PT2101733E

PT2101733E - Formulação de valganciclovir em pó

Info

Publication number: PT2101733E
Application number: PT07847662T
Authority: PT
Inventors: Martin Howard Infeld; Navnit Hargovindas Shah; Maria Oksana Bachynsky
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2006-12-13
Filing date: 2007-12-03
Publication date: 2012-10-30
Also published as: EP2101733B1; DK2101733T3; EP2101733A2; RU2009126616A; PE20081578A1; NO339838B1; ES2391912T3; PL2101733T3; SI2101733T1; US20190117775A1; JP5111517B2; NO20092254L; US20180153998A1; US8889109B2; CN101541310B; IL198854A0; CR10822A; CA2671470A1; MA31280B1; US20150057296A1

Description

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DESCRIÇÃO "FORMULAÇÃO DE VALGANCICLOVIR EM PÓ" A invenção presente proporciona novas formas de dosagem farmacêuticas sólidas de cloridrato de valganciclovir para administração por via oral, depois de serem constituídas em água. 0 cloridrato de valganciclovir é um agente antiviral potente que foi aprovado para o tratamento da retinite a citomegalovírus (CMV) em pacientes com a síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA) e para a prevenção de doenças a CMV nos rins , coração, e no transplante de rim e pâncreas. 0 cloridrato de valganciclovir é o éster de L-monovalina com ganciclovir e é um precursor estável do ganciclovir com uma absorção melhorada. Estas características são especialmente valiosas para a supressão de infecções herpéticas em pacientes imunocomprometidos para os quais a selecção preferida é a de uma administração por via oral. 0 cloridrato de valganciclovir foi descrito em pormenor da patente dos Estados Unidos N°. 6.083.953.

No estado sódio, o cloridrato de valganciclovir exibe uma estabilidade física, química e à luz aceitáveia, quando é armazenado em condições ambientes. Não são 2 necessàrias quaisquer condições especiais de armazenagem, excepto que se deve evitar uma humidade excessiva. As tentativas iniciais de formular uma preparação pediátrica do cloridrato de valganciclovir e uma formulação para pacientes que necessitam de uma dosagem flexível, foram focadas no desenvolvimento de um produto líquido para administração por via oral. No entanto, os dados de estabilidade a curto prazo indicavam que uma forma de dosagem líquida seria instável para a vida útil pretendida para o produto.

As tentativas iniciais para formular uma forma de dosagem apropriada de cloridrato de valganciclovir para tratar pacientes pediátricos e pacientes que necessitam de uma flexibilidade de dosagem focou o desenvolvimento de um produto líquido para a via oral. Stefanidis Dimitrios et al: "Reactivity of valganciclovir in aqueous solution" Drug Development and industrial Pharmacy, Outubro de 2005, vol. 31, no. 9, Outubro de 2005 (2005-10), páginas 879-884, XP009105970 ISSN: 0363-9045, descrevem a utilização de ácido cítrico ou de acetato de potássio em soluções ácidas, para estabilizar o valganciclovir. Henkin, Carolyn C et al: "Stability of valganciclosvir in extemporaneously compounded liquid formulations" American Jounal of Health-system Pharmacists, 1 de Abril de 2003, vol. 60, no. 7, 1 de Abril de 2003 (2003-04-01), páginas 687-690, XP009105971 ISSN: 1079-2082, descrevem a estabilidade de valganciclovir em preparações aquosas em condições ácidas. Os dados de estabilidade a curto prazo indicavam que as formas de 3 dosagem líquida eram instáveis face à vida útil pretendida para o produto. Foram portanto focados então esforços sobre formas de dosagem em pó, para constituição mais tardia com água, para proporcionarem uma vida média razoável para o cloridrato de valganciclovir, bem como para a forma de dosagem liquida (constituída). Para melhorar o perfil de estabilidade e a possibilidade de se fabricar a forma de dosagem em pó, bem como o perfil de estabilidade da forma de dosagem líquida constituída, alterou-se o processo de formulação de uma granulação de uma mistura seca para uma granulação de uma mistura em húmido.

Uma vez que o cloridrato de valganciclovir é facilmente solúvel em meio ácido, uma forma de dosagem farmacêutica sólida tem que conter um ácido orgânico presente numa quantidade suficiente para se dissolver e estabilizar o cloridrato de valganciclovir numa quantidade previamente determinada de água para a vida útil proposta para a forma de dosagem resultante (constituída) líquida. Verificou-se que os sais orgânicos higroscópicos degradam as formas de dosagem sólidas de cloridrato de valganciclovir. 0 objecto da invenção presente é portanto proporcionar uma formulação de cloridrato de valganciclovir para utilização pediátrica e para pacientes que necessitam de uma flexibilidade da dosagem. 4

Conseguia atingir-se este objectivo com as formas de dosagem farmacêuticas sólidas de cloridrato de valganciclovir para administração por via oral, após constituição em água. A invenção presente proporciona uma forma de dosagem sólida para administração por via oral, após constituição em água, incluindo (a) uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de cloridrato de valganciclovir; e (b) ácido fumárico, presente numa quantidade suficiente para estabilizar o cloridrato de valganciclovir na presença de uma quantidade previamente determinada de água. A invenção presente também proporciona uma forma de dosagem liquida para administração por via oral contendo (a) uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de cloridrato de valganciclovir; (b) uma quantidade previamente determinada de água; e (c) ácido fumárico, presente numa quantidade suficiente para estabilizar o cloridrato de valganciclovir na presença daquela quantidade previamente determinada de água. A invenção presente também proporciona a forma de dosagem sólida ou a liquida, para utilização na terapia de doenças mediadas por herpes simplex ou citomegalovirus. A invenção presente proporciona além disto também um método para se preparar uma forma de dosagem 5 farmacêutica sólida para administração por via oral, depois de ser constituída em água, que inclui misturar-se (a) uma quantidade eficaz de c; e (b) ácido fumárico, presente numa quantidade suficiente para estabilizar o cloridrato de valganciclovir na presença daquela quantidade previamente determinada de água.

As formas de dosagem farmacêuticas sólidas para administração por via oral, depois de serem constituídas em água, têm a vantagem de serem capazes de proporcionar o teor de dosagem apropriado ao paciente. Por exemplo, enquanto o cloridrato de valganciclovir se encontra disponível sob a forma de um comprimido com 450 mg para administração por via oral, podem preparar-se formas de dosagem líquidas com uma série larga de teores de concentração. Pode preparar-se uma forma de dosagem preferida a 50 mg/mL, para proporcionar uma larga gama de valores de concentração, para tratar pacientes pediátricos e pacientes que necessitam de uma flexibilidade da dosagem. O contentor para a forma de dosagem líquida pode incluir um dispositivo calibrado para doseamento que proporciona a quantidade apropriada de líquido, contendo o teor de dosagem pretendido.

Tal como se utilizam neste documento, os seguintes termos têm os significados definidos adiante: O termo "quantidade eficaz de um agente não higroscópico para aumento do volume" significa uma 6 quantidade de um agente não higroscópico de aumento de volume que seja suficiente para facilitar o fabrico de uma forma de dosagem farmacêutica sólida da invenção presente. A presença do agente não higroscópico para aumento do volume é opcional mas a inclusão do agente não higroscópico para aumento do volume torna mais fácil o processo de fabrico da forma de dosagem farmacêutica sólida, e pode proporcionar um volume adequado e doçura ao produto final. 0 termo "doença" inclui especificamente qualquer situação insalubre de um sujeito, tal como se define neste documento. Deste modo, "doença", neste documento, inclui qualquer infecção virai ou relacionada que se possa tratar com cloridrato de valganciclovir ou com os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. 0 termo "ácido fumárico presente numa quantidade capaz de estabilizar o cloridrato de valganciclovir em água", significa a quantidade de ácido fumárico necessária para diminuir o pH da forma de dosagem farmacêutica liquida de cloridrato de valganciclovir e portanto de estabilizar o cloridrato de valganciclovir na quantidade de água previamente determinada. 0 termo "aceitável do ponto de vista farmacêutico", tal como em veiculo, excipiente, etc. aceitável do ponto de vista farmacêutico, significa farmacologicamente aceitável e substancialmente não tóxico 7 para o sujeito, na quantidade à qual o composto especifico é administrado. 0 termo "quantidade previamente determinada de água" significa qualquer quantidade de água para constituir a forma de dosagem farmacêutica sólida da invenção presente a uma forma de dosagem farmacêutica liquida para administração por via oral. A quantidade de água pode variar muito, consoante a concentração pretendida para o cloridrato de valganciclovir na solução aquosa. A concentração pretendida para o cloridrato de valganciclovir na solução aquosa pode depender de factores tais como o sujeito que especificamente se esteja a tratar, a doença que se esteja a tratar, a duração do tratamento, e outras semelhantes. 0 termo "sujeito" inclui seres humanos, mamíferos não humanos (tais como cães, gatos, coelhos, bovinos, cavalos, ovinos, caprinos, suínos, e veados) e não mamíferos tais como aves, peixes, e outros semelhantes. Preferivelmente o sujeito é um ser humano ou um mamífero não humano, e mais preferivelmente o sujeito é um ser humano. 0 termo "quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico", com respeito ao cloridrato de valganciclovir, significa uma quantidade de composto, ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico que, quando administrada a um sujeito que dela necessite, é eficaz para tratar, evitar, aliviar ou melhorar sintomas da doença. 0 termo "tratamento" significa qualquer tratamento de uma doença num sujeito, e inclui: (1) evitar a ocorrência da doença num sujeito, que pode estar predisposto para a doença mas ainda não sente nem exibe sintomas da doença, por exemplo, prevenção do aparecimento dos sintomas clínicos; (2) inibir a doença, por exemplo, parar o seu desenvolvimento; ou (3) aliviar a doença, por exemplo, provocando a regressão dos sintomas da doença. 0 cloridrato de valganciclovir (valganciclovir HC1, Valcyte®) é um sal cloridrato do éster L-valinóico (precursor) do ganciclovir que existe sob a forma de uma mistura de dois diastereómeros. Depois de uma administração por via oral, ambos os diastereómeros são rapidamente transformados em ganciclovir por esterases intestinais e hepáticas. 0 ganciclovir é um análogo sintético da 2'-desoxiguanosina, que inibe a replicação do citomegalovírus humano in vitro e in vivo. 0 ganciclovir já foi aprovado para o tratamento dos pacientes com retinite por citomegalovírus (CMV) que sejam portadores da síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA), e para evitar doenças devidas a CMV nos transplantes de rim, coração, e rim e pâncreas. 0 cloridrato de valganciclovir está disponível 9 sob a forma de um comprimido de 450 mg para administração por via oral. Cada comprimido contém 496,3 mg de cloridrato de valganciclovir (correspondendo a 450 mg de valganciclovir), e os ingredientes inactivos celulose microcristalina, Povidona K-30, crospovidona e ácido esteárico. A película de revestimento aplicada sobre os comprimidos contém Opadry® Pink. 0 cloridrato de valganciclovir é um pó cristalino branco a branco sujo com uma fórmula molecular de C4H22N6O5. HC1 e uma massa molecular de 390,83. O nome químico do cloridrato de valganciclovir é monocloridrato de éster L-valinóico de 2-[(2-amino-l,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]-3-hidroxipropilo. A estrutura química do cloridrato de valganciclovir está representada adiante: A solubilidade do cloridrato de valganciclovir (ingrediente farmacêutico activo, API) em solução aquosa depende do ρΗ. O cloridrato de valganciclovir é um composto polar hidrofílico com uma solubilidade de 70 mg/mL em água a 25°C a um pH de 7,0 e um coeficiente de partição em n-octanol/água de 0, 0095 a pH 7,0. O pKa do cloridrato de valganciclovir é de 7,6. O cloridrato de valganciclovir é facilmente solúvel em água em condições ácidas.

Os ácidos com uma solubilidade máxima superior a 200 mg/mL, na gama de pH de 4-6. A estabilidade do cloridrato de valganciclovir é máxima a pH < 3,8. 10 O cloridrato de valganciclovir pode existir em uma de duas formas cristalinas (denominadas X e Y) e uma forma amorfa. O processo comercial de fabrico para o cloridrato de valganciclovir proporciona exclusivamente a forma Y. A forma Y é estável durante os diversos processos farmacêuticos envolvidos no fabrico do pó para s solução oral. Todos os lotes de cloridrato de valganciclovir utilizados no fabrico e desenvolvimento da formulação, os lotes clínicos, de estabilidade e do registo, eram constituídos pela forma Y. Para os objectivos da invenção presente, pode empregar-se qualquer forma polimórfica ou cristalina do cloridrato de valganciclovir uma vez que a formulação final é líquida. Pode também utilizar-se qualquer um dos diastereómeros ou das suas misturas. 0 cloridrato de valganciclovir é moderadamente higroscópico, observando-se apenas algumas pequenas modificações da humidade quandoO o cloridrato de valganciclovir é exposto a uma humidade relativa moderada. Quando se expõe o cloridrato de valganciclovir a uma humidade relativa de 80 % (proporcionando um conteúdo total em vapor de água de cerca de 8 %) , observa-se um aumento mássico de cerca de 3 %. Ele é reversivelmente higroscópico e absorve ou liberta humidade em condições de humidade ambiente, com soante o conteúdo em água do cloridrato de valganciclovir e a humidade relativa. A quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico ou o teor de dosagem do valganciclovir de acordo com esta 11 invenção pode variar adentro de limites alargados. Enquanto o cloridrato de valganciclovir se encontra disponível sob a forma de um comprimido contendo 450 mg para administração por via oral, podem preparar-se formas de dosagem farmacêutica sólidas que se podem constituir em formas de dosagem farmacêutica líquidas com uma grande amplitude de valores de concentração para acomodar pacientes pediátricos e pacientes que necessitam de flexibilidade de dosagem. O contentor para a forma de dosagem sólida/líquida pode incluir um dispositivo calibrado para dispensar a quantidade apropriada de líquido, contendo o teor de dosagem adequado. Podem ajustar-se estes teores de dosagem às necessidades individuais em cada caso específico, levando em conta o paciente, bem como o estado que se trata.

Em geral, a quantidade de cloridrato de valganciclovir presente na forma de dosagem farmacêutica sólida pode variar entre cerca de 10 % e cerca de 90 %, preferivelmente entre cerca de 25 % e cerca de 75 %, mais preferivelmente entre cerca de 35 % e cerca de 60 % E de preferência cerca de 46 %, em massa, da composição total.

Em geral, podem preparar-se as formas de dosagem farmacêuticas líquidas, que podem ser constituídas a partir das formas de dosagem farmacêuticas sólidas utilizando uma quantidade previamente determinada de água, a valores de concentração de valganciclovir (como base livre) de entre cerca de 10 mg/mL e cerca de 90 mg/mL, preferivelmente 12 entre cerca de 25 mg/mL e cerca de 75 mg/mL, mais preferivelmente entre cerca de 35 mg/mL e cerca de 65 mg/mL, e de preferência de cerca de 50 mg/mL. O ácido fumárico está presente numa quantidade suficiente para estabilizar o cloridrato de valganciclovir na forma de dosagem farmacêutica sólida. O cloridrato de valganciclovir tem uma solubilidade de 70 mg/mL em água a 25°C e a um pH de 7,0 e é livremente solúvel em condições ácidas com uma solubilidade máxima maior do que 200 mg/mL na gama de pH de 4-6. Em geral, a quantidade de ácido fumárico baixará o pH da solução constituída de cloridrato de valganciclovir a um pH <3,8, e de preferência a um pH de 3,0 . de água, em massa, A forma de dosagem farmacêutica sólida pode conter opcionalmente uma quantidade eficaz de um agente não higroscópico para aumento de volume. Tal como se descreveu acima, os agentes higroscópicos de aumento de volume degradam o cloridrato de valganciclovir em formas de dosagem farmacêutica sólidas. A presença dos agentes de volume não higroscópicos torna o processo de fabrico para a preparação de formas de dosagem farmacêutica sólidas mais fácil e pode proporcionar o volume e a doçura pretendidas no produto final. O agente de incremento de volume não higroscópico na invenção presente pode ser seleccionado de entre uma larga série de agentes de aumento de volume não higroscópicos. Um agente de incremento de volume não higroscópico absorverá menos do que 1 % 13 a uma humidade relativa de 60-75 %, a temperaturas ambientes. Em geral, o agente de incremento de volume não higroscópico é seleccionado de entre o conjunto constituído por manitol e lactose. Preferivelmente agente de incremento de volume não higroscópico é o manitol. O agente de incremento de volume não higroscópico pode estar presente na forma de dosagem farmacêutica sólida numa quantidade de entre cerca de 10 % e cerca de 90 %, preferivelmente de entre cerca de 30 % e cerca de 70 %, e mais preferivelmente de entre cerca de 40 % e cerca de 60 %, em massa, da massa total da composição.

Uma composição preferida da invenção presente está descrita na Tabela 1. A forma de dosagem farmacêutica sólida para administração pela via oral é um pó, que é constituído com uma quantidade previamente determinada de água purificada, para proporcionar uma forma de dosagem farmacêutica líquida. O frasco contém cerca de 5,515 g de cloridrato de valganciclovir num total de 12 g de pó, para constituição de uma solução para administração por via oral. Quando preparada, o volume da solução é de 100 mL. Uma quantidade de 1 mL desta solução contém 55,15 mg de cloridrato de valganciclovir correspondendo a 50 mg of base livre valganciclovir. A concentração do valganciclovir, como base livre, nesta solução, é de 5,0 %. O cloridrato de valganciclovir e os excipientes são solúveis no veiculo aquoso. A mistura de pós pode ser fabricada por processos farmacêuticos habituais, incluindo a granulação em húmido. 14 0 produto é vidro âmbar preferivelmente comercializado em com tampas de enroscar resistentes a frascos em crianças.

Tabela 1

\\\V\NY\NV\NY\NV\NY\NV\NY\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\NV\NY\\\\\\\\NV\NY\\V

YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY^^YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY |Valganciclovir 155,151 lHCl I AY\\\\\Y\\\\\\\\YY\YY\YY\YY\YY\YY\YY\YY\YYY\YY\YY\YY\YY\Yy^Y\YY\YY\YY\\^^ |Povidona K30 |2, 00 |0.200 |2.00 ' |Ácido Fumárico 12,00 |0.200 |2.00 | É5.5151 :¾ ή 155.151

JY\\Y\YYYYYY\\\\Y\\Y\\Y\\Y\\Y\\Y\\Y\\Y\\Y\\\Y\\Y\\Y\\YYYYY\^YYYYYYYYYYYYYYYY |Benzoato |Sódio j^\XXXXXXXX\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\X |Sacarina ISódica de|l, 00 10,25 lo.ioo YYYYYYYYYYYYYYYYYY^ ^YYYYYYYYYYYYYli.oo xxxxxxxxxxxxxx ^\\\YY\YY\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\^\\\\\\\\\\\\\\\V.YY\YY\YY\\\\\\\\\\\\\\^\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\YY\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\YYYY\' 10.025 lo. 25 ΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥ'ΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥ iManitol 15 7, 8 0 15.780 yyyyyyyyyyyyyyy^^yyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyy;^ 157.80 J^XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX γΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ \ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ^^ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΥ |Sabor a Tuti-|l,80 |0.180 11.80 iFruti 8 8 § xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx YYYYYYYYYYYYYY' |Agua iPurifiçada ........T"'.......... .YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYSYYYYYYYYYYYYYY'

10.91 mL XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX' ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧγΧΧΧΧΧΧΧν

VYXXXXXXXXXVYV |Total !120 mg |l2.000g 11.000 mL J^tttttYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYtYttttttttttttttttttttYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY I1 Equivalente a 50 mg de valganciclovir (como base

YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY

^livre) em base seca !(sal com HC1 = MM 390,83; Base = MM 354,36) 2

Removida durante o processamento χχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχ^χχχχχχχχχχχχχχ^

As formas de dosagem da invenção presente podem ser preparadas de acordo com os exemplos descritos adiante. Os exemplos estão apresentados com os objectivos de demonstrar, mas não de limitar, a preparação dos compostos e das composições desta invenção.

Exemplos 15 De se os exempl farmacêutica acordo com os seguinte sólidas e 1 a invenção presente, proporcionam-s para ilustrar formas de dosagem iquidas.

Exemplo 1

Descreve-se na Tabela 2 adiante uma comparação entre formulações de cloridrato de valganciclovir do Tipo I e do Tipo II.

Tabela 2 5 ^.sssssssssssssssssssssvw .WSSSSSSV.SSSSSSSSSV.·. wssssssssssssw wssssssssssss» Pó para Solução Oral w.vw.vw.vw.vw.v.ssssssssssssssssv.sw\sv.ssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssj^ Comparação de Formulações \\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\· ^Ingredientes \\w\v wwwwwmw |Tipo I |mg/250 mg | (constituída |l mL) vvsssssssssssssssssvvnsvvvvvvvvvvnsssssssssssvvv INúmero da FormulaçãoÍJ05 |Tipo II |mg/120 mg =| (constituída = 1 |mL) Í\*$SSSSSSSSSSSSSSS\NSSSSSSSSSSSV ÍF01-02 ^Cloridrato dej^S,^1 ^valganciclovir | jÁcido Cítrico Anidro|9,50 ICitrato de Sódio |0,40 |F 01 - 0 3 s___„ xvvvvvvvvvvvvvvvvvvn ^\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\s ^nwnwnwnwnwnnwnwnwnwn; ^ 155, 151 155, 151 |

WSSSSV^SSSSSSSSSSSSSSSV\SSSSSSSSSSSV iBenzoato de Sódio |i,oo H,oo H, oo wxwwwwwvwwwwwwwwwv Ácido Fumárico IPovidona K3 0 ISacarina Sódica VWJ^\VAS\SS\SS\SS\SS\SS\v\ lo, 25 |2,00 |2,00 ! 2,0 0 12,00 10,2 5 lo, 2 5 ^Sabor a Morango '#E18 719 6 _______ ^Sabor a Tuti-Fruti| ^#11900-31 1 |5, 0 0 |------ |----- I |1, 8 0 a, 80 wvwwww» awwwwwwwv w swwwwwwwwww ^Maltose Cristalina, 1178,70 iManitol Água Purificada jMassa total por mL |250, 00 mg \\\\\\\\\\\\\\\ |57,.80 |57, 80 ΊΓΓ xwwxwwwxxxxxxxxwx 1120, 00 |120,00 xxwxxxxxwxxxvw xx\xxxxxxxxx'xxxxxxxxxxxxxxxxxxx\x\\x\\xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx\x\· j|mg |mg

pMIassa do Enchimento|15, OOg ^do Frasco | ^Quantidade de água a!51 mL χχ\ χ\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\χχ\χχ\χ^ xxx\\\\\\\\\\\\\\\\\\

114, 40g |12,OOg S\^.í\sssssssssssssssssssssssssssÍíJ^íííííííííííínss\ns\íW |109 mL |91 mL 16 ^ Pó para Solução Or ^Ingredientes al - Comparaçao de Formulações | |Tipo I ||Tipo II |mg/250 mg |mg/120 mg f |(constituída =| (constituída = 1| |l mL) |mL) f ^adicionar ^Volume Total ^Constituído |6 0 mL 112 0 mL |100 mL | |Frasco: Vidro âmbar |de Tipo I Equivalente a 50 ^livre) em \2 Removida durante o |l20 mL ! 120 mL mg de valganciclovir (cc base processamento ^120 mL jj :>mo base| secaij

Formulações de Tipo I:

Utilizaram-se os seguintes excipientes para se prepararem as formulações do Tipo I. Combinou-se ácido cítrico anidro com citrato de sódio para se formar o sistema tampão para assegurar um pH ácido. 0 pH ácido ajuda a estabilizar o valganciclovir uma vez que o valganciclovir tem uma estabilidade máxima numa solução aquosa a um valor de pH menor ou igual a cerca de 3,8. Utilizou-se benzoato de sódio como agente conservante e sacarina sódica a título de agente edulcorante artificial. Utilizou-se maltose, um hidrato de carbono que é um dissacárido cristalino, a título de agente de incremento de volume (diluente) e para proporcionar uma sensação em boca e uma doçura apropriadas. Utilizou-se sabor a baunilha para saborizar a solução oral.

Utilizou-se o procedimento que se segue para preparar a Formulação J05, de Tipo I. No passo 1, peneiraram-se separadamente o citrato de sódio e a sacarina 17 sódica, e misturaram-se com uma parte da maltose cristalina, num misturador. No passo 2, misturou-se a mistura proveniente do passo 1 com ácido cítrico anidro moído e mais uma parte da maltose cristalina, bem como sabor a morango. No passo 3, peneirou-se o material misturado, e misturou-se com benzoato de sódio peneirado e uma parte da maltose cristalina. No passo 4, misturou-se o resto da maltose cristalina com o cloridrato de valganciclovir e com o material misturado do passo 2, e depois peneirou-se este material misturado. Colocou-se o material misturado do passo 3 numa camada entre duas camadas do material peneirado do passo 4 e misturou-se a uma mistura final. Colocou-se uma quantidade de 15 g da mistura final em cada frasco e tapou-se com a tampa que havia sido seleccionada.

Exemplo 2

Formulações do Tipo II: A razão para alterar a formulação do Tipo I para o Tipo II, e dentro do Tipo II ele próprio, foi a de melhorar o perfil de estabilidade da forma de dosagem farmacêutica sólida e da forma de dosagem farmacêutica líquida constituída para administração por via oral. Descrevem-se adiante as diferenças entre as formulações do Tipo I e as do Tipo II. 18

Observou-se uma degradação na formulação do Tipo I que se atribuiu à interacção do cloridrato de valganciclovir com o ácido cítrico na forma de dosagem farmacêutica sólida. 0 ácido cítrico é um ácido orgânico higroscópico e parece degradar o cloridrato de valganciclovir na forma de dosagem sólida. 0 ácido fumárico, um ácido orgânico menos higroscópico, foi portanto seleccionado para substituir o ácido cítrico/ citrato de sódio nas formulações de Tipo II.

Também se observou degradação na formulação de Tipo I, que se atribuiu à interacção do cloridrato de valganciclovir com maltose na forma de dosagem farmacêutica líquida para administração por via oral. A maltose parece degradar o cloridrato de valganciclovir da forma de dosagem líquida. Substituiu-se a maltose por manitol, um álcool polihídrico, com o qual não resultava degradação do cloridrato de valganciclovir. A povidona K30 (polivinilpirrolidona) foi adicionada como aglomerante e a água a título de líquido de granulação para alterar o processo de uma mistura a seco para um processo de granulação em húmido. A introdução do processo de granulação em húmido aumentou consideravelmente as propriedades de fluidez da mistura de enchimento da formulação do Tipo II. Na formulação proposta para comercialização, substituiu-se o sabor a morango por sabor tuti-fruti. A massa total de pó por frasco mudou de 15,00 g de Formulação J05 (de Tipo I), para 14,40 g de Formulação F01-03 (de Tipo II) . Diminuiu-se então a massa da 19 formulação proposta para comercialização, Formulação F01-02 (de Tipo II), para 12,00 g para aumentar o espaço de cabeça no frasco para melhorar o efeito constitutivo da agitação.

Exemplo 3

Processo de Fabrico para Formulações do Tipo II A quantidade fabricada da formulação de Tipo I clinico era inicialmente baseada numa mistura de pós em seco. Aquando da reformulação com excipientes diferentes, verificou-se que as propriedades de fluidez da mistura de pós final eram insuficientes para assegurar um desempenho apropriado. Utilizando granulação em húmido, melhoraram-se consideravelmente as propriedades de fluidez do pó final. Uma vez que os comprimidos comerciais de valganciclovir com 450 mg utilizam um processo de granulação húmida contendo Povidona K30 a título de aglomerante, este processo servia como base para a preparação da forma de dosagem farmacêutica sólida para constituição com uma quantidade previamente determinada de água.

No processo presente, mistura-se a substância activa com Povidona K30, ácido fumárico, e manitol. Dissolvem-se benzoato de sódio e sacarina sódica em água purificada que serve como solução para granulação. Prepara-se a granulação num misturador sob elevada tensão de corte. Adiciona-se o sabor aos granulados secos e moídos durante a mistura final para se formar a mistura para enchimento. As 20 variáveis processuais que houve que desenvolver incluíram a presença ou ausência de aglomerante e a ordem da sua adição, bem como a ordem de adição do benzoato de sódio e da sacarina sódica. O granulado obtido era muito fraco quando não se adicionava nenhum aglomerante, e da sua moenda resultava uma quantidade excessiva de finos. Não se verificou nenhuma diferença entre a adição do aglomerante (Povidona K30) sob a forma de uma solução de granulação, ou adicioná-lo a seco. Por facilidade de processamento, adicionou-se a Povidona K30 seca.

Adicionaram-se benzoato de sódio e sacarina sódica ao granulado final moído, sob a forma de pós secos bem como dissolvidos em água purificada antes do passo de granulação. Uma análise química do benzoato de sódio e da uniformidade do seu conteúdo revelou que a incorporação do conservante na solução, com posterior granulação dos pós num misturador com elevada tensão de corte resultava num % RSD (desvio padrão relativo) do conservante < 2 %. Da adição do benzoato de sódio seco à mistura de pós final resultava uma variabilidade inaceitável. É crítico passar-se bem por água o contentor da solução de granulação para se assegurar a transferência quantitativa da totalidade do benzoato de sódio.

Exemplo 4 21

Estabilidade de Fabricos

Apresentam-se na Tabela 3 dados acerca da estabilidade de lotes representativos de formulações do Tipo I e do Tipo II (sob a forma de pós para constituição), bem como na Tabela 4 (sob a forma de soluções constituídas) . 0 pó de Tipo II e a solução constituída do Tipo II apresentam melhores perfis de estabilidade em termos de recuperação do valganciclovir e da quantidade total de impurezas.

Tabela 3 |Pó para Solução Oral - Comparaçao de Dados de Estabilidade | | Formulação | Pó de Tipo I | Pó de Tipo II | |Condições de lArmazenagem ^Determinação de|Total de|Determinação de ^valganciclovir ^Impurezas |valganciclovir (% S(% dal |da Quantidade no s :¾ :5 ^Quantidade no| ^Rotulo) jRótulo) | | ^Total de| ^Impurezas | |lnicial Í\XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX |12 meses Í25°c/60%HR ^ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ>χΧΧΧΧΧ<ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧχ>ςθΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ^ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ flOO, 4%________________ j|l,4% §102,1%__ ^xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx^i^xxxxxxxxxxxxxxxsxxxxxxxxxxxxxx^ 199, 4% §2,0% |100,0% ! 1 1 \\\\\\\\\\\\\\^^ í |i, 1 % | ^xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx^^ \l,2% | ! 18 meses |25°C/60%HR |24 meses I25°c/60%HR ^\\χχ\\Ν\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\ν^χχχχχχχχχχχχχ\\\\\\χχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχννχ\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\χχχχχχχ ^98,9% |2,9% |100,0% |í73% ifroTTii™™^^ 1____________________________________________1....................................1................................................... |ΤΓ4%™™Π1

Tabela 4

| Solução constituída- Comparação dos Dados de Estabilidade | |Formulação |Condições de ^Armazenagem Sjcyxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx^ | Pó de Tipo I | Pó d< ^Determinação de|Total de|Condições de ^valganciclovir (%|lmpurezas lArmazenagem |da Quantidade no! § iRótulo) I § xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx\, 3 Tipo II | ^Determinação de| ^valganciclovir (%| |da Quantidade no! |Rótulo) I sSXXXXXXXXXXXXXXXXXX'^^^ |lnicial |l mês a Í5°C XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX'XXXXXXXXXXXXXXX\XXX^XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX\SXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX\XXXXXXXXXXXXX> |100,0% |l, 42% |l02, 1 % %yvXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX\^XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXV |99, 9% 11,69% !97, 0% v\xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxvyx\xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx\^ ^ jif i%__________________________1 «^xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx^ |i,i% | |2 meses a |5°C ^ΝΝΝΝΝΝΝΝΧΝΝΝΝΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΝΝΝΧΧχ^ΧΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΝΧΝΝΝΝΝΝΧΧΧΧΧΧνΝΝΝΝΝΝΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧχχ |99,9% |2,20% ! 9 8,1 % ΛΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΧΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΧΧΧΧΧΧχχ^ |l,2% | 13 meses a xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxssssssssssxxxx ^XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX; ^XXXXXXXXXXXXXXX^^ jjNão |Não |99,2% XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^W>*>*«W«W«W«'XXXV.*.XVVXXXSSSSSSSSSSSSSSSXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXSV.SSSSXXXXXXXXXXSSSSSXXXXXXXXXXXXXXV |l, 3% | xxxxxxxxxxxxxxxxxvssssssssxxsssssssssssssxxxxxxxxsssS 22 ^χχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχ*χχχχχχχχχχχχνν\λ\λ\λ\λ\λ\λ\λ\λ\λ\λ^^ | Solução constituída- Comparação dos Dados de Estabilidade | |Formulação | Pó de Tipo I 1 Pó de Tipo II ^Condições de pDeterminação de|Total de|Condições de|Determinação de ^Armazenagem ^valganciclovir |da Quantidade (%|lmpurezas ^Armazenagem |valganciclovir (%! $ no! |da Quantidade no! I |Rótulo) § I |Rótulo) |5°C |disponível |disponível |

Optimização do Processo:

Prepararam-se dois fabricos de demonstração de valganciclovir em pó para constituição. 0 primeiro fabrico de demonstração (série 1) foi fabricado para avaliar o processo de fabrico à escala de 5 Kg. Encheram-se frascos com este fabrico. Não se observaram problemas significativos durante a preparação desta partida. Produziu-se o segundo fabrico de demonstração (série 2) para se avaliar o processo de fabrico à escala de 17,25 Kg. Este segundo fabrico focava-se na avaliação do passo de enchimento mecânico dos frascos. Os passos de granulação, secagem e mistura deste fabrico de demonstração foram conseguidos com sucesso. Tiveram sucesso os ensaios de enchimento de frascos com uma máquina de encher Auger. 0 peso do enchimento dos frascos foi mantido sempre ao longo de todo o estudo, sem complicações A optimização do processo de fabrico de valganciclovir em pó (escala do fabrico 30 Kg) , consistia numa mistura a seco, adição de solução de granulação, granulação em húmido, moenda em húmido, secagem em leito fluidizado, moenda a seco, mistura e enchimento de frascos. Produziram-se no total 9 fabricos na fase de 23 desenvolvimento à escala de produção, para se optimizarem os parâmetros de cada passo do fabrico de valganciclovir em pó para constituição.

Processo de Fabrico:

Colocaram-se cloridrato de valganciclovir, manitol (Parteck M200), Povidona K30, e ácido fumárico num misturador de elevada tensão de corte/granulador e misturou-se a seco. Depois da mistura a seco, adicionou-se a solução de granulação ao granulador de elevada tensão de corte. A solução de granulação era constituída por benzoato de sódio, sacarina sódica, e água purificada, e havia sido preparada antes de se iniciar o passo de mistura a seco. É crítico transferir toda a solução de granulação para se assegurar 100 % de recuperação do benzoato de sódio no produto final A granulação húmida proveniente do granulador foi moída através de um moinho Fitzmill para melhorar a fluidez do material, e transferida para um secador de leito fluidizado. Fez-se uma comparação entre a introdução e a não introdução deste passo de moenda da granulação húmida. Do secador, moeu-se a granulação seca através de um moinho Fitzmill. Misturou-se então a granulação com uma mistura prévia do sabor. Fez-se uma comparação entre a utilização de uma mistura prévia do sabor e a adição directa do sabor à mistura. Encheram-se então os frascos com a mistura em pó, e embalaram-se. As adições e transferências de materiais durante o processo de - 24 - fabrico foram levadas a cabo recorrendo a um sistema de transferência em vazio.

Durante o trabalho de desenvolvimento monitorizaram-se e optimizaram-se os seguintes parâmetros do processo. (a) granulação da mistura seca (distribuição de dimensões das partículas da mistura); (b) granulação em húmido [volume de água na solução de granulação, velocidade de adição da solução (182-558 g/minuto)] até ao final da granulação (tempo, Kw, visual); (c) secagem em leito fluidizado, [final da secagem (LOD)] (d) moenda do produto seco (1.000-4.500 rpm); (e) mistura final [período de tempo da mistura final (adição do sabor), 5-15 minutos, uniformidade das unidades de dose, determinações do ingrediente farmacêutico activo e do conservante, análise das partículas peneiradas, densidade a granel e acamada]; (f) enchimento de frascos (velocidade do Auger, 400-800 rpm); 25 (g) determinação de fluidez; avaliou-se o caudal do pó avaliando as propriedades no empacotamento através da determinação da densidade a granel. Utilizaram-se os valores do índice de Carr (Cl) para avaliar o caudal da mistura final moída a seco e calcularam-se para amostras de enchimento de garrafas utilizando a equação seguinte;

Cl = [(Densidade Acamada - Densidade a Granel) x 100]/ Densidade Acamada

Os valores de Cl para amostras de moenda a seca eram de entre 12,66 e 39,19.

Observaram-se em todos os fabricos perfis de distribuição de dimensões de partículas diferentes. Estes resultados são atribuídos ao facto de que os processos de granulação variaram de fabrico para fabrico (isto é, volume de solução de granulação, altura da adição, velocidade da adição, velocidade da alimentação, velocidade da descarga, etc.).

Observações:

Os perfis de distribuição de dimensões das partículas na mistura final dos fabricos #303 e #493 concordavam bem com os dados resultantes de uma análise com peneiros para o segundo fabrico de demonstração. Existiam mais algumas, poucas, partículas pequenas (<75 μ) nos fabricos #303 e #493, em comparação com as presentes no segundo fabrico de demonstração. A água utilizada na 26 solução de granulação foi de entre 2,7 e 3,45 Kg para ambos os fabricos. A duração da adição da solução de granulação foi de 4-5,5 minutos. 0 período de massa húmida foi de 1,5 a 2 minutos. 0 ponto final da secagem (LOD) de amostras obtidas foi de 1,8 a 2,13 %.

Os valores de Cl para amostras de mistura final variava entre 17,44 e 33,80, indicando que o comportamento fluido era entre razoável e muito mau. Os fabricos #283, #293, e #473, que continham maiores quantidades de partículas com dimensões de 250 μ, exibiam melhores propriedades de fluidez do que os fabricos que continham maiores quantidades de partículas finas.

Adentro de cada fabrico, não existiam diferenças significativas na fluidez inicial, a meio ou no final, entre as amostras para enchimento de frascos do fabrico #283 ou do #293. Observaram-se pequenas diferenças de fluidez entre ambos os fabricos, os valores de Cl variavam ente 19,10 e 24,18, indicando propriedades de fluidez razoáveis.

Resultados das Determinações Analíticas:

Todos os fabricos apresentavam uma uniformidade aceitável de conteúdos com valores de % RSD (desvio padrão relativo) inferiores ao do critério de aceitação de 5,0 %. 27 0 valor médio analítico do benzoato de sódio no fabrico #293 era de 85,5 %, adentro dos limites do critério de aceitabilidade. Neste fabrico não se havia passado por água o contentor do benzoato de sódio, o que poderá ter resultado numa perda de benzoato de sódio. É portanto necessário um passo de lavagem para se assegurar integrando a respectiva solução, uma transferência completa do benzoato de sódio.

Nos fabricos #303 e #323 utilizaram-se 1,7 Kg de água para se preparar a solução de granulação. Ambos estes fabricos tinham teores pequenos de benzoato de sódio. Isto pode ter sido resultado de se utilizar uma quantidade insuficiente de água para dissolver o benzoato de sódio. Portanto, seria necessária uma maior quantidade de água para assegurar que todos o benzoato de sódio estava dissolvido. O estudo do período de mistura para o fabrico #333 indicava que o benzoato de sódio e o valganciclovir exibiam boa uniformidade de conteúdos em todas as alturas investigadas ao longo do tempo (5, 7,5 e 10 minutos). No entanto, os dados acerca do período de mistura para o fabrico #493 indicavam que o valganciclovir exibia uma melhor uniformidade de conteúdo aos 5 e aos 10 minutos, enquanto o benzoato de sódio exibia uma melhor uniformidade de conteúdo aos 7,5 e aos 10 minutos. Com base nestes dados, selecionou-se um período de agitação de 10 minutos para se assegurar que se obteria uma boa uniformidade de 28 conteúdo tanto para o valganciclovir como para o benzoato de sódio. A mistura prévia de sabor utilizada no fabrico #283 não resultou numa melhoria significativa da uniformidade de conteúdo do sabor no produto, portanto, não se incluiu a mistura prévia Levou-se a cabo o enchimentc máquina de encher All-Fill da

Os dados fisicos fabricos eram, em conjunto, maior flutuação de massa da fabrico #323, quando se utilii 600 rpm para encher os fras para o enchimento dos frasco 450 rpm. do sabor no processo final. ' dos frascos utilizando uma Servometer. e analítico para todos os aceitáveis. Observou-se uma mistura final de pós para o ou uma velocidade do Auger de cos. Portanto, selecionou-se 3 uma velocidade do Auger de

Recomendações quanto ao Processo de Fabrico para os Fabricos para Registo:

Para um processo envolvendo mistura a seco, carregaram-se manitol (Parteck M200), povidona K30, ácido fumárico em pó, e cloridrato de valganciclovir num granulador PMA 65 e misturou-se a seco durante 7 minutos a uma velocidade da hélice agitadora de 200 ± 50 rpm, e uma velocidade da cortadora de 1.000 ± 50 rpm. Para a adição da solução e para a granulação em húmido, são necessários ao todo 3,45 Kg de água (solução de granulação mais lavagem para arrastamento) para o processo de granulação. Adiciona-se a solução de granulação ao PMA 65 durante 4 ± 0,5 29 minutos, a uma velocidade do hélice de 200 ± 50 rpm e uma velocidade da cortadora de 1.000 ± 50 rpm. Deve agitar-se a massa húmida durante mais 1 ± 0,5 minutos às mesmas velocidades do hélice e da cortadora. Não é necessária uma moenda em húmido.

Para a secagem, alimenta-se então a granulação proveniente do PMA 65 a um secador de leito fluidizado e seca-se a um LOD de 1,3 a 3,0 %, alvejando 2,25 %. A temperatura do produto alvo é de 50°C (a gama aceitável é de 48°C a 52°C). Para a moenda, moeram-se os grânulos secos através de um moinho Fitzmill a uma velocidade de 2.400 ± 50 rpm, utilizando uma placa #0 com facas dirigidas para a frente. Para a mistura, não é necessária uma mistura prévia do sabor. Misturam-se os grânulos moídos como sabor Tuti-Fruti num misturador Tote de cuba com 3 pés cúbicos de volume, durante 10 minutos, ajustando-o 10 rpm. Utilizou-se uma máquina de encher pós All-Fill para colocar os pós dentro dos frascos, com uma velocidade do Auger de 450 rpm e uma velocidade de drible de 100 rpm.

Produziram-se ao todo três fabricos para registo (os fabricos #024, #034 e #044) à escala de produção (30 Kg) , para se avaliarem os parâmetros estabelecidos para cada um dos passos do processo de fabrico do valganciclovir em pó para constituição. As densidades a granel e acamadas das misturas finais dos fabricos #024, 034 e 044 eram semelhantes. Todos os fabricos apresentavam propriedades de 30 fluidez razoáveis a medíocres para as misturas finais respectivas (Valores do índice de Carr 21,79 a 31,46) .

Os resultados analíticos para as determinações do valganciclovir e do benzoato de sódio nos fabricos #024, #034 e #044 cumpriam os limites de aceitabilidade. A uniformidade das misturas variava entre 96,4 % e 102,9 % para o valganciclovir e entre 96,4 % e 100,0 % para o benzoato de sódio. O % RSD era de entre 0,3 e 1,2 % para o valganciclovir e para o benzoato de sódio. Todos os resultados analíticos indicavam uniformidade de conteúdos aceitável com valores de % RSD inferiores aos dos critérios de aceitabilidade, de 5,0 %.

Produziram-se com sucesso três fabricos de valganciclovir em pó para constituição destinados a registo, utilizando os parâmetros de processo estabelecidos a partir de fabricos da fase de desenvolvimento. Toos estes três fabricos cumpriam os limites dos critérios de aceitabilidade. Os dados colhidos no processo e os analíticos indicavam que o processo de fabrico estava bem controlado e era capaz de proporcionar um produto de qualidade consistente, de acordo com os padrões actuais de GMP.

Eficácia do Conservante: A solução constituída contém benzoato de sódio numa concentração de 0,1 %. Esta solução tem eficácias de 31 conservação bactericida e fungicida em frascos em vido, o que assegura que estará presente uma actividade antimicrobiana aceitável ao longo da período de utilização do produto.

Biodisponibilidade Comparada da Formulação Clinica em relação à Formulação Comercializada: 0 objectivo principal deste estudo foi o de se determinar a bioequivalência entre o ganciclovir proveniente da solução oral contendo valganciclovir e tuti-fruti (F01-02) e o Valcyte, formulação comercializada de comprimidos com 450 mg de cloridrato de valganciclovir, a uma dose de 9 00 mg, administrada no estado não jejuado. 0 segundo objectivo era comparar a exposição sistémica do ganciclovir a partir da solução oral com sabor a morango (J05) com a obtida a partir de solução oral de valganciclovir com sabor tuti-fruti (F01-02), a uma dose de 900 mg.

Tanto para a AUC0-24 (área sob a curva entre as 0 e as 24 horas) como para o Cmax (pico de concentração máxima), o intervalo de confiança de 90 % (Cl) para as médias das razões entre valores para comprimidos e valores para a solução oral com sabor a tuti-fruti, estão completamente adentro da região de aceitabilidade de entre 80 % e 125 % ([96, 104] e [89, 101] respectivamente para a AUCo-24 e para Cmax) · Pode portanto concluir-se que existe bioequivalência entre o comprimido e a solução oral com 32 sabor a tuti-fruti, no que toca aso teores em ganciclovir no plasma. Com base nos valores médios da AUC do ganciclovir, a solução oral com sabor a tuti-fruti proporciona exposições semelhantes às que se sabe serem seguras e eficazes. A comparação das farmacocinéticas de ganciclovir entre a solução oral com sabor a tuti-fruti e a formulação com sabor a morango mostra que são muito semelhantes, tanto no que toca aos valores de Cmax como de AUC, resultando em Cl de 90 % para as médias das razões, respectivamente de entre 96 % e 109 %, e de entre 94 % e 101 %.

Lisboa, 22 de Outubro de 2012.

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Uma forma de dosagem farmacêutica sólida para administração por via oral, depois de ser constituída com água, contendo: (a) uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de cloridrato de valganciclovir; e (b) ácido fumárico presente numa quantidade suficiente e para estabilizar o cloridrato de valganciclovir numa quantidade previamente determinada de água.
2. A forma de dosagem sólida consoante a reivindicação 1, na qual o cloridrato de valganciclovir esteja presente numa quantidade de entre cerca de 10 % e cerca de 90 %, em massa, da composição total.
3. A forma de dosagem sólida consoante a reivindicação 1, na qual o ácido fumárico esteja presente numa quantidade que diminua o pH da solução constituída de cloridrato de valganciclovir a um valor de pH de cerca de 3,8 ou menos.
4. A forma de dosagem sólida consoante a reivindicação 1, contendo também uma quantidade eficaz de um agente não higroscópico de aumento de volume. 2 2 sólida consoante a não higroscópico de de entre o conjunto
5. A forma de dosagem reivindicação 4, na qual o agente aumento de volume seja selecionado constituído por manitol e lactose.
6. A forma de dosagem sólida consoante a reivindicação 4 ou a 5, na qual o agente não higroscópico de aumento de volume seja manitol.
7. A forma de dosagem sólida consoante as reivindicações 4 a 6, na qual o agente não higroscópico de aumento de volume esteja presente numa quantidade de até cerca de 90 %, em massa, da composição total.
8 A forma de dosagem sólida consoante as reivindicações 1 a 7, em que a forma de dosagem tenha a composição seguintes: ;ζΛχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχ\χχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχ\^χχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχ\^ |Componentes |Massa Unitária mg/120 mg | \xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx^^xxxx^ |Valganciclovir HC1 155.151 | I^íííxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx^^ ÉPovidona K30 12.00 1 5¾.............................................x...................................................................................................................................................... J^XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXS^XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXNÍ |Ácido Fumárico |2.00 | ^\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\^ |Benzoato de Sódio 11.0 0 | ISacarina Sódica 10.25 1 5¾.....x...................................,...........................................................,......,.......................................................................................:¾ J^XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX\»,XXXXXXXXXXXXXXXXXX\XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXVXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX\X iManitol 157.80 1 5S,...........................................................................................5¾................. Xxxxx^ :^ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ>Οζ.ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ;ς |Sabor a Tuti-Fruti 11.8 0 | ;^XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^ |1Equivalente a 50 mg de valganciclovir (como base| |livre) numa base seca. | vxxxxxxxxxx\\\\\\\\\\\\\\\\\\\x\\\\\\\\\\\x\xxxxxxxxxxxxxxxxxx\\\\\w
9. Utilização das formas de dosagem consoante as reivindicações 1 a 8 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças mediadas pelo virus herpes simplex e pelo citomegalovirus. Lisboa, 22 de Outubro de 2012.