ES2637521T3 - Formulaciones de aripiprazol - Google Patents

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Abstract

Una solución farmacéutica oral que comprende: (i) aripiprazol o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, (ii) ácido clorhídrico, (iii) glicerina y alcohol etílico, en la que la relación en peso de glicerina a alcohol etílico es 4:1 y el ácido clorhídrico está en una cantidad de 0,10 mg/ml a 0,60 mg/ml.

Description

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DESCRIPCION
Formulaciones de aripiprazol Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a formulaciones farmaceuticas de aripiprazol o sales farmaceuticamente aceptables del mismo. Mas en particular, la presente invencion se refiere a soluciones orales de aripiprazol que tienen una estabilidad mejorada, un sabor potenciado y un riesgo de contaminacion reducido.
Antecedentes de la invencion
El aripiprazol es un antipsicotico atfpico utilizado para el tratamiento de la esquizofrenia, el trastorno bipolar I, el trastorno depresivo mayor y el trastorno autista. Su estructura qmmica se ilustra con la Formula I que se proporciona a continuacion.
imagen1
El documento EP0367141 desvela derivados de carboestirilo, incluyendo el aripiprazol espedficamente.
Los documentos WO2007113846, WO2006053781 y WO2006030446 desvelan procedimientos para la obtencion de aripiprazol.
Se conocen formulaciones de aripiprazol que estan en forma de una solucion por el documento EP 1 381 367 B1. Lo que se desvela en el documento EP 1 381 367 B1 es una solucion de aripiprazol que comprende un sistema de disolventes farmaceuticamente adecuado, uno o mas agentes potenciadores/enmascaradores del sabor y uno o mas agentes seleccionados entre el grupo que consiste en acido lactico, acido acetico, acido tartarico y acido citrico, en el que dicha solucion tiene un pH de 2,5 a 4,5.
El aripiprazol se administra principalmente por via oral en forma de formas de dosificacion solidas. Los pacientes que tienen dificultades para deglutir las formas solidas tienen necesidad de formas de solucion oral de aripiprazol. Ademas de esto, las soluciones orales proporcionan flexibilidad en las pautas posologicas para pacientes que necesitan dosis especiales del farmaco.
El aripiprazol tiene problemas de estabilidad cuando esta presente en soluciones orales, que se presentan con el efecto de las condiciones ambientales y ffsicas. Los compuestos de carboestirilo en general y espedficamente el aripiprazol estan influidos por las condiciones de temperatura, aire y humedad. La exposicion al aire y la humedad provoca la degradacion estructural y cambios de comportamiento qmmico en el aripiprazol. De este modo, la estabilidad de las soluciones de aripiprazol no esta al nivel deseado y el penodo de caducidad del mismo se acorta. Adicionalmente, el aripiprazol puede reaccionar con los excipientes que se usan juntos en la formulacion. Esta situacion conduce a impurezas en las formulaciones.
Otra desventaja del aripiprazol es que tiene un sabor amargo. De este modo, existe una necesidad de aumentar la solubilidad en agua del aripiprazol y sus derivados y de enmascarar el sabor amargo de estos compuestos de manera que puedan incorporarse mas en las composiciones de base acuosa.
Ademas de estas desventajas, las soluciones orales tienen el riesgo de contaminacion, puesto que contienen altas cantidades de agua. Las bacterias necesitan humedad para crecer y las soluciones orales contienen esta humedad. Asf que existe una necesidad de desarrollar una solucion oral de aripiprazol que tenga un riesgo de contaminacion reducido.
De este modo, todavfa existe una necesidad de soluciones orales de aripiprazol con una estabilidad mejorada, un sabor potenciado y un riesgo de contaminacion reducido.
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Sumario de la invencion
Por tanto, un objeto de la presente invencion es proporcionar una solucion farmaceutica oral de aripiprazol o sales farmaceuticamente aceptables del mismo que tenga una estabilidad mejorada, un sabor potenciado y un riesgo de contaminacion reducido.
Los inventores de la presente invencion han descubierto que mediante el uso de acido clorhndrico la solubilidad del aripiprazol aumenta. El uso de acido clorhndrico tambien ayuda a eliminar el riesgo de contaminacion. Puesto que es un acido fuerte inhibe el crecimiento de bacterias. Cuando se han utilizado acidos debiles el riesgo de contaminacion no se redujo a los niveles deseados. Por otra parte, los acidos fuertes pueden provocar irritacion en las superficies mucosas cuando se usan en altas cantidades. Por tanto, otro objeto de la invencion es proporcionar una solucion farmaceutica oral de aripiprazol o sales farmaceuticamente aceptables del mismo que tenga un riesgo de contaminacion reducido y al mismo tiempo no irrite las superficies mucosas.
Ademas de esto, los inventores de la presente invencion han descubierto que mediante el uso de glicerina y alcohol etflico en una relacion 4:1 en peso, aumenta la solubilidad del aripiprazol y mejora la transparencia de la solucion. Por tanto, otro objeto de la invencion es proporcionar una solucion farmaceutica oral de aripiprazol o sales farmaceuticamente aceptables del mismo que comprenda acido clorhndrico, glicerina y alcohol etflico en la que la relacion de glicerina a alcohol etflico sea 4:1.
Otro objeto de la presente invencion es proporcionar una solucion oral de aripiprazol con un sabor potenciado. El aripiprazol tiene un sabor amargo y existe una necesidad de enmascarar su sabor en una solucion oral para aumentar el cumplimiento del paciente. Se usan agentes aromatizantes y edulcorantes para este fin.
Resultaran evidentes ventajas y realizaciones adicionales de la presente invencion a partir de la siguiente descripcion.
Descripcion detallada de la invencion
De acuerdo con la presente invencion, se obtiene, sorprendentemente, una nueva solucion farmaceutica oral de aripiprazol, que tiene una estabilidad mejorada, un sabor potenciado y un riesgo reducido de contaminacion. Ademas, esta formulacion no provoca irritacion de las superficies mucosas, que es un efecto no deseado de los acidos fuertes en las soluciones orales.
El aripiprazol util de acuerdo con la presente invencion incluye las sales y esteres farmaceuticamente aceptables de aripiprazol, e incluye adicionalmente las formas polimorficas del mismo utilizadas convencionalmente. La solucion farmaceutica oral de la invencion comprende de 0,05 mg/ml a 3 mg/ml de aripiprazol, preferentemente de 0,75 mg/ml a 2 mg/ml, mas preferentemente 1 mg/ml.
La solucion farmaceutica oral de la invencion comprende acido clortndrico de 0,10 mg/ml a 0,60 mg/ml, preferentemente de 0,15 mg/ml a 0,50 mg/ml, mas preferentemente de 0,20 mg/ml a 0,40 mg/ml. El acido clorhndrico utilizado en la presente invencion esta en una concentracion del 37 %.
El acido clorhndrico es un acido fuerte, por tanto, inhibe el crecimiento de bacterias y, como resultado de esto, elimina el riesgo de contaminacion. Cuando se han utilizado acidos debiles el riesgo de contaminacion no se redujo a los niveles deseados. Por otra parte, los acidos fuertes pueden provocar irritacion en las superficies mucosas cuando se usan en altas cantidades. La presente invencion proporciona una solucion farmaceutica oral de aripiprazol o sales farmaceuticamente aceptables del mismo que tiene un riesgo de contaminacion reducido y al mismo tiempo no irrita las superficies mucosas. De acuerdo con la presente invencion, la solucion no comprende acidos debiles, tales como acido lactico, acido acetico, acido tartarico y acido dtrico.
La solucion farmaceutica oral de la invencion comprende glicerina y alcohol etflico en la que la relacion en peso de la glicerina al alcohol etflico es 4:1. Los inventores de presente invencion han descubierto que, mediante el uso de glicerina y alcohol etflico en esta relacion muy espedfica, aumento la solubilidad del aripiprazol y mejoro la transparencia de la solucion. La cantidad preferida de glicerina es de 100 mg/ml a 300 mg/ml, mas preferentemente de 150 mg/ml a 250 mg/ml, mucho mas preferentemente de 180 mg/ml a 220 mg/ml. La cantidad preferida de alcohol etflico es de 25 mg/ml a 75 mg/ml, mas preferentemente de 40 mg/ml a 60 mg/ml, mucho mas preferentemente de 45 mg/ml a 55 mg/ml.
La solucion farmaceutica oral de la invencion comprende adicionalmente agentes aromatizantes y edulcorantes para enmascarar el sabor amargo del aripiprazol. Los agentes edulcorantes se seleccionan entre fructosa, sacarosa, glucosa, maltosa, sorbitol, manitol y xilitol. Son agentes edulcorantes preferidos fructosa y sacarosa y la relacion preferida de fructosa a sacarosa es 1:2 en peso. Preferentemente, la fructosa esta en la cantidad de entre 100 mg/ml y 300 mg/ml, mas preferentemente entre 150 mg/ml y 250 mg/ml. La sacarosa esta preferentemente en la cantidad de entre 200 mg/ml y 600 mg/ml, mas preferentemente entre 300 mg/ml y 500 mg/ml. Los agentes aromatizantes se seleccionan entre naranja, menta y cereza. El agente aromatizante preferido es naranja. La cantidad de agente saborizante es preferentemente de 1 mg/ml a 6 mg/ml en peso de la solucion total.
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La solucion farmaceutica oral de acuerdo con la presente invencion comprende, preferentemente, en base al peso:
(i) aripiprazol o sales farmaceuticamente aceptables del mismo entre 0,75 mg/ml y 2 mg/ml;
(ii) acido clorhndrico entre 0,10 mg/ml y 0,60 mg/ml;
(iii) glicerina entre 100 mg/ml y 300 mg/ml;
(iv) alcohol etflico entre 25 mg/ml y 75 mg/ml;
(v) fructosa entre 100 mg/ml y 300 mg/ml;
(vi) sacarosa entre 200 mg/ml y 600 mg/ml;
(vii) aroma a naranja entre 1 mg/ml y 6 mg/ml;
La solucion farmaceutica oral de acuerdo con la presente invencion comprende mucho mas preferentemente, en base al peso:
(i) aripiprazol o sales farmaceuticamente aceptables del mismo 1 mg/ml;
(ii) acido clorhndrico entre 0,20 mg/ml y 0,40 mg/ml;
(iii) glicerina entre 180 mg/ml y 220 mg/ml;
(iv) alcohol etflico entre 45 mg/ml y 55 mg/ml;
(v) fructosa entre 150 mg/ml y 250 mg/ml;
(vi) sacarosa entre 300 mg/ml y 500 mg/ml;
(vii) aroma a naranja entre 1 mg/ml y 6 mg/ml;
La invencion se define adicionalmente por referencia al siguiente ejemplo. Aunque el ejemplo no tiene por objeto limitar el ambito de la presente invencion, debe considerarse a la luz de la descripcion detallada anteriormente.
Ejemplo 1
Preparacion de la solucion acuosa topica oral
Se mezclaron glicerina y agua en un recipiente. Se mezclaron monohidrato de aripiprazol y alcohol etflico en otro recipiente y se agitaron hasta que se disolvieron. Despues se anadio una mezcla de aripiprazol y alcohol etflico a la mezcla de glicerina y agua. Se calentaron a 50 °C. Se anadieron fructosa y sacarosa a la mezcla y se agitaron hasta que se disolvieron, despues, se enfriaron a 30 °C. Se anadio aroma de naranja a la mezcla. Se anadio acido clorhndrico. Por ultimo se anadio agua purificada. La mezcla se filtro dos veces.
Composicion final:
Aripiprazol
1 mg/ml
Fructosa
200 mg/ml
Sacarosa
400 mg/ml
Glicerina
200 mg/ml
Aroma a naranja
3 mg/ml
Alcohol etflico
50 mg/ml
Acido clorhfdrico (al 37 %)
0,25 m/ml,
Agua purificada, suficiente para
1 ml

Claims (9)

  1. 5
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    REIVINDICACIONES
    1. Una solucion farmaceutica oral que comprende:
    (i) aripiprazol o sales farmaceuticamente aceptables del mismo,
    (ii) acido clorhndrico,
    (iii) glicerina y alcohol etilico,
    en la que la relacion en peso de glicerina a alcohol etilico es 4:1 y el acido clorhndrico esta en una cantidad de 0,10 mg/ml a 0,60 mg/ml.
  2. 2. La solucion de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la glicerina esta en una cantidad de 100 mg/ml a 300 mg/ml.
  3. 3. La solucion de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, que comprende en base al peso,
    (i) aripiprazol o sales farmaceuticamente aceptables del mismo entre 0,75 mg/ml y 2 mg/ml;
    (ii) acido clorhndrico entre 0,10 mg/ml y 0,60 mg/ml;
    (iii) glicerina entre 100 mg/ml y 300 mg/ml;
    (iv) alcohol etflico entre 45 mg/ml y 55 mg/ml.
  4. 4. La solucion de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, que comprende adicionalmente al menos dos agentes edulcorantes seleccionados entre fructosa, sacarosa, glucosa, maltosa, sorbitol, manitol y xilitol.
  5. 5. La solucion de acuerdo con la reivindicacion 4, en la que los agentes edulcorantes son fructosa y sacarosa.
  6. 6. La solucion de acuerdo con las reivindicaciones 4 y 5, en la que la relacion de fructosa a sacarosa es 1:2 en peso.
  7. 7. La solucion de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, que comprende en base al peso,
    (i) aripiprazol o sales farmaceuticamente aceptables del mismo entre 0,75 mg/ml y 2 mg/ml;
    (ii) acido clorhndrico entre 0,10 mg/ml y 0,60 mg/ml;
    (iii) glicerina entre 100 mg/ml y 300 mg/ml;
    (iv) alcohol etflico entre 25 mg/ml y 75 mg/ml;
    (v) fructosa entre 100 mg/ml y 300 mg/ml;
    (vi) sacarosa entre 200 mg/ml y 600 mg/ml;
    (vii) aroma a naranja entre 1 mg/ml y 6 mg/ml.
  8. 8. La solucion de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, que comprende adicionalmente al menos un agente aromatizante en una cantidad de 1 mg/ml a 6 mg/ml en peso de la solucion total.
  9. 9. La solucion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende en base al peso:
    (i) aripiprazol o sales farmaceuticamente aceptables del mismo 1 mg/ml;
    (ii) acido clorhndrico entre 0,20 mg/ml y 0,40 mg/ml;
    (iii) glicerina entre 180 mg/ml y 220 mg/ml;
    (iv) alcohol etflico entre 45 mg/ml y 55 mg/ml;
    (v) fructosa entre 150 mg/ml y 250 mg/ml;
    (vi) sacarosa entre 300 mg/ml y 500 mg/ml;
    (vii) aroma a naranja entre 1 mg/ml y 6 mg/ml.
ES13783000.6T 2012-10-16 2013-10-11 Formulaciones de aripiprazol Active ES2637521T3 (es)

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TR201211846 2012-10-16
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