ES2612652T3 - Composición para la aplicación nasal con estabilidad mejorada - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica con estabilidad mejorada para la aplicación tópica para el tratamiento de rinitis, presentándose la composición como composición acuosa y en donde la composición contiene: a) al menos un alfa-simpatomimético basado en imidazolina o su sal fisiológicamente inocua, en donde el alfa- simpatomimético basado en imidazolina se elige de xilometazolina y en donde la composición contiene el componente a), referido a la composición, en una cantidad de 0,02 a 1,0% en peso; b) pantotenol (dexpantenol), en donde la composición contiene el componente b), referido a la composición, en una cantidad de 0,5 a 8% en peso; y c) al menos un agente conservante y/o agente de desinfección, eligiéndose el agente conservante y/o agente de desinfección de cloruro de benzalconio, y en donde la composición contiene el componente c), referido a la composición, en una cantidad de 0,001 a 10% en peso; en donde el valor del pH de la composición se ajusta y/o se mantiene constante en el intervalo de 5,2 a 5,9, teniendo lugar el ajuste y/o el mantenimiento constante del valor del pH de la composición por medio de al menos un sistema tampón químico, empleándose como sistema tampón químico un sistema tampón de dihidrógenofosfato/ monohidrógeno-fosfato ("(sistema) tampón H2PO4 -/HPO4 2-)" o bien "(sistema(tampón fosfato)"), en donde la composición contiene un contenido en producto o productos de degradación del principio activo a) de a lo sumo 2% en peso, referido al principio activo a), también después de almacenamiento de la composición a temperaturas en el intervalo de 20ºC a 50ºC, a una presión de 1.013,25 mbar y a una humedad relativa del aire en el intervalo de 50% a 90% de al menos 6 meses, y en donde la composición contiene un contenido en producto o productos de degradación del principio activo b) de en cada caso a lo sumo 5% en peso, referido al principio activo b), también después de almacenamiento de la composición a temperaturas en el intervalo de 20ºC a 50ºC, a una presión de 1.013,25 mbar y a una humedad relativa del aire en el intervalo de 50% a 90% de al menos 6 meses.

Description

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1 : 500, preferiblemente de 1 : 20 a 1 : 250, preferiblemente de 1 : 25 a 1 : 200, de manera particularmente preferida de 1 : 30 a 1 : 175, de manera muy particularmente preferida de 1 : 40 a 1 : 150, todavía más preferiblemente de 1 : 45 a 1 : 125. De este modo se garantiza la eficiencia de la acción y la estabilidad, en particular la estabilidad al almacenamiento de igual manera. A pesar de ello, no se excluye que el experto en la materia pueda desviarse, referido a las aplicaciones o condicionado por el caso particular, de los intervalos de valores antes mencionados, sin que abandone el marco de la presente invención.
En general, la composición de acuerdo con la invención se presenta como composición acuosa. En particular, por lo tanto, la composición de acuerdo con la invención es de base acuosa o bien la composición de acuerdo con la invención se presenta formulada de manera acuosa, en particular en forma de una disolución acuosa o una solubilización acuosa.
Preferiblemente, por consiguiente, la composición de acuerdo con la invención se presenta como un sistema acuoso, en particular como un sistema monofásico acuoso, preferiblemente como disolución acuosa o solubilización acuosa. En este caso, la composición de acuerdo con la invención presenta, por consiguiente, un excipiente o soporte a base de agua.
En general, la composición de acuerdo con la invención se presenta en forma de una disolución acuosa transparente e incolora. Esto tiene, por una parte, la ventaja de una aplicación simplificada. Por otra parte, en una disolución acuosa transparente incolora se pueden percibir sin más variaciones.
Como se ha expuesto anteriormente, la estabilización de la composición de acuerdo con la invención, en particular de los principios activos a) y b) de la composición de acuerdo con la invención se consigue mediante el ajuste y/o el mantenimiento constante del valor del pH de la composición de acuerdo con la invención en el intervalo de 5,2 a 5,9. También se obtienen resultados particularmente buenos, en particular en relación con la estabilidad, cuando el valor del pH de la composición de acuerdo con la invención se ajusta y/o mantiene constante en el intervalo de 5,2 a 5,9.
Habitualmente, el ajuste y/o el mantenimiento constante del valor del pH de la composición de acuerdo con la invención tiene lugar mediante al menos un sistema tampón químico, en particular con ayuda de sal o sales tampón.
Con respecto a la expresión del tampón químico del sistema tampón puede remitirse, en particular, a RÖMPP Lexikon Chemie, 10ª Edición, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart/Nueva York, Tomo 5, 1998, Páginas 3618/3619, palabra clave “tampón”, así como a la bibliografía allí referenciada.
Con otras palabras, la composición de acuerdo con la invención contiene, por lo tanto, al menos un sistema tampón químico, en particular sal o sales tampón.
A este respecto se ha acreditado que para el ajuste y/o el mantenimiento constante del valor del pH de la composición de acuerdo con la invención se utilice un sistema tampón de dihidrógeno-fosfato/monohidrógeno-fosfato el cual se designa también como “(sistema) tampón H2PO4-/HPO42-“ o bien “(sistema) tampón fosfato”; conforme a la invención, se prefiere particularmente un sistema tampón de dihidrógeno-fosfato de metales alcalinos/monohidrógeno-fosfato de metales alcalinos.
Ya que, como han mostrado de manera sorprendente las investigaciones de estabilidad de la solicitante, sólo un sistema tampón de este tipo determina -frente a otros sistemas tampón posibles empleables -la estabilización a largo plazo pretendida y fiable de la composición de acuerdo con la invención, también a lo largo de más de dos años. Con otros sistemas tampón, por el contrario, que se pueden emplear en un intervalo de valores del pH equiparable tales como, p. ej., un sistema tampón de ácido carbónico/bicarbonato, un sistema tampón de ácido carbónico/silicato, un sistema tampón de ácido acético/acetato, un sistema tampón de ácido cítrico/citrato o similares resultados de estabilidad buenos de este tipo no se pueden obtener o no siempre se pueden obtener de forma fiable. Sin querer limitarse a una determinada teoría, este efecto del sistema tampón fosfato empleado de acuerdo con la invención se ha de atribuir posiblemente a efectos secundarios tales como reacciones de complejación o similares.
En relación con la estabilidad a largo plazo o bien estabilización a largo plazo pretendida de la composición de acuerdo con la invención, se ha acreditado particularmente emplear el sistema tampón dihidrógenofosfato/monohidrógeno-fosfato utilizado conforme a la invención para el ajuste o bien el mantenimiento constante del valor del pH con una relación molar de dihidrógeno-fosfato/monohidrógeno-fosfato mayor que 5 : 1, en particular en el intervalo de 5 : 1 a 110 : 1, de manera particularmente preferida en el intervalo de 6 : 1 a 105 :1, de manera muy particularmente preferida en el intervalo de 7 : 1 a 100 : 1. Con otras palabras, la composición de acuerdo con la invención contiene, por los motivos antes mencionados, el sistema tampón dihidrógeno-fosfato/monohidrógenofosfato preferiblemente con una relación de dihidrógeno-fosfato/monohidrógeno-fosfato mayor que 5 : 1, en particular en el intervalo de 5 : 1 a 110: 1, de manera particularmente preferida en el intervalo de 6 : 1 a 105 : 1, de manera muy particularmente preferida en el intervalo de 7 : 1 a 100 : 1.
Conforme a la invención, está previsto que la composición de acuerdo con la invención contenga, como principio activo o bien sustancia constitutiva c) adicional, al menos un agente conservante y/o agente de desinfección. El agente conservante y/o agente de desinfección se elige en este caso de cloruro de benzalconio. Conforme a la invención, como agente conservante y/o agente de desinfección se emplea, por consiguiente, cloruro de
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benzalconio; en el caso del cloruro de benzalconio se trata de una mezcla a base de cloruros de alquilbencildimetilamonio, cuya parte alquilo se compone de cadenas C8-C18, siendo conocido el cloruro de benzalconio, en particular, por su efecto desinfectante y conservante. La cantidad de agente conservante y/o agente de desinfección, referido a la composición de acuerdo con la invención, asciende en este caso a 0,001 hasta 10% en peso, en particular a 0,005 a 5% en peso, preferiblemente a 0,01 a 2% en peso, preferiblemente a 0,01 a 1% en peso, de manera particularmente preferida a 0,01 a 0,5% en peso.
En el marco de la presente invención, la solicitante pudo encontrar, de manera inesperada, que el uso de un agente conservante y/o agente de desinfección en forma de cloruro de benzalconio conduce a una estabilización adicional de los componentes de principio activo a) y b). Además de ello, el uso de un agente conservante o bien agente de desinfección tiene también ventajas referidas a la aplicación, dado que el efecto desinfectante del agente conservante o bien agente de desinfección sustenta el efecto de los componentes de principio activo a) y b) y, además de ello, contrarresta de manera eficiente una formación de gérmenes en la composición de acuerdo con la invención.
Además, puede estar previsto que la composición de acuerdo con la invención contenga, como principio activo o bien sustancia constitutiva d) adicional, al menos un glucosaminoglucano, preferiblemente de carácter ácido o sus sales o derivados fisiológicamente inocuos, en particular ácido hialurónico o sus sales fisiológicamente inocuas, en particular en una cantidad de 0,0001 a 10% en peso, en particular de 0,001 a 5% en peso, preferiblemente de 0,01 a 2% en peso, referido a la composición de acuerdo con la invención. Como ha encontrado de manera sorprendente la solicitante, los glucosaminoglucanos, en particular el ácido hialurónico o bien sus sales pueden sustentar el efecto de los principios activos o bien sustancias constitutivas restantes, en particular del pantenol. En particular, los glucosaminoglucanos, preferiblemente el ácido hialurónico, pueden actuar favorablemente en relación con el alivio de infecciones e inflamaciones de la mucosa de la nariz y, además de ello, determinar una aceleración de la regeneración de tejidos inflamados.
Además, conforme a la invención puede estar previsto que la composición de acuerdo con la invención contenga, como principio activo o bien sustancia constitutiva e) adicional, ectoina o al menos un derivado de ectoina, en particular una hidroxiectoina, en particular en una cantidad de 0,0001 a 10% en peso, en particular de 0,001 a 5% en peso, preferiblemente de 0,01 a 2% en peso, referido a la composición. Como ha encontrado sorprendentemente la solicitante, es ventajoso el uso de ectoina o bien de derivados de ectoina en relación con una aceleración de la regeneración de la mucosa nasal inflamada.
Además, puede estar previsto, conforme a la invención, que la composición de acuerdo con la invención contenga como principio activo o bien sustancia constitutiva f) adicional cloruro sódico, en particular en una cantidad de 0,001 a 5% en peso, en particular de 0,01 a 2% en peso, preferiblemente de 0,1 a 1% en peso, referido a la composición. El cloruro sódico determina, en particular, una humectación de las mucosas de la nariz y, por consiguiente, una aceleración de la regeneración de la mucosa nasal inflamada.
De igual manera, puede estar previsto que la composición de acuerdo con la invención presente al menos otra sustancia constitutiva. Esta otra sustancia constitutiva puede elegirse, en particular, del grupo de coadyuvantes de tratamiento, estabilizadores, emulsionantes, antioxidantes, humectantes, agentes espesantes, antisépticos, colorantes, sustancias aromatizantes, perfumes, sustancias aromáticas, agentes extendedores, aglutinantes, humectantes, vitaminas, oligoelementos, sustancias minerales, sustancias nutricias micrométricas y/o aceites esenciales, así como sus combinaciones.
Además de ello, es importante la osmolalidad de la composición de acuerdo con la invención. La osmolalidad de la composición de acuerdo con la invención puede variar dentro de amplios límites. Con el fin de garantizar una buena compatibilidad de la composición de acuerdo con la invención en relación con la mucosa nasal, es ventajoso que la composición según la presente invención presente una osmolalidad en el intervalo de 300 a 600 mosm/kg, en particular en el intervalo de 310 a 550 mosm/kg, preferiblemente en el intervalo de 300 a 525 mosm/kg, preferiblemente en el intervalo de 325 a 510 mosm/kg, de manera particularmente preferida en el intervalo de 350 a 500 mosm/kg. De este modo, en el caso de la aplicación tópica de la composición de acuerdo con la invención sobre las mucosas nasales se garantiza una buena compatibilidad.
Para una buena manipulabilidad de la composición de acuerdo con la invención es, además, ventajoso que la composición de acuerdo con la invención presente, a una temperatura de 20ºC y a una presión de 1.013,25 mbar, una densidad relativa, referida al agua pura, en el intervalo de 1,001 a 1,2, en particular en el intervalo de 1,005 a 1,15, preferiblemente en el intervalo de 1,005 a 1,105.
Como se ha expuesto anteriormente, la composición de acuerdo con la invención posee, en virtud de las medidas conformes a la invención tal como han sido expuestas anteriormente, una extraordinaria estabilidad o estabilidad a largo plazo, en particular estabilidad al almacenamiento. En particular, la composición de acuerdo con la invención es estable, en particular estable al almacenamiento a temperaturas en el intervalo de 20ºC a 50ºC, a una presión de 1.013,25 mbar y a una humedad relativa del aire en el intervalo de 50% a 90% durante al menos 6 meses, en particular al menos 12 meses, preferiblemente al menos 24 meses, especialmente al menos 36 meses.
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una composición farmacéutica con estabilidad mejorada para la aplicación tópica para el tratamiento de rinitis mediante el ajuste y/o el mantenimiento constante del valor del pH en el intervalo de 5,2 a 5,9, en donde la composición se presenta como composición acuosa y en donde la composición contiene:
a) al menos un alfa-simpatomimético basado en imidazolina o su sal fisiológicamente inocua, en donde el alfasimpatomimético basado en imidazolina se elige de xilometazolina y en donde la composición contiene el componente a), referido a la composición, en una cantidad de 0,02 a 1,0% en peso;
b) pantotenol (dexpantenol), en donde la composición contiene el componente b), referido a la composición, en una cantidad de 0,5 a 8% en peso;
y
c) al menos un agente conservante y/o agente de desinfección, eligiéndose el agente conservante y/o agente de desinfección de cloruro de benzalconio, y en donde la composición contiene el componente c), referido a la composición, en una cantidad de 0,001 a 10% en peso;
en donde el valor del pH de la composición se ajusta y/o se mantiene constante en el intervalo de 5,2 a 5,9, teniendo lugar el ajuste y/o el mantenimiento constante del valor del pH de la composición por medio de al menos un sistema tampón químico, empleándose como sistema tampón químico un sistema tampón de dihidrógenofosfato/monohidrógeno-fosfato (“(sistema) tampón H2PO4-/HPO42-)” o bien “(sistema(tampón fosfato)”),
en donde la composición contiene un contenido en producto o productos de degradación del principio activo a) de a lo sumo 2% en peso, referido al principio activo a), también después de almacenamiento de la composición a temperaturas en el intervalo de 20ºC a 50ºC, a una presión de 1.013,25 mbar y a una humedad relativa del aire en el intervalo de 50% a 90% de al menos 6 meses, y
en donde la composición contiene un contenido en producto o productos de degradación del principio activo b) de en cada caso a lo sumo 5% en peso, referido al principio activo b), también después de almacenamiento de la composición a temperaturas en el intervalo de 20ºC a 50ºC, a una presión de 1.013,25 mbar y a una humedad relativa del aire en el intervalo de 50% a 90% de al menos 6 meses.
Otras ejecuciones, modificaciones y variaciones así como ventajas de la presente invención se pueden reconocer y realizar sin más por el experto en la materia al leer la memoria descriptiva sin que en ese caso abandone el marco de la presente invención.
Los siguientes ejemplos de realización sirven únicamente para la explicación de la presente invención, sin limitar, sin embargo, la presente invención a los mismos.
Ejemplos de realización:
1. Ejemplos de preparación:
Prescripción de preparación general
Para la preparación de en cada caso 1.000 g de una disolución acuosa transparente de la composición de acuerdo con la invención, se procede de manera en sí conocida por el experto en la materia: primeramente, se dispone, a la temperatura ambiente y a la presión atmosférica en un recipiente de vidrio correspondiente con dispositivo agitador, una cantidad definida de agua purificada (p. ej. 300 ml a 600 ml) y seguidamente, con una disolución del sistema tampón elegido, se ajusta a un valor del pH predeterminado en el intervalo entre 5,2 y 5,9 (p. ej. valor del pH de aprox. 5,5) bajo el subsiguiente control del valor del pH alcanzado. A continuación, a ello se añade la cantidad de dexpantenol especificada en lo que sigue en los ejemplos de la receta, y todo ello se disuelve hasta transparencia mediante una agitación a fondo. A la disolución se añade entonces, eventualmente, un agente conservante o bien de desinfección, en particular cloruro de benzalconio, preferiblemente en forma de una disolución acuosa y se disuelve asimismo bajo agitación. Seguidamente, se añade la cantidad deseada de hidrocloruro de xilometazolina o bien de oximetazolina, se precipita con agua adicional hasta un peso final de 1.000 g y se agita homogéneamente. Eventualmente, la disolución se filtra a través de filtros de celulosa neutros. Finalmente, el valor del pH se controla todavía una vez. También las restantes especificaciones correspondientes de la disolución se examinan en cuanto a los intervalos de valores ajustados o bien previamente elegidos (p. ej., osmolalidad: 400 a 490 mosm/kg, densidad relativa a 20ºC: 1,01 a 1,05; pureza microbiológica y esterilidad; exclusión de impurezas, en particular productos de degradación de las sustancias constitutivas y principios activos). Una parte de la disolución obtenida se incorpora finalmente en frasquitos de cuello estrecho de vidrio ambarino de 10 ml o 20 ml que pueden ser dotados a elección con una pipeta de goteo o una bomba dosificadora por pulverización; para la aplicación pretendida pueden añadirse e instilarse en cada orifico nasal una a tres gotas o bien una a dos pulverizaciones. Otra parte de la disolución obtenida se utiliza para los ensayos de estabilidad descritos más adelante.
Según esta prescripción de preparación general se preparan las recetas especificadas en lo que sigue
Receta 1* (Datos por cada 10 g de composición, para aplicación en adultos):
Sustancia constitutiva
Cantidad /mg Calidad
Hidrocloruro de xilometazolina
10,00 Ph. Eur.
Dexpantenol
500,00 Ph. Eur.
Sistema tampón: dihidrógeno-fosfato de potasio/ monohidrógeno-fosfato de sodio (dodecahidrato)
85,30 2,70 Ph. Eur.
Agua purificada
9.402,00 Ph. Eur.
Receta 2* (Datos por cada 10 g de composición, para aplicación en adultos):
Sustancia constitutiva
Cantidad /mg Calidad
Hidrocloruro de oximetazolina
10,00 Ph. Eur.
Dexpantenol
500,00 Ph. Eur.
Sistema tampón: dihidrógeno-fosfato de potasio/ monohidrógeno-fosfato de sodio (dodecahidrato)
85,30 2,70 Ph. Eur.
Agua purificada
9.402,00 Ph. Eur.
Receta 3* (Datos por cada 10 g de composición, para aplicación en niños):
Sustancia constitutiva
Cantidad /mg Calidad
Hidrocloruro de xilometazolina
5,00 Ph. Eur.
Dexpantenol
500,00 Ph. Eur.
Sistema tampón: dihidrógeno-fosfato de potasio/ monohidrógeno-fosfato de sodio (dodecahidrato)
85,30 2,70 Ph. Eur.
Agua purificada
9.407,00 Ph. Eur.
Receta 4* (Datos por cada 10 g de composición, para aplicación en niños):
Sustancia constitutiva
Cantidad /mg Calidad
Hidrocloruro de oximetazolina
5,00 Ph. Eur.
Dexpantenol
500,00 Ph. Eur.
Sistema tampón: dihidrógeno-fosfato de potasio/ monohidrógeno-fosfato de sodio (dodecahidrato)
85,30 2,70 Ph. Eur.
Agua purificada
9.407,00 Ph. Eur.
Receta 5 (Datos por cada 10 g de composición, para aplicación en adultos):
Sustancia constitutiva
Cantidad /mg Calidad
Hidrocloruro de xilometazolina
10,00 Ph. Eur.
Dexpantenol
500,00 Ph. Eur.
Sistema tampón: dihidrógeno-fosfato de potasio/ monohidrógeno-fosfato de sodio (dodecahidrato)
85,30 2,70 Ph. Eur.
Sustancia constitutiva
Cantidad /mg Calidad
Agente conservante/de desinfección: cloruro de benzalconio (en forma de disolución al 50%)
4,00 Ph. Eur.
Agua purificada
9.398,00 Ph. Eur.
Receta 6* (Datos por cada 10 g de composición, para aplicación en adultos):
Sustancia constitutiva
Cantidad /mg Calidad
Hidrocloruro de oximetazolina
10,00 Ph. Eur.
Dexpantenol
500,00 Ph. Eur.
Sistema tampón: dihidrógeno-fosfato de potasio/ monohidrógeno-fosfato de sodio (dodecahidrato)
85,30 2,70 Ph. Eur.
Agente conservante/de desinfección: cloruro de benzalconio (en forma de disolución al 50%)
4,00 Ph. Eur.
Agua purificada
9.398,00 Ph. Eur.
Receta 7 (Datos por cada 10 g de composición, para aplicación en niños):
Sustancia constitutiva
Cantidad /mg Calidad
Hidrocloruro de xilometazolina
5,00 Ph. Eur.
Dexpantenol
500,00 Ph. Eur.
Sistema tampón: dihidrógeno-fosfato de potasio/ monohidrógeno-fosfato de sodio (dodecahidrato)
85,30 2,70 Ph. Eur.
Agente conservante/de desinfección: cloruro de benzalconio (en forma de disolución al 50%)
4,00 Ph. Eur.
Agua purificada
9.403,00 Ph. Eur.
Receta 8* (Datos por cada 10 g de composición, para aplicación en niños):
Sustancia constitutiva
Cantidad /mg Calidad
Hidrocloruro de oximetazolina
5,00 Ph. Eur.
Dexpantenol
500,00 Ph. Eur.
Sistema tampón: dihidrógeno-fosfato de potasio/ monohidrógeno-fosfato de sodio (dodecahidrato)
85,30 2,70 Ph. Eur.
Agente conservante/de desinfección: cloruro de benzalconio (en forma de disolución al 50%)
4,00 Ph. Eur.
Agua purificada
9.403,00 Ph. Eur.
Receta 9 (Datos por cada 10 g de composición, para aplicación en adultos):
Sustancia constitutiva
Cantidad /mg Calidad
Hidrocloruro de xilometazolina
10,00 Ph. Eur.
Dexpantenol
500,00 Ph. Eur.
Sustancia constitutiva
Cantidad /mg Calidad
Sistema tampón: dihidrógeno-fosfato de potasio/ monohidrógeno-fosfato de sodio (dodecahidrato)
85,30 2,70 Ph. Eur.
Agente conservante/de desinfección: cloruro de benzalconio (en forma de disolución al 50%)
4,00 Ph. Eur.
Ácido hialurónico (sal sódica)
50,00
Cloruro sódico
90,00
Hidroxiectoína
50,00
Agua purificada
9.208,00 Ph. Eur.

Receta 10 (Datos por cada 10 g de composición, para aplicación en niños):
Sustancia constitutiva
Cantidad /mg Calidad
Hidrocloruro de xilometazolina
5,00 Ph. Eur.
Dexpantenol
500,00 Ph. Eur.
Sistema tampón: dihidrógeno-fosfato de potasio/ monohidrógeno-fosfato de sodio (dodecahidrato)
85,30 2,70 Ph. Eur.
Agente conservante/de desinfección: cloruro de benzalconio (en forma de disolución al 50%)
4,00 Ph. Eur.
Ácido hialurónico (sal sódica)
50,00
Cloruro sódico
90,00
Hidroxiectoína
50,00
Agua purificada
9.213,00 Ph. Eur.
* = no conforme a la invención
2. Observaciones de aplicación y ensayos clínicos:
En cada caso 20 voluntarios de un colectivo de voluntarios consistente en 100 pacientes de edades de 28 a 79 años
5 (56 varones, 44 hembras) que padecían rinitis agudas fueron tratados con las recetas 1 o bien 2 o bien 5 o bien 6 o bien 9 determinadas para la terapia de adultos, durante el tiempo de la enfermedad (por lo general 3 a 10 días); las recetas se aplicaron tópicamente varias veces al día en forma de spray. El efecto vasoconstrictor de hidrocloruro de xilometazolina o bien hidrocloruro de oximetazolina, referido a la mejora sintomática de la descongestión de la nariz e impedimento de la respiración por la nariz, pudo demostrarse de manera significativa en todos los pacientes. En
10 virtud de la presencia del componente de dexpantenol así como, eventualmente, de otros componentes (p. ej., ácido hialurónico o bien hidroxiectoina o bien cloruro sódico), no se observaron ningún tipo de efectos irritantes de las mucosas de la nariz como consecuencia del hidrocloruro de xilometazolina o bien del hidrocloruro de oximetazolina. En particular, tampoco se observaron irritaciones de las mucosas nasales como consecuencia de un denominado “efecto de rebote” tal como se manifiesta habitualmente en el caso de emplear hidrocloruro de xilometazolina o bien
15 hidrocloruro de oximetazolina como única sustancia activa (es decir, sin la presencia de dexpantenol) después de aplicación repetida.
De manera análoga y con un éxito de tratamiento equiparable, en cada caso 5 voluntarios de un colectivo de voluntarios consistente en 25 pacientes de edades de 3 a 12 años (14 varones, 11 hembras) que padecían de igual manera de rinitis agudas, fueron tratados con las recetas 3 o bien 4 o bien 7 o bien 8 o bien 10, determinadas para la
20 terapia infantil durante el tiempo de la enfermedad (por lo general, asimismo 3 a 10 días).
Ensayos clínicos más amplios, así como estudios doble ciego de la solicitante controlados por placebo aleatorizados continuos, confirman, además de ello, una sinergia de los efectos de los principios activos de las composiciones de acuerdo con la invención, lo cual conduce en el caso del tratamiento de rinitis a una mejora clínicamente más inequívoca, a saber, que va claramente más allá de la magnitud de los principios activos individuales.
25
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
3. Ensayos de estabilidad:
En lo que sigue se reproducen los resultados de una pluralidad de ensayos de estabilidad.
Para este fin se llevaron en cada caso bajo condiciones de almacenamiento definidas, tal como se indican en lo que sigue, respectivamente ensayos de estabilidad a largo plazo en las composiciones correspondientes, midiéndose después de intervalos de tiempo definidos parámetros de examen especiales en las composiciones y comparándolos con la especificación correspondiente (p. ej. aspecto de la composición, valor del pH, densidad relativa, osmolalidad, así como contenido de principios activos así como de impurezas). En la medida en que en lo que sigue no se indique expresamente lo contrario, el almacenamiento tuvo lugar a una temperatura definida de 25ºC ± 2ºC, y a una humedad relativa del aire del entorno de 60% ± 5%.
Una medida característica de la estabilidad de una composición es, por una parte, la constancia del valor del pH, así como la constancia del contenido de principios activos (es decir, hidrocloruro de xilometazolina o bien hidrocloruro de oximetazolina, así como dexpantenol). Además, se puede determinar el contenido de productos de degradación de los principios activos, con el fin de evaluar la estabilidad de la composición.
Como se ha explicado al comienzo, la denominada impureza A es un producto de degradación típico del hidrocloruro de xilometazolina, mientras que como producto de degradación del dexpantenol son característicos aminopropanol o bien su sal de amonio y D-pantolactona. En la siguiente descripción de los resultados de los ensayos de estabilidad, los datos en porcentaje de los principios activos hidrocloruro de xilometazolina o bien hidrocloruro de oximetazolina y dexpantenol se refieren a datos en porcentaje en peso con respecto a la composición, mientras que, por el contrario, los datos de contenido porcentuales de todas las impurezas están referidos como datos de porcentaje en peso con relación al principio activo original, es decir, por ejemplo el contenido de impureza A como dato de porcentaje en peso en relación con el hidrocloruro de xilometazolina y el contenido en aminopropanol o bien de D-pantolactona como dato de porcentaje en peso en relación con dexpantenol
Con otras palabras, en el caso de las impurezas, los datos en porcentaje en peso no se refieren precisamente a la composición, sino al contenido del principio activo correspondiente, de cuya degradación resulta la impureza correspondiente.
a) Ensayos de estabilidad
En una carga de una composición conforme a la receta 1 precedentemente descrita se llevaron a cabo ensayos de estabilidad. Para este fin se determinó, por una parte, tanto el contenido de hidrocloruro de xilometazolina (véase la Fig. 1) como también el contenido de su producto de degradación (impureza A) (véase la Fig. 2) y, a saber, en cada caso después de los tiempos de almacenamiento indicados en las Figs. 1 y 2 de 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses y 36 meses. Por otra parte, a lo largo del mismo espacio de tiempo de almacenamiento para los tiempos de almacenamiento antes mencionados también se determinó el valor del pH (véase la Fig. 3) como también el contenido en dexpantenol (véase la Fig. 4). El almacenamiento tuvo lugar a una temperatura definida de 25ºC ± 2ºC y a una humedad relativa del aire del entorno de 60% ± 5%. Los resultados obtenidos están representados en las representaciones de las figuras conforme a las Figs. 1 a 4.
La Fig. 1 muestra el contenido relativo en xilometazolina en porcentaje en peso, referido a la composición, a lo largo del espacio de tiempo de almacenamiento de 36 meses. Se observa una extraordinaria estabilidad del hidrocloruro de xilometazolina, es decir, no tiene lugar esencialmente degradación alguna.
Esto se correlaciona con los resultados tal como se representan en la Fig. 2, representando la Fig. 2 el contenido relativo de impurezas A en porcentaje en peso, referido al hidrocloruro de xilometazolina a lo largo del tiempo de almacenamiento. A lo largo de los primeros 12 meses de tiempo de almacenamiento no se comprueba contenido alguno de impureza A. Tampoco en los restantes 24 meses aumenta el contenido de impureza A de forma significativa y se encuentra bastante por debajo del límite de especificación tolerable de 2% en peso referido al hidrocloruro de xilometazolina.
Tal como muestra, además, la Fig. 3, también el valor del pH de la composición de acuerdo con la invención permanece durante todo el espacio de tiempo de almacenamiento de 36 meses claramente dentro de los límites de especificación entre 5,0 y 6,2.
Finalmente, la Fig. 4 confirma también la estabilidad de la composición de acuerdo con la invención, reflejada en el contenido en dexpantenol en la composición de acuerdo con la invención en porcentaje en peso, referido a la composición, disminuyendo ligeramente el contenido respectivo del dexpantenol a lo largo de todo el tiempo de almacenamiento de 36 meses, pero permanece siempre todavía claramente dentro de los límites de especificación entre 4,75% y 5,25% en peso, referido a la composición.
Los resultados confirman la excelente estabilidad a largo plazo de la composición de acuerdo con la invención.
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Claims (1)

  1. imagen1
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