ES2629103T3 - Formulación en polvo de valganciclovir - Google Patents
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Abstract
La formulación en polvo que comprende hidrocloruro de valganciclovir para administración oral después de reconstituirla en agua, caracterizada porque comprende ácido L-tartárico como estabilizante.
Description
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DESCRIPCION
Formulacion en polvo de valganciclovir Campo tecnico
La presente invencion se refiere a la formulacion en polvo de hidrocloruro de valganciclovir para administracion oral despues de ser reconstituida en agua.
Tecnica anterior
El hidrocloruro de valganciclovir es un fuerte agente antiviral que se utiliza en el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus (CMV) en pacientes con smdrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y en la prevencion de la enfermedad por citomegalovirus (CMV) en pacientes con trasplante de organos solidos.
El valganciclovir es un profarmaco que es ester L-valflico de ganciclovir. Existe como la mezcla de dos diastereoisomeros. Cuando se administran por via oral, ambos diastereoisomeros se convierten rapidamente en ganciclovir. El ganciclovir es un analogo sintetico de la guanina.
La ventaja de valganciclovir es que muestra un efecto similar in vivo al del ganciclovir administrado por via intravenosa, mientras que es mas eficaz que las capsulas de ganciclovir cuando se trata de administracion oral. Ganciclovir fue aprobado por la FDA en marzo de 2001 para su uso en la induccion del tratamiento de retinitis por CMV, en el tratamiento de mantenimiento despues de la induccion o para su uso en pacientes con retinitis por CMV inactiva. Ademas, se aprobo el uso de Valganciclovir para la profilaxis de CMV tras el trasplante de corazon, rinon o rinon-pancreas.
El nombre qmmico del hidrocloruro de valganciclovir es monohidrocloruro de ester 2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H- purin-9-il)metoxi]-3-hidroxipropflico de L-valina. (I)
El hidrocloruro de valganciclovir esta disponible comercialmente con el nombre comercial Valcyte® en forma de comprimido o en forma de polvo para solucion oral.
La formula molecular del hidrocloruro de valganciclovir es C4H22N6O5.HCl, mientras que el peso molecular del mismo es de 390,83. El hidrocloruro de valganciclovir es un compuesto hidrofilo polar con una solubilidad de 70 mg/ml en agua a 25 °C a pH 7,0 y un coeficiente de reparto n-octanol-agua de 0,0095 a pH 7,0. El pKa del hidrocloruro de valganciclovir es 7,6. El hidrocloruro de valganciclovir es totalmente soluble en condiciones acidas con una solubilidad maxima superior a 200 mg/ml a un pH en el intervalo de 4-6. El hidrocloruro de valganciclovir tiene maxima estabilidad a un pH inferior a 3,8.
El hidrocloruro de valganciclovir, en forma solida, muestra una estabilidad ffsica, qmmica y a la luz aceptable cuando se almacena en condiciones de temperatura ambiente. No se requieren condiciones especiales de almacenamiento, salvo evitar la humedad excesiva.
En el estado de la tecnica, la solicitud PCT N° WO2008/071573 (F.Hohhmann-LA Roche AG) con respecto a la formulacion en polvo de valganciclovir se refiere a una forma farmaceutica solida para administracion oral, que despues de reconstituirla en agua dicha formulacion comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de hidrocloruro de valganciclovir y acido fumarico, que es un acido organico no higroscopico.
Se describe el uso de acido cftrico o acetato de potasio en soluciones acidas para estabilizar el valganciclovir (Stefanidis Dimitrios et al., "Reactivity of valganciclovir in aqueous solution" Drug Development and Industrial Pharmacy octubre de 2005, volumen 31, n° 9, paginas 879-884, XP009105970 ISSN: 0363-9045).
Se describe la estabilidad del valganciclovir en preparaciones acuosas en condiciones acidas (Henkin Carolyn C. et al., "Stability of valganciclovir in extemporaneously compounded liquid formulations", American Journal of Health- system Pharmacists, 1 de abril, 2003, volumen 60, n° 7, paginas 687-690, XP009105971 ISSN: 1079-2082). Los datos de estabilidad a corto plazo han demostrado que las formas farmaceuticas lfquidas son inestables para el periodo de almacenamiento esperado del producto.
Por lo tanto, los esfuerzos se centraron en formas farmaceuticas en polvo para su posterior constitucion con agua,
para proporcionar un periodo de almacenamiento razonable para el hidrocloruro de valganciclovir y, por tanto, la forma farmaceutica Kquida que se prepara a partir de la misma.
Descripcion de la invencion
La presente invencion se refiere a la formulacion en polvo de hidrocloruro de valganciclovir para administracion oral 5 despues de reconstituirla en agua.
La presente invencion se refiere al uso de un acido organico en la formulacion con el fin de aumentar la estabilidad del valganciclovir y prolongar el periodo de almacenamiento de la forma farmaceutica lfquida preparada a partir del polvo solido, ya que el hidrocloruro de valganciclovir es muy soluble en condiciones acidas. Como acido organico se selecciona acido tartarico; en el que disminuye el pH de la solucion a preparar por debajo de 3,5, aproximadamente 10 hasta pH 3,0. El compuesto que se utiliza es acido L-tartarico, que cumple con las especificaciones de la Farmacopea Europea.
La presente invencion se refiere a la seleccion de la formulacion mas apropiada analizando el efecto del acido organico usado en la formulacion sobre los productos de degradacion de valganciclovir.
Las formulaciones de ensayo se dan en la Tabla 1.
15 Tabla 1. Formulaciones de ensayo, Formula 1
- mg/120 mg g/botella Solucion Preparada, mg/ml
- Valganciclovir HCl
- 55,15 5,515 55,15
- Povidona K-30
- 2,0 0,2 2,0
- Acido L-tartarico
- 2,0 0,2 2,0
- Benzoato sodico
- 1,0 0,1 1,0
- Sacarina sodica
- 0,25 0,025 0,25
- Manitol
- 57,8 5,78 57,8
- Sabor Tutti Frutti
- 1,8 0,18 1,8
- Agua purificada
- c.s. c.s. 0,91 ml
- Total
- 120 mg 12 g 10,0 ml
Tabla 2. Formulaciones de ensayo, Formula 2
- mg/120 mg g/botella Solucion Preparada, mg/ml
- Valganciclovir HCl
- 55,15 5,515 55,15
- Povidona K-30
- 2,0 0,2 2,0
- Acido fumarico
- 2,0 0,2 2,0
- Benzoato sodico
- 1,0 0,1 1,0
- Sacarina sodica
- 0,25 0,025 0,25
- Manitol
- 57,8 5,78 57,8
- Sabor Tutti Frutti
- 1,8 0,18 1,8
- Agua purificada
- c.s. c.s. 0,91 ml
- Total
- 120 Mg 12 g 10,0 ml
Como proceso de produccion se utiliza la granulacion humeda.
En la presente invencion, la formulacion en polvo comprende benzoato sodico como agente conservante, sacarina sodica como edulcorante, manitol como agente de carga, tutti frutti como agente aromatizante y povidona K-30 como 5 aglutinante.
Se ha realizado un estudio de estabilidad para ambas formulaciones preparadas; y los resultados de impurezas se analizan en la Tabla 3 y Tabla 4.
Tabla 3
- Comparacion de los datos de estabilidad del polvo preparado para la solucion oral
- Formulacion
- Formula 1 Formula 2
- Condiciones de almacenamiento
- Cuantificacion % de Valganciclovir Impureza total Cuantificacion % de Valganciclovir Impureza total
- Inicio
- 99,4% 0,63% 99,2% 1,45%
- 3 Meses 25 °C/60% HR
- 99,5% 0,64% 99,0% 1,53%
- 6 Meses 25 °C/60% HR
- 99,3% 0,65% 98,5% 1,57%
- 3 Meses 30 °C/65% HR
- 99,2% 0,66% 98,6% 1,67%
- 6 Meses 30 °C/65% HR
- 98,8% 0,69% 98,3% 1,73%
10 Tabla 4
- Comparacion de los datos de estabilidad de las soluciones preparadas
- Formulacion
- Formula 1 Formula 2
- Condiciones de almacenamiento
- Cuantificacion % de Valganciclovir Impureza total Cuantificacion % de Valganciclovir Impureza total
- Inicio
- 100,7% 0,71% 102,1% 1,75%
- 1 Mes 5 °C
- 100,5% 0,75% 101,6% 1,88%
- 2 Meses 5 °C
- 100,4% 0,78% 99,4% 1,94%
- 3 Meses 5 °C
- 100,4% 0,82% 98,6% 2,14%
Como se ve en la tabla, la Formula 1 (la formulacion que comprende acido tartarico) ha producido resultados de impurezas al compararla con la Formula 2 (la formulacion que comprende acido fumarico).
mejores
Claims (5)
- REIVINDICACIONES1. La formulacion en polvo que comprende hidrocloruro de valganciclovir para administracion oral despues de reconstituirla en agua, caracterizada porque comprende acido L-tartarico como estabilizante.
- 2. La formulacion en polvo que comprende hidrocloruro de valganciclovir segun la reivindicacion 1, caracterizada 5 porque el pH de la solucion es inferior a 3,5.
- 3. La formulacion en polvo que comprende hidrocloruro de valganciclovir segun la reivindicacion 1, caracterizada porque se prepara mediante granulacion humeda.
- 4. La formulacion en polvo que comprende hidrocloruro de valganciclovir segun las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque comprende benzoato sodico como agente conservante.10 5. La formulacion en polvo que comprende hidrocloruro de valganciclovir segun las reivindicaciones 1 a 3,caracterizada porque comprende sacarina sodica como edulcorante.
- 6. La formulacion en polvo que comprende hidrocloruro de valganciclovir segun las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque comprende manitol como agente de carga.
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| TR201309416 | 2013-08-02 | ||
| TR201309416 | 2013-08-02 | ||
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