližně 3 % natriumlaury1su1fátu, přibližně 5 % polyvinylpyrrolidonu a přibližně 1 % mastku.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, 2, 10 až 12, vyznačující se tím, že je v jednotkové dávkovači formě.

•9 ···· 9 9 9 99 99

99 9 9999 9 9 · 9

99» 9 9 9999 • · 9 9 9 9999999

999 99 999

99 9 999 9999 99 99
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje přibližně 120 mg tetrahydrolipstatinu, přibližně 93,6 mg mikrokrystalické celulózy, přibližně 7,2 mg natriumglykolátu škrobu, přibližně 7,2 mg natriumlaurylsulfátu, přibližně 12 mg polyvinylpyrrolidonu a přibližně 0,24 mg mastku.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že je v jednotkové dávkovači formě .