EA024618B1 - Композиция для назального применения с улучшенной стабильностью - Google Patents

Композиция для назального применения с улучшенной стабильностью Download PDF

Info

Publication number
EA024618B1
EA024618B1 EA201491300A EA201491300A EA024618B1 EA 024618 B1 EA024618 B1 EA 024618B1 EA 201491300 A EA201491300 A EA 201491300A EA 201491300 A EA201491300 A EA 201491300A EA 024618 B1 EA024618 B1 EA 024618B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition
present
months
rhinitis
range
Prior art date
Application number
EA201491300A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491300A1 (ru
Inventor
Харальд Греве
Original Assignee
Мария Клементине Мартин Клостерфрау Фертрибсгезелльшафт Мбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47665594&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA024618(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мария Клементине Мартин Клостерфрау Фертрибсгезелльшафт Мбх filed Critical Мария Клементине Мартин Клостерфрау Фертрибсгезелльшафт Мбх
Publication of EA201491300A1 publication Critical patent/EA201491300A1/ru
Publication of EA024618B1 publication Critical patent/EA024618B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции для местного применения при лечении ринитоподобных состояний, причем композиция представляет собой водную композицию и содержит альфа-симпатомиметик, пантотенол (декспантенол) и консервирующее и/или дезинфицирующее средство; а также к применению данной композиции для профилактики и/или местной терапии ринитоподобных состояний, включая профилактику и/или местную терапию острого ринита.

Description

Настоящее изобретение относится к области лечения ринитоподобных состояний.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к композиции, предпочтительно к фармацевтической композиции с улучшенной стабильностью, которая является предпочтительно приемлемой для местного, преимущественно для назального, предпочтительно для интраназального применения, предпочтительно для лечения ринитоподобных состояний, к применению этой композиции, а также к устройству для применения, содержащему эту композицию.
Под ринитом (в некоторых случаях синонимично обозначаемым также как катаральный ринит, насморк или ринопатия) в рамках настоящего изобретения понимают предпочтительно острое или хроническое воспаление слизистых оболочек носа, причем ринит предпочтительно может иметь инфекционное, аллергическое или псевдоаллергическое происхождение. Наиболее часто ринит проявляется во время так называемой простуды.
Наряду с различением острого ринита, с одной стороны, и хронического ринита, с другой стороны, различают также разные формы ринита, например, ΡΙιίηίΙίδ аси!а (острый ринит), ΗΙιίηίΙίδ а1горЫеаи8 (атрофический ринит), ΒΙιίηίΟδ а11ег§1еа (аллергический ринит), ΒΙιίηίΟδ ЬурейгорЫса (гипертрофический ринит), ΚΕίηίίίδ теб1сашеи1о8а (медикаментозный ринит), ΗΗίηίΙίδ рзеиботетЬгаиаееа (псевдомембранозный ринит), Κΐιίηίΐίδ 81сса (сухой ринит) и ΒΙιίηίΟδ уазотоЮпса (вазомоторный ринит).
В случае так называемого острого ринита (ΗΗίηίΙίδ асШа). т.е. в случае обычного насморка, речь идет, как правило, о неопасной в общем случае инфекции слизистых оболочек носа и о инфекционном рините, который может вызываться множеством вирусов (в частности, риновирусами и/или аденовирусами); главным признаком острого ринита является так называемый текущий нос и заложенность носа вследствие набухания слизистых оболочек.
В целом, известно больше 200 вирусов насморка в качестве возможных возбудителей вирусного ринита, которые могут встречаться при обычной простуде. При простуде, которая в общем случае начинается с ринита, острый ринит в общем случае проходит, однако в некоторых случаях иногда может также наступать хронизация, которая часто вследствие увеличения объема слизистых оболочек, в частности в области носовой раковины, становится помехой дыханию через нос.
Для выяснения других подробностей касательно термина ринит можно, в частности, сослаться на издание '^сНугетЬек Μеά^ζ^η^δсЬеδ ^бйегЬисЬ, 257. Аийаде, стр. 1331/1332, ключевые слова: ’ΉΗίηίΐίδ, ΡΙιίηίΙίδ а11егдюа, ΡΙιίηίΙίδ айорЬюащ, ΡΙιίηίΙίδ Ьурегр^йса, ΡΙιίηίΙίδ рδеиύотетЬ^аηасеа. Ρΐιίηίίίδ δί^-ι и ΡΙιίηίΙίδ м^отоЮпса.
Так как имеется множество разных типов вирусов, которые могут вызывать ринит, и существует множество причин для возникновения ринита, в случае ринитоподобных состояний, в частности острых ринитоподобных состояний, в общем случае может осуществляться не каузальное, а только симптоматическое, предпочтительно местное, лечение преимущественно путем применения симпатомиметиков (синонимично обозначаемых также как ослабители набухлости или противоотечные средства), предпочтительно альфа-симпатомиметиков, таких как ксилометазолин и оксиметазолин или их физиологически приемлемые соли.
Эти симпатомиметики вследствие своих сосудосуживающих свойств при местном или топическом применении в носу хотя и ведут к исчезновению набухлости слизистой оболочки носа, однако при повторном применении часто вызывают высыхание слизистых оболочек носа, сопровождающееся воспалительным раздражением слизистых оболочек носа, - что нередко ведет к повышенной опасности инфицирования, так как слизистые оболочки носа в пересохшем и воспаленном состоянии больше не могут осуществлять свои функции по защите и фильтрованию в полном объеме, и, следовательно, возбудители болезней могут беспрепятственно попадать в дыхательные пути.
Кроме того, эти симпатомиметики, в частности ксилометазолин и оксиметазолин, а также их физиологически приемлемые соли, не могут неограниченно сохраняться в водном растворе, так что при этом могут образовываться нежелательные и неконтролируемые продукты разложения этих активных веществ, которые затем могут препятствовать применению соответствующих водных растворов этих активных веществ.
Так, например, касательно гидрохлорида ксилометазолина как альфа-симпатомиметика известно, что он может быть расщеплен в водном растворе гидролитически. Как показано в приведенном далее уравнении реакции, гидрохлорид ксилометазолина (1) в водном растворе гидролитически расщепляется вследствие раскрытия имидазолинового цикла, так что в качестве продукта разложения образуется амид (2), который в Европейской фармакопее (РЬ. Еиг. (Евр. фарм.)) обозначается также как так называемая примесь А
В отношении гидрохлорида оксиметазолина действует аналогичный механизм, который может
- 1 024618 быть воспроизведен показанным далее уравнением реакции, причем гидрохлорид оксиметазолина (3) гидролитически превращается в амид (4) в качестве продукта разложения
Для противодействия нежелательному разложению ослабителя набухлости на основе симпатомиметика, в частности на основе ксилометазолина и/или оксиметазолина, а также их солей, на предшествующем уровне техники осуществляли различные мероприятия, которые оказались недостаточными или связаны с нежелательными недостатками.
Так, например, прибавление внешних стабилизаторов часто ведет к недостаточной стабилизации этих активных веществ. Прибавление комплексообразующих солей, в частности солей цинка, хотя и ведет к некоторому улучшению стабильности (см. ΌΕ 10337186 А1 и \УО 2005/018601 А1), однако при назальном применении ведет к нежелательному раздражению слизистых оболочек носа, обусловленному солями цинка и сопровождающемуся воспалительным раздражением.
В связи с этим описанные на предшествующем уровне техники испытания или составы растворов для стабилизации в водных системах указанных ранее активных веществ, основанных на симпатомиметиках, можно рассматривать только в качестве практикуемого компромисса за неимением лучшей альтернативы. Кроме того, в случае указанных ранее составов растворов не принято во внимание высушивающее действие этих активных веществ на слизистые оболочки носа.
С другой стороны, для противодействия высыханию слизистых оболочек носа, обусловленному применением альфа-симпатомиметиков, на предшествующем уровне техники предложено комбинированное применение пантотенола и/или пантотеновой кислоты (см. относящиеся к одной и той же группе патентов заявки ΌΕ 19541919 А1, ΌΕ 19549421 А1 и ЕР 1663141 В1) или гиалуроновой кислоты (см. ΌΕ 10356248 А1), так как эти активные вещества (т.е. пантотенол или пантотеновая кислота, или гиалуроновая кислота и их соответствующие физиологически приемлемые соли) эффективным образом противодействуют высыханию слизистых оболочек носа, обусловленному применением альфа-симпатомиметиков. В связи с этим предпочтительно приемлемым оказалось применение пантотенола или пантотеновой кислоты.
Однако пантотенол как активное вещество (синонимично обозначаемый также как декспантенол) в водном растворе может быть гидролитически расщеплен соответственно приведенной далее схеме реакции, причем из пантенола (3) как активного вещества в кислом растворе - наряду с аммонийной солью 3-аминопропанола (7) - образуется лактон Ό-пантолактон (6) в качестве продукта разложения, в то время как в щелочном растворе - наряду с 3-аминопропанолом (5) - образуется соль пантотеновой кислоты (4)
В совместном водном растворе альфа-симпатомиметиков, в частности, на основе ксилометазолина и/или оксиметазолина, с одной стороны, и пантенола или пантотеновой кислоты, с другой стороны, стабилизация отдельных ингредиентов особенно затруднительна, так как для отдельных активных веществ (т.е. для ксилометазолина или оксиметазолина, с одной стороны, и для пантенола или декспантенола, с другой стороны) их оптимум стабильности находится в разных интервалах значений рН.
Проблема, лежащая в основе настоящего изобретения, состоит в разработке композиции, приемлемой для местного, преимущественно для назального, предпочтительно для интраназального применения, предпочтительно для лечения ринитоподобных состояний, предпочтительно фармацевтической композиции, в которой ранее показанные недостатки предшествующего уровня техники, по меньшей мере, в значительной степени устранены или, по меньшей мере, уменьшены и которая предпочтительно имеет улучшенную стабильность (например, стабильность при хранении). В частности, в такой композиции даже после длительного хранения должны отсутствовать или содержаться в незначительном количестве продукты разложения ингредиентов, в частности, незначительное количество продуктов разложения ксилометазолина и/или оксиметазолина и пантенола или пантотеновой кислоты.
Для решения ранее показанной проблемы в настоящем изобретении соответственно первому аспекту предложена композиция, предпочтительно фармацевтическая композиция по п.1 формулы изобрете- 2 024618 ния; другие предпочтительные варианты осуществления композиции по настоящему изобретению описаны в соответствующих зависимых пунктах.
Настоящее изобретение соответственно второму аспекту относится также к устройству для применения, содержащему композицию по настоящему изобретению и описанному в соответствующем пункте формулы изобретения.
Наконец, настоящее изобретение соответственно третьему аспекту относится к применению по настоящему изобретению композиции по настоящему изобретению, определенному в соответствующих пунктах формулы изобретения касательно применения.
При этом в случае последующих вариантов осуществления само собой подразумевается, что варианты исполнения, варианты осуществления, преимущества и прочие особенности, которые далее с целью избежания повторов изложены только в одном аспекте изобретения, соответственно имеют силу также в отношении остальных аспектов настоящего изобретения без необходимости упоминать об этом особо.
В случае любых указанных далее данных в относительных процентах или в процентах по массе, в частности в случае количественных данных, следует обращать внимание на то, что они по настоящему изобретению специалистами в данной области техники выбираются так, что их сумма с учетом всех компонентов или ингредиентов, в частности, определенных далее, всегда составляет или равна 100% или 100 мас.%; это обстоятельство подразумевается специалистами само собой.
В остальном действует положение, что специалисты в данной области техники в зависимости от применения или конкретного случая могут отклоняться от приведенных далее в качестве примеров данных по массе, количеству и интервалам, не выходя за пределы настоящего изобретения.
Кроме того, действует положение, что все указанные далее значения или параметрические данные, или тому подобные характеристики принципиально могут быть найдены или определены нормализованными или стандартизованными, или конкретно указанными способами определения или в ином случае способами определения или измерения, традиционно применяемыми специалистами в данной области техники.
Настоящее изобретение далее подробно поясняется с учетом приведенных предпосылок.
Таким образом, объектом настоящего изобретения соответственно первому аспекту является композиция, предпочтительно фармацевтическая композиция, которая является предпочтительно приемлемой для местного, преимущественно для назального, предпочтительно для интраназального применения, предпочтительно для лечения ринитоподобных состояний, причем композиция содержит:
a) по меньшей мере один альфа-симпатомиметик, основанный на имидазолине, или его физиологически приемлемую соль; и
b) (Ы) пантотенол (декспантенол) или его физиологически приемлемый сложный эфир, и/или (Ь2) пантотеновую кислоту или ее физиологически приемлемые соли, причем значение рН композиции устанавливают и/или поддерживают постоянным в интервале от 5,0 до 6,2.
При этом, как заявителем было совершенно неожиданно найдено, при установке или поддержании постоянства этого очень узкого интервала значений рН от 5,0 до 6,2 удается эффективным образом стабилизировать, с одной стороны, альфа-симпатомиметик, основанный на имидазолине, и, с другой стороны, также пантотенол (декспантенол) или пантотеновую кислоту, так что гидролиз или иное разложение обоих активных веществ или компонентов активных веществ не происходит в существенной степени.
Другими словами, при соблюдении режима рН в указанном ранее очень узком интервале от 5,0 до 6,2 может быть достигнута стабилизация обоих активных веществ а) и Ь) даже в совместном водном растворе, в частности, без дополнительного применения стабилизаторов или консервантов.
Этот эффект является неожиданным постольку, поскольку в этой слабокислой области значений рН от 5,0 до 6,2 следовало бы ожидать гидролитического разложения как альфа-симпатомиметика, так и пантотенола или пантотеновой кислоты соответственно тому, как этот феномен наблюдается в растворах отдельных веществ. Однако гидролитическое разложение обоих компонентов активных веществ а) и Ь) неожиданно не происходит, хотя, с одной стороны, оба указанных ранее компонента активных веществ а) и Ь) находятся в одном растворе, а с другой стороны, поддерживают постоянным или устанавливают целенаправленно выбранный узкий интервал значений рН от 5,0 до 6,2. Обнаружение этого эффекта, особенно касательно стабилизации композиции, является совершенно неожиданным и его нельзя было ожидать на основе показанного ранее предшествующего уровня техники в этом отношении. В последующем тексте это описано более подробно.
По настоящему изобретению определение или измерение значения рН осуществляется способами, которые, по существу, известны специалистам в данной области техники или традиционно применяются или стандартизованы, предпочтительно при 20°С и атмосферном давлении (1013,25 ГПа). Как известно, так называемое значение рН представляет собой безразмерную числовую величину, которая по ΌΙΝ 19260: 1971-03 определяется как отрицательный десятичный логарифм активности ионов водорода. По настоящему изобретению данные по значениям рН предпочтительно определены способом по стандарту ΌΙΝ 19266: 2000-01, изданному взамен устаревшего стандарта ΌΙΝ 19266: 1979-08. Касательно выяснения других подробностей в отношении термина значение рН, его измерения и определения можно со- 3 024618 слаться, в частности, на издание ΚΌΜΡΡ Ьейкои СНсиис. 10. Аийаде, Оеогд-ТЫете-Уег1ад, δΙηΙΙдай/Ыете Уогк, Ваий 4, 1998, стр. 3230-3232, ключевое слово рН, а также на приведенный там список литературы, причем все указанные ранее литературные источники включены в приведенный там список литературы в порядке ссылок.
Компонент а) или альфа-симпатомиметик, основанный на имидазолине, композиции по настоящему изобретению согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предпочтительно выбран из ксилометазолина или оксиметазолина предпочтительно в форме их физиологически приемлемых солей и более предпочтительно в форме их гидрохлоридных солей.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения компонент а) или альфа-симпатомиметик, основанный на имидазолине, выбран из ксилометазолина предпочтительно в форме его физиологически приемлемых солей и более предпочтительно в форме его гидрохлоридной соли (гидрохлорида ксилометазолина).
Компонент Ь) композиции по настоящему изобретению предпочтительно выбран из пантотенола (декспантенола) или его физиологически приемлемых сложных эфиров. Компонент Ь) композиции по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой пантотенол (декспантенол).
Согласно предпочтительному варианту осуществления композиция по настоящему изобретению содержит:
a) по меньшей мере один альфа-симпатомиметик, основанный на имидазолине, из группы ксилометазолина и/или оксиметазолина или их физиологически приемлемых солей и более предпочтительно их гидрохлоридных солей, и
b) пантотенол (декспантенол) или его физиологически приемлемый сложный эфир.
Согласно предпочтительному варианту осуществления композиция по настоящему изобретению содержит:
a) ксилометазолин или его физиологически приемлемые соли и более предпочтительно его гидрохлоридную соль (гидрохлорид ксилометазолина) и
b) пантотенол (декспантенол) или его физиологически приемлемый сложный эфир и предпочтительно пантотенол (декспантенол).
Как показано далее, при местном, предпочтительно при назальном, более предпочтительно при интраназальном применении композиции по настоящему изобретению, предпочтительно при лечении ринитоподобных состояний активный компонент а) вследствие своих сосудосуживающих свойств способствует исчезновению набухлости слизистых оболочек носа, в то время как активный компонент Ь) противодействует высыханию и воспалительному раздражению слизистых оболочек, обусловленному, в частности, применением альфа-симпатомиметика.
Количество компонента а) в композиции по настоящему изобретению может изменяться в широких пределах. Для обеспечения достаточного действия компонента а) композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит компонент а) в расчете на всю композицию в количестве от 0,001 до 2 мас.%, преимущественно от 0,005 до 1,5 мас.%, предпочтительно от 0,01 до 1,2 мас.%, более предпочтительно от 0,02 до 1,0 мас.%, еще более предпочтительно от 0,03 до 0,5 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,04 до 0,2 мас.%. Однако специалисты в данной области техники в зависимости от применения или конкретного случая могут отклоняться от указанных количественных данных, не выходя за пределы настоящего изобретения.
Аналогичным образом количество компонента Ь) в композиции по настоящему изобретению может изменяться в широких пределах. Для обеспечения достаточного действия компонента Ь) композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит компонент Ь) в расчете на всю композицию в количестве от 0,01 до 10 мас.%, преимущественно от 0,1 до 9 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 8 мас.%, более предпочтительно от 1 до 7 мас.%, еще более предпочтительно от 2 до 6 мас.% и наиболее предпочтительно от 3 до 6 мас.%. Однако специалисты в данной области техники в зависимости от применения или конкретного случая могут отклоняться от указанных количественных данных, не выходя за пределы настоящего изобретения.
Для обеспечения достаточного действия, с одной стороны, и надежной стабилизации обоих компонентов а) и Ь), с другой стороны, имеет значение также количественное отношение компонента а) к компоненту Ь). В связи с этим композиция по настоящему изобретению предпочтительно характеризуется тем, что она содержит компоненты а) и Ь) в количественном отношении компонента а) к компоненту Ь) в интервале от 1:10 до 1:1000, в частности от 1:15 до 1:500, преимущественно от 1:20 до 1:250, предпочтительно от 1:25 до 1:200, более предпочтительно от 1:30 до 1:175, еще более предпочтительно от 1:40 до 1:150 и наиболее предпочтительно от 1:45 до 1:125. Таким образом, в равной степени обеспечивается эффективность действия и стабильность, предпочтительно стабильность при хранении. Однако это положение не исключает того, что специалисты в данной области техники в зависимости от конкретного случая или применения могут отклоняться от указанных интервалов значений, не выходя за пределы настоящего изобретения.
В общем случае композиция по настоящему изобретению представляет собой водную композицию. Таким образом, композиция по настоящему изобретению предпочтительно имеет в основе воду или при- 4 024618 готовлена на воде предпочтительно в форме водного раствора или водного солюбилизата.
Таким образом, композиция по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой водную систему, преимущественно однофазную водную систему, предпочтительно водный раствор или водный солюбилизат. При этом композиция по настоящему изобретению содержит также эксципиент или носитель на водной основе.
В общем случае композиция по настоящему изобретению представляет собой прозрачный бесцветный водный раствор. Это обстоятельство дает, во-первых, преимущество, состоящее в упрощенном применении. Во-вторых, прозрачный бесцветный водный раствор позволяет сразу выявлять изменения.
Как было описано ранее, стабилизация композиции по настоящему изобретению, в частности активных веществ а) и Ь) композиции по настоящему изобретению, достигается посредством установки и/или поддержания постоянства значения рН композиции по настоящему изобретению в интервале от 5,0 до 6,2. Особенно хорошие результаты, в частности касательно стабильности, были получены, когда значение рН композиции по настоящему изобретению устанавливали и/или поддерживали постоянным в интервале от 5,0 до 6,0, преимущественно от 5,1 до 6,0 и предпочтительно от 5,2 до 5,9.
Обычно установку и/или поддержание постоянства значения рН композиции по настоящему изобретению осуществляют посредством по меньшей мере одной химической буферной системы, в частности, посредством одной или нескольких солей, обладающих буферирующими свойствами.
Касательно выяснения термина химический буферный раствор буферной системы можно, в частности, сослаться на издание КОМРР Ьех1кои Скеш1е, 10. Аийаде, Оеогд-ТЫеше-Уейад, 8цшдаг1/№\у Уогк, Вапб 5, 1998, стр. 3618-3619, ключевое слово Рийег, а также на приведенный там список литературы.
Другими словами, композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одну химическую буферную систему и предпочтительно одну или несколько солей, обладающих буферирующими свойствами.
В связи с этим, для установки и/или поддержания постоянства значения рН композиции по настоящему изобретению предпочтительно приемлемым оказалось применение буферной системы дигидрофосфат/моногидрофосфат, которая также обозначается как буферная система Н2РО4 -/НРО4 2- или система фосфатного буферного раствора; по настоящему изобретению более предпочтительной является буферная система дигидрофосфат щелочного металла/моногидрофосфат щелочного металла.
При этом, как неожиданным образом обнаружилось в исследованиях стабильности, проведенных заявителем, только такая система фосфатного буферного раствора - по сравнению с другими возможно приемлемыми для применения буферными системами - способствует требуемой и надежной долговременной стабилизации композиции по настоящему изобретению на срок даже больше двух лет. Напротив, с другими буферными системами, которые допускают использование в сравнимом интервале значений рН, такими, как, например, буферные системы угольная кислота/бикарбонат, угольная кислота/силикат, уксусная кислота/ацетат, лимонная кислота/цитрат и т.п., такие хорошие результаты по стабильности нельзя получить или не всегда надежно можно получить. Без привязки к определенной теории этот эффект системы фосфатного буферного раствора, применяемого по настоящему изобретению, может быть, объясняется вторичными эффектами, такими, как реакции комплексообразования или т.п.
В отношении требуемой долговременной стабильности или долговременной стабилизации композиции по настоящему изобретению особенно приемлемым по настоящему изобретению для установки или поддержания постоянства значения рН оказалось применение буферной системы дигидрофосфат/моногидрофосфат с молярным соотношением дигидрофосфат/моногидрофосфат больше 5:1, предпочтительно в интервале от 5:1 до 110:1, более предпочтительно от 6:1 до 105:1 и наиболее предпочтительно от 7:1 до 100:1. Другими словами, композиция по настоящему изобретению по указанным ранее основаниям содержит буферную систему дигидрофосфат/моногидрофосфат предпочтительно с молярным соотношением дигидрофосфат/моногидрофосфат больше 5:1, преимущественно в интервале от 5:1 до 110:1, предпочтительно от 6:1 до 105:1 и более предпочтительно от 7:1 до 100:1.
Кроме того, по настоящему изобретению может быть предусмотрено, что композиция по настоящему изобретению в качестве другого активного вещества или ингредиента с) содержит по меньшей мере одно консервирующее и/или дезинфицирующее средство. При этом необязательно содержащееся консервирующее и/или дезинфицирующее средство предпочтительно может быть выбрано из группы, в которую входят: (ί) хлориды алкилбензилдиметиламмония, предпочтительно хлориды С8-С18-алкилбензилдиметиламмония, и смеси различных хлоридов алкилбензилдиметиламмония, предпочтительно хлорид бензалкония, (ίί) эфиры парагидроксибензойной кислоты и смеси различных эфиров парагидроксибензойной кислоты, предпочтительно сложные эфиры Νίρα, (ίίί) хлоргексидин, а также комбинации указанных ранее соединений. Более предпочтительно в качестве консервирующего и/или дезинфицирующего средства, в случае его присутствия, применяют хлорид бензалкония; под хлоридом бензалкония понимают смесь хлоридов алкилбензилдиметиламмония, алкильные части которых представляют собой цепи С8-С18, причем хлорид бензалкония особо известен своим дезинфицирующим и консервирующим действием. Если композиция содержит консервирующее и/или дезинфицирующее средство, то количест- 5 024618 во консервирующего и/или дезинфицирующего средства в расчете на композицию по настоящему изобретению должно составлять от 0,001 до 10 мас.%, преимущественно от 0,005 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,01 до 2 мас.%, более предпочтительно от 0,01 до 1 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,01 до 0,5 мас.%.
В рамках настоящего изобретения заявителю совершенно неожиданно удалось найти, что применение консервирующего и/или дезинфицирующего средства, предпочтительно хлорида бензалкония, ведет к дополнительной стабилизации компонентов активных веществ а) и Ь). Кроме того, применение консервирующего или дезинфицирующего средства в зависимости от применения также дает преимущество в том, что дезинфицирующее действие консервирующего или дезинфицирующего средства поддерживает действие компонентов активных веществ а) и Ь) и, кроме того, эффективным образом противодействует развитию микроорганизмов в композиции по настоящему изобретению.
Кроме того, может быть предусмотрено, что композиция по настоящему изобретению в качестве другого активного вещества или ингредиента ά) содержит по меньшей мере один предпочтительно кислый глюкозаминогликан или его физиологически приемлемые соли или производные, предпочтительно гиалуроновую кислоту или ее физиологически приемлемые соли, преимущественно в количестве от 0,0001 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,001 до 5 мас.% и более предпочтительно от 0,01 до 2 мас.% в расчете на композицию по настоящему изобретению. Таким образом, как неожиданно было найдено заявителем, глюкозаминогликаны, предпочтительно гиалуроновая кислота или ее соли, могут поддерживать действие остальных активных веществ или ингредиентов и предпочтительно пантенола или пантотеновой кислоты. В частности, глюкозаминогликаны, предпочтительно гиалуроновая кислота, могут оказывать полезное действие в отношении ослабления инфекций и воспалений слизистой оболочки носа и, кроме того, содействовать ускорению регенерации воспаленной ткани.
Кроме того, по настоящему изобретению может быть предусмотрено, что композиция по настоящему изобретению в качестве другого активного вещества или ингредиента е) содержит эктоин или по меньшей мере одно производное эктоина, предпочтительно гидроксиэктоин, преимущественно в количестве от 0,0001 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,001 до 5 мас.% и более предпочтительно от 0,01 до 2 мас.% в расчете на композицию. Таким образом, как неожиданно было найдено заявителем, применение эктоина или производных эктоина дает преимущество в отношении ускорения регенерации воспаленной слизистой оболочки носа.
Кроме того, по настоящему изобретению может быть предусмотрено, что композиция по настоящему изобретению в качестве другого активного вещества или ингредиента Г) содержит хлорид натрия в количестве преимущественно от 0,001 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,01 до 2 мас.% и более предпочтительно от 0,1 до 1 мас.% в расчете на композицию. Хлорид натрия способствует, в частности, увлажнению слизистых оболочек носа и, таким образом, ускорению регенерации воспаленных слизистых оболочек носа.
Также может быть предусмотрено, что композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере один другой ингредиент. Этот другой ингредиент может быть предпочтительно выбран из группы, в которую входят вспомогательные вещества, улучшающие переработку, стабилизаторы, эмульгаторы, антиоксиданты, влагоудерживающие средства, загустители, антисептические средства, красители, ароматизаторы, природные душистые вещества, отдушки, наполнители, связующие вещества, смачиватели, витамины, олигоэлементы, минеральные вещества, микроэлементы и/или эфирные масла, а также их комбинации.
Кроме того, имеет значение осмоляльность композиции по настоящему изобретению. Осмоляльность композиции по настоящему изобретению может изменяться в широких пределах. Хорошая совместимость композиции по настоящему изобретению в отношении слизистой оболочки носа обеспечивается тем, что композиция по настоящему изобретению имеет осмоляльность в интервале от 300 до 600 мосм/кг, преимущественно от 310 до 550 мосм/кг, предпочтительно от 300 до 525 мосм/кг, более предпочтительно от 325 до 510 мосм/кг и наиболее предпочтительно от 350 до 500 мосм/кг. Таким образом, при топическом применении композиции по настоящему изобретению на слизистых оболочках носа обеспечивается хорошая совместимость.
Кроме того, удобство применения композиции по настоящему изобретению предпочтительно обеспечивается тем, что композиция по настоящему изобретению при температуре 20°С и давлении 1013,25 ГПа имеет относительную плотность по сравнению с чистой водой в интервале от 1,001 до 1,2, преимущественно от 1,005 до 1,15 и предпочтительно от 1,005 до 1,105.
Как было показано ранее, благодаря мероприятиям по настоящему изобретению, описанным ранее, композиция по настоящему изобретению обладает отличной стабильностью или долговременной стабильностью и предпочтительно стабильностью при хранении. Композиция по настоящему изобретению предпочтительно при температуре в интервале от 20 до 50°С, давлении 1013,25 ГПа и относительной влажности воздуха в интервале от 50 до 90% по меньшей мере в течение 6 месяцев, преимущественно по меньшей мере в течение 12 месяцев, предпочтительно по меньшей мере 24 месяцев и более предпочтительно по меньшей мере в течение 36 месяцев является стабильной и предпочтительно стабильной при хранении.
- 6 024618
Стабильность композиции по настоящему изобретению может быть определена и охарактеризована присутствием или содержанием продуктов разложения активных веществ а) и Ь). Как было показано ранее, характерный продукт разложения ксилометазолина или гидрохлорида ксилометазолина представляет собой так называемую примесь А. Как было также показано ранее, типичные продукты разложения активного вещества Ь), предпочтительно пантотенола, представляют собой аминопропанол или его аммонийную соль и Ό-пантолактон.
В связи с этим композиция по настоящему изобретению содержит один или несколько продуктов разложения активного вещества а), в частности примесь А, в количестве не более 5 мас.%, преимущественно не более 3 мас.%, предпочтительно не более 2 мас.% и более предпочтительно не более 1 мас.% в расчете на активное вещество а); эти в любом случае крайне низкие значения содержания одного или нескольких продуктов разложения активного вещества а) соблюдаются даже после хранения композиции по настоящему изобретению при температуре в интервале от 20 до 50°С, давлении 1013,25 ГПа и относительной влажности воздуха в интервале от 50 до 90% по меньшей мере в течение б месяцев, преимущественно по меньшей мере в течение 12 месяцев, предпочтительно по меньшей мере в течение 24 месяцев и более предпочтительно по меньшей мере в течение 36 месяцев.
К тому же, в связи с этим композиция по настоящему изобретению содержит один или несколько продуктов разложения активного вещества Ь), в частности аминопропанол и/или Ό-пантолактон, в количестве по каждому из них не более 5 мас.%, преимущественно не более 3% масс, предпочтительно не более 2 мас.% и более предпочтительно не более 1 мас.% в расчете на активное вещество Ь); эти в любом случае крайне низкие значения содержания одного или нескольких продуктов разложения активного вещества Ь) соблюдаются даже после хранения композиции по настоящему изобретению при температуре в интервале от 20 до 50°С, давлении 1013,25 ГПа и относительной влажности воздуха в интервале от 50 до 90% по меньшей мере в течение 6 месяцев, преимущественно по меньшей мере в течение 12 месяцев, предпочтительно по меньшей мере в течение 24 месяцев и более предпочтительно по меньшей мере в течение 36 месяцев.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к описанной ранее композиции для применения при профилактике и/или местной терапии ринитоподобных состояний и предпочтительно острого ринита (ΚΚίίίηίίίβ аси1а).
К тому же, настоящее изобретение относится - согласно второму аспекту - к устройству для применения, которое содержит ранее описанную композицию по настоящему изобретению, причем устройство по настоящему изобретению является предпочтительно приемлемым для местного, преимущественно для назального, предпочтительно для интраназального применения и выполнено предпочтительно в форме сосуда с устройством для формирования капель или распыления.
По настоящему изобретению устройство для применения предпочтительно содержит устройство для распыления для предпочтительно равномерного введения композиции по настоящему изобретению в количестве от 25 до 300 мкл, преимущественно от 50 до 200 мкл и предпочтительно от 75 до 125 мкл за один акт распыления.
При этом предпочтительно предусмотрено, что по настоящему изобретению устройство для внесения содержит сосуд или емкость вместимостью от 5 до 100 мл и предпочтительно от 10 до 50 мл. Этот сосуд или емкость служит для вмещения композиции по настоящему изобретению.
В дальнейшем касательно подробностей в отношении устройства для применения по настоящему изобретению можно сослаться на предыдущие варианты осуществления композиции по настоящему изобретению, которые соответственно имеют силу в отношении устройства для применения по настоящему изобретению.
Другим объектом настоящего изобретения - согласно третьему аспекту - является применение описанной ранее композиции по настоящему изобретению для профилактики и/или местной терапии ринитоподобных состояний любого вида и предпочтительно острого ринита или применение ранее описанной композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для профилактики и/или местной терапии ринитоподобных состояний любого вида и предпочтительно острого ринита (ΚΠίίηίΐίβ асШа).
Композиция по настоящему изобретению предпочтительно может быть использована для лечения ринитоподобных состояний любого вида, в частности, ΒΙιίηίΙίβ аси1а, ΒΙιίηίΙίβ аПегщса, ΚΠηίΐίβ аОорЫсаив, ΒΙιίηίΙίβ Ьурегр1авйса или 11)^01-01111631-15, ΒΙιίηίΙίβ тиШаив, ΒΙιίηίΙίβ иегуова или уавотоЮпса или ΒΙιίηίΙίβ рвеиботетЬганасеа и предпочтительно ΒΙιίηίΙίβ аси1а.
Как было описано ранее, в пределах применения по настоящему изобретению ранее описанная композиция по настоящему изобретению может быть применена местно, преимущественно назально и предпочтительно интраназально. При этом предпочтительно может быть применено описанное ранее устройство для применения по настоящему изобретению.
В дальнейшем касательно подробностей в отношении применения по настоящему изобретению можно сослаться на предыдущие варианты осуществления в других аспектах настоящего изобретения, которые соответственно имеют силу в отношении применения по настоящему изобретению.
Другие варианты осуществления, исполнения и модификации, а также преимущества настоящего
- 7 024618 изобретения непосредственно доступны специалистам в данной области техники при чтении описания и могут быть реализованы без выхода за пределы настоящего изобретения.
Следующие примеры осуществления служат исключительно для пояснения настоящего изобретения, не ограничивая его.
Примеры осуществления
2. Примеры получения
Общие указания по получению
Для получения 1000 г прозрачного водного раствора композиции по настоящему изобретению осуществляют процедуры, по существу известные специалистам в данной области техники. Сначала при комнатной температуре и атмосферном давлении в соответствующий стеклянный сосуд с перемешивающим устройством вносят определенное количество очищенной воды (например, от 300 до 600 мл) и далее раствором выбранной буферной системы устанавливают заданное значение рН в интервале от 5,2 до 5,9 (например, до значения рН, равного приблизительно 5,5) при конечном контроле достигнутого значения рН. Затем прибавляют декспантенол в количестве, специфицированном в последующих примерах композиций, и далее всю смесь тщательно перемешивают до получения прозрачного раствора. Затем к раствору при необходимости прибавляют консервирующее или дезинфицирующее средство, предпочтительно хлорид бензалкония, предпочтительно в форме водного раствора и также растворяют при перемешивании. Далее прибавляют требуемое количество гидрохлорида ксилометазолина или гидрохлорида оксиметазолина, другой порцией воды дополняют до конечной массы 1000 г и перемешивают до гомогенности. При необходимости раствор фильтруют через нейтральный целлюлозный фильтр. Затем еще один раз контролируют значение рН. Также контролируют остальные соответствующие показатели раствора в отношении установленных или предварительно выбранных интервалов значений (например, осмоляльность: от 400 до 490 мосм/кг; относительная плотность при 20°С: от 1,01 до 1,05; микробиологическая чистота и стерильность; содержание примесей, в частности, продуктов разложения ингредиентов и активных веществ). В заключение, часть полученного раствора наливают в узкогорлую бутылочку из коричневого стекла вместимостью 10 или 20 мл, которая при необходимости может быть оснащена капельной пипеткой или распыливающей дозирующей помпой; для применения согласно предписанию в каждую ноздрю можно по нескольку раз в день вводить от одной до трех капель или осуществлять одиндва акта распыления. Другую часть полученного раствора используют в исследованиях стабильности, описанных далее.
Согласно этим общим указаниям по получению получают специфицированные далее композиции.
Рецептура 1 (данные для 10 г композиции для применения взрослыми)
Ингредиент Количество, мг Качество
Гидрохлорид ксилометазолина 10, 00 Евр. фарм.
Декспантенол 500,00 Евр. фарм.
Буферная система: дигидрофосфат калия моногидрофосфат натрия (додекагидрат) 85, 30 2, 70 Евр. фарм.
Очищенная вода 9402,00 Евр. фарм.
Рецептура 2 (данные для 10 г композиции для применения взрослыми)
Ингредиент Количество, мг Качество
Гидрохлорид оксиметазолина 10, 00 Евр. фарм.
Декспантенол 500,00 Евр. фарм.
Буферная система: дигидрофосфат калия моногидрофосфат натрия (додекагидрат) 85, 30 2, 70 Евр. фарм.
Очищенная вода 9402,00 Евр. фарм.
Рецептура 3 (данные для 10 г композиции для применения детьми)
Ингредиент Количество, мг Качество
Гидрохлорид ксилометазолина 5, 00 Евр. фарм.
Декспантенол 500,00 Евр. фарм.
Буферная система: дигидрофосфат калия моногидрофосфат натрия (додекагидрат) 85, 30 2,70 Евр. фарм.
Очищенная вода 9407,00 Евр. фарм.
- 8 024618
Рецептура 4 (данные для 10 г композиции для применения детьми)
Ингредиент Количество, мг Качество
Гидрохлорид оксиметазолина 5, 00 Евр. фарм.
Декспантенол 500,00 Евр. фарм.
Буферная система: дигидрофосфат калия моногидрофосфат натрия (додекагидрат) 85, 30 2, 70 Евр. фарм.
Очищенная вода 9407,00 Евр. фарм.
Рецептура 5 (данные для 10 г композиции для применения взрослыми)
Ингредиент Количество, мг Качество
Гидрохлорид ксилометазолина 10, 00 Евр. фарм.
Декспантенол 500,00 Евр. фарм.
Буферная система: дигидрофосфат калия моногидрофосфат натрия (додекагидрат) 85, 30 2, 70 Евр. фарм.
Консервирующее/дезинфицирующее средство: хлорид бензалкония (в виде 50%-го раствора) 4,00 Евр. фарм.
Очищенная вода 9398,00 Евр. фарм.
Рецептура 6 (данные для 10 г композиции для применения взрослыми)
Ингредиент Количество, мг Качество
Гидрохлорид оксилометазолина 10, 00 Евр. фарм.
Декспантенол 500,00 Евр. фарм.
Буферная система: дигидрофосфат калия моногидрофосфат натрия (додекагидрат) 85, 30 2, 70 Евр. фарм.
Консервирующее/дезинфицирующее средство: хлорид бензалкония (в виде 50%-го раствора) 4, 00 Евр. фарм.
Очищенная вода 9398,00 Евр. фарм.
Рецептура 7 (данные для 10 г композиции для применения детьми)
Буферная система: дигидрофосфат калия моногидрогенфосфат натрия (додекагидрат) 85, 30 2,70 Евр. фарм.
Консервирующее/дезинфицирующее средство: хлорид бензалкония (в виде 50%-го раствора) 4, 00 Евр, фарм.
Очищенная вода 9403,00 Евр. фарм.
- 9 024618
Рецептура 8 (данные для 10 г композиции для применения детьми)
Ингредиент Количество, мг Качество
Гидрохлорид оксиметазолина 5, 00 Евр. фарм.
Декспантенол 500,00 Евр. фарм.
Буферная система: дигидрофосфат калия моногидрогенфосфат натрия (додекагидрат) 85, 30 2,70 Евр. фарм.
Коне ервирующее/де зинфицирующее средство: хлорид бензалкония (в виде 50%-го раствора) 4, 00 Евр. фарм.
Очищенная вода 9403,00 Евр. фарм.
Рецептура 9 (данные для 10 г композиции для применения взрослыми)
Ингредиент Количество, мг Качество
Гидрохлорид ксилометазолина 10,00 Евр. фарм.
Декспантенол 500,00 Евр. фарм.
Буферная система: дигидрофосфат калия моногидрогенфосфат натрия (додекагидрат) 85, 30 2,70 Евр. фарм.
Консервирующее/дезинфицирующее средство: хлорид бензалкония (в виде 50%-го раствора) 4,00 Евр. фарм.
Гиалуроновая кислота (натриевая соль) 50,00
Хлорид натрия 90,00
Гидроксиэктоин 50,00
Очищенная вода 9208,00 Евр. фарм.
Рецептура 10 (данные для 10 г композиции для применения детьми)
Ингредиент Количество, мг Качество
Гидрохлорид ксилометазолина 5, 00 Евр. фарм.
Декспантенол 500,00 Евр. фарм.
Буферная система: дигидрофосфат калия моногидрогенфосфат натрия (додекагидрат) 85, 30 2,70 Евр. фарм.
Коне ервирующе е/де зинфицирующе е средство: хлорид бензалкония (в виде 50%-го раствора) 4, 00 Евр. фарм.
Гиалуроновая кислота (натриевая соль) 50, 00
Хлорид натрия 90, 00
Гидроксиэктоин 50, 00
Очищенная вода 9213,00 Евр. фарм.
2. Наблюдения по применению и клинические исследования
Подгруппы по 20 участников испытаний из группы, состоящей из 100 пациентов в возрасте от 28 до 79 лет (56 мужчин и 44 женщины), которые страдали острыми ринитоподобными состояниями, лечили композициями 1, или 2, или 5, или 6, или 9, предназначенными для лечения взрослых, в течение времени заболевания (длившегося в общем случае от 3 до 10 дней); композиции вводили по нескольку раз в день в виде спрея. Сосудосуживающее действие гидрохлорида ксилометазолина или гидрохлорида оксиметазолина в отношении улучшения симптоматики набухания слизистой оболочки носа и помех дыханию
- 10 024618 через нос смогло проявиться в значительной степени в случае всех больных. Вследствие присутствия компонента декспантенола, а также присутствия при необходимости других компонентов (например, гиалуроновой кислоты или гидроксиэктоина, или хлорида натрия) не наблюдалось никакого раздражающего действия на слизистые оболочки носа, обусловленного гидрохлоридом ксилометазолина или гидрохлоридом оксиметазолина. В частности, не наблюдалось также раздражение слизистых оболочек носа, обусловленное так называемым эффектом возобновления симптомов, который обычно появляется при применении гидрохлорида ксилометазолина или гидрохлорида оксиметазолина в качестве единственной активной субстанции (т.е. без присутствия декспантенола) после повторного применения.
Аналогичным образом и со сравнимым результатом лечения подгруппы по 5 участников испытаний из группы, состоящей из 25 пациентов в возрасте от 3 до 12 лет (14 мальчиков и 11 девочек), которые также страдали острыми ринитоподобными состояниями, лечили композициями 3, или 4, или 7, или 8, или 10, предназначенными для лечения детей, в течение времени заболевания (длившегося в общем случае также от 3 до 10 дней).
Дальнейшие клинические исследования, а также последующие рандомизированные плацебоконтролируемые двойные слепые исследования, проведенные заявителем, подтвердили, кроме того, синергизм действия активных веществ композиции по настоящему изобретению, который при лечении ринитоподобных состояний ведет к клинически четкому улучшению, а именно отчетливое превышение количества отдельных веществ.
3. Исследования стабильности
Далее приведены результаты исследований стабильности.
С этой целью в определенных условиях хранения, указанных далее, осуществляли исследования долговременной стабильности соответствующих композиций, причем через определенные промежутки времени определяли специальные показатели испытаний композиций и сравнивали с соответствующими показателями (например, внешний вид композиции, значение рН, относительная плотность, осмоляльность, а также содержание активных веществ и примесей). Если далее ясно не указано иное, то хранение осуществляли при заданной температуре 25±2°С и относительной влажности воздуха окружающей среды 60±5%.
Характеристической мерой стабильности композиции является, во-первых, постоянство значения рН, а также постоянство содержания активных веществ (т.е. гидрохлорида ксилометазолина или гидрохлорида оксиметазолина, а также декспантенола). Кроме того, для оценки стабильности композиции может быть определено содержание продуктов разложения активных веществ.
Как было показано ранее, так называемая примесь А представляет собой типичный продукт разложения гидрохлорида ксилометазолина, в то время как в качестве продуктов разложения декспантенола характерным является аминопропанол или его аммонийная соль и И-пантолактон. В приведенном далее описании результатов исследований стабильности процентные данные по активным веществам гидрохлорида ксилометазолина или гидрохлорида оксиметазолина и декспантенола представлены в виде данных в массовых процентах по отношению к композиции, в то время как, напротив, процентные данные по содержанию всех примесей соответственно представлены в виде данных в массовых процентах по отношению к первоначальному активному веществу, т.е., например, содержание примеси А приведено в виде данных в массовых процентах по отношению к гидрохлориду ксилометазолина, а содержание аминопропанола или И-пантолактона приведено в виде данных в массовых процентах по отношению к декспантенолу.
Другими словами, в случае примесей данные в массовых процентах относятся не прямо к композиции, а к содержанию соответствующего активного вещества, при разложении которого образуется соответствующая примесь.
а) Исследования стабильности
С одной партией композиции по настоящему изобретению соответственно описанной ранее рецептуре 1 осуществляли исследования стабильности. Для этой цели, во-первых, определяли как содержание гидрохлорида ксилометазолина (см. фиг. 1), так и содержание продуктов его разложения (примесь А) (см. фиг. 2) соответственно указанному на фиг. 1 и 2 времени хранения в течение 3 месяцев, 6 месяцев, 9 месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев, 24 месяцев и 36 месяцев. Во-вторых, после хранения в течение указанного ранее времени хранения определяли также значения рН (см. фиг. 3) и содержание декспантенола (см. фиг. 4). Хранение осуществляли при заданной температуре 25±2°С и относительной влажности воздуха окружающей среды 60±5%. Полученные результаты представлены на фиг. 1-4.
На фиг. 1 показано относительное содержание ксилометазолина в массовых процентах в расчете на композицию после хранения продолжительностью 36 месяцев. Наблюдается отличная стабильность гидрохлорида ксилометазолина, т.е. разложение, по существу, не происходит.
Это коррелирует с результатами, представленными на фиг. 2 представлены являются, при этом на фиг. 2 представлено относительное содержание примеси А в массовых процентах в расчете на гидрохлорид ксилометазолина после хранения. После первых 12 месяцев хранения какое-либо содержание примеси А не было определено. При этом за оставшиеся 24 месяца содержание примеси А увеличивается не- 11 024618 значительно и составляет существенно меньше допустимого специфицированного предела в 2 мас.% в расчете на гидрохлорид ксилометазолина.
На фиг. 3 показано, что значение рН композиции по настоящему изобретению в течение всего времени хранения продолжительностью 36 месяцев также остается четко в специфицированных пределах в интервале от 5,0 до 6,2.
Наконец, на фиг. 4 показана стабильность композиции по настоящему изобретению, охарактеризованная содержанием декспантенола в композиции по настоящему изобретению в массовых процентах в расчете на композицию, причем соответствующее содержание декспантенола в течение всего времени хранения продолжительностью 36 месяцев уменьшилось в незначительной степени и все еще остается четко в специфицированных пределах в интервале от 4,75 до 5,25 мас.% в расчете на композицию.
Результаты подтверждают отличную долговременную стабильность композиции по настоящему изобретению.
b) Другие исследования стабильности
С другой партией композиции по настоящему изобретению соответственно рецептуре 1 осуществляли исследование долговременной стабильности. Результаты приведены в табл. 1.
c) Влияние различных параметров на стабильность композиции Влияние значения рН
Было получены различные композиции аналогично рецептуре 1, причем однако в отличие от рецептуры 1 значение рН изменялось в интервале от 4,5 до 7,5. Результаты приведены в табл. 2. Как показывают результаты, при значениях рН меньше 5,0 и больше 6,2 происходит быстрое разложение композиции по настоящему изобретению. Напротив, в интервале значений рН от 5,0 до 6,2, предусмотренном по настоящему изобретению, получены хорошие результаты. Особенно хорошие результаты можно получать в интервале значений рН от 5,0 до 6,0, преимущественно от 5,1 до 6,0 и предпочтительно от 5,2 до 5,9.
Влияние вида буферной системы
Далее были проведены исследования с различными буферными системами. Наряду с системой фосфатного буферного раствора, применяемой по настоящему изобретению, были исследованы также буферные системы на основе угольная кислота/бикарбонат, уксусная кислота/ацетат, угольная кислота/силикат и лимонная кислота/цитрат. Начальное значение рН всех композиций было установлено приблизительно равным 5,5. Надежная долговременная стабильность может быть достигнута только с системой фосфатного буферного раствора, применяемой по настоящему изобретению. Результаты представлены в табл. 3.
Влияние присутствия консервирующих или дезинфицирующих средств
Далее было исследовано влияние консервирующих или дезинфицирующих средств в отношении стабильности композиции. Как показывают исследования, благодаря присутствию консервирующего или дезинфицирующего средства (хлорида бензалкония) в еще большей степени улучшается долговременная стабильность композиции. Соответствующие результаты приведены в табл. 4.
Влияние молярного соотношения дигидрофосфат/моногидрофосфат
Далее было исследовано влияние молярного соотношения дигидрофосфат/моногидрофосфат. Особенно эффективную долговременную стабилизацию композиции можно получить только с молярным соотношением, выбранным по настоящему изобретению.
Как подтверждают приведенные ранее результаты исследований стабильности, проведенных заявителем, для нахождения стабильной композиции для лечения ринитоподобных состояний по типу композиции по настоящему изобретению потребовались интенсивные исследования со стороны заявителя.
Приведенные ранее исследования стабильности показывают сложность состава раствора, найденного заявителем. К сложности следует отнести совместное присутствие активных веществ а) и Ь) в определенном количественном соотношении при одновременном соблюдении или поддержании постоянства значения рН композиции в определенном ранее интервале, а также другие сопутствующие факторы, такие, как, в частности, выбор приемлемой буферной системы, а также приемлемого молярного соотношения компонентов этой буферной системы. Дополнительное улучшение стабильности может быть достигнуто благодаря консервирующему и/или дезинфицирующему средству, предпочтительно на основе хлорида бензалкония.
Состав раствора по настоящему изобретению неожиданным образом дает результат за счет применения лишь немногих дополнительных ингредиентов, которые однако не оказывают отрицательного влияния на действие собственно активных веществ; это обстоятельство имеет решающее значение в отношении предусматриваемого фармацевтического действия.
- 12 024618
Таблица 1
Параметр испытания Спецификация Начало 3 месяца 6 месяцев 9 месяцев 12 месяцев 18 месяцев 24 месяца 36 месяцев
Внешний вид бесцветная прозрачная жидкость (прозрачность •«сравнительной суспензии. цветность <В9) соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует
Относительная плотность(20°С) 1,005-1.105 1.0153 1,0153 1,0153 1.0153 1.0154 1,0149 1,0155 1.0153
Осмоляльность (мосм/кг) 350-495 413 420 414 417 425 429 427 430
Гидрохлорид ксилометазолина . % масс 0,100 (0,095- 0,105) 0,1013 0,1036 0,1028 0,1020 0,1032 0,1017 0,1044 0,1015
Примесь А, % масс не более 1,0 но но 0,013 0,068 0,070 0,075 0,092 0,160
Декспантенол, % масс 5,00 (4,50-5,25) 5,21 5,24 5,24 5,15 5,25 5,17 5,19 5,15
3- Аминопропанол, % масс не более 3,0 0.32 0,51 0,67 0.76 0.83 0,90 0,94 0.99
Э-пантолактон, % масс не более 3,0 но но 0,0100 0.0186 0.0210 0,0330 0,0450 0.0600
Стерильность Евр фарм ,514 2, кат 1 соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует
н.о. = не определено (меньше предела обнаружения)
Таблица 2
№п/п Параметр испытания Спецификация Начало 3 месяца 6 месяцев 9 месяцев 12 месяцев 18 месяцев 24 месяца
2А* Гидрохлорид ксилометазолина, % масс 0.100 (0.095- 0.105) 0.1011 0,1000 0.0998 0.0980 0,0945 0,0890 0.0802
Примесь А. % масс не более 1.0 0,071 0.441 >1 >1 >1 >1 >1
Декспантенол, % масс 5.00 (4,50-5.25) 5.19 5,01 4.83 4.69 <4.50 <4,50 <4,50
3-Аминопропанол. % масс не более 3.0 0,41 1.12 >3 >3 >3 >3 >3
2В Гидрохлорид ксилометазолина. % масс 0.100 (0.095- 0,105) 0.1013 0,1029 0.1021 0.1022 0,1030 0,1019 0.1033
Примесь А, % масс не более 1,0 но но 0,019 0,070 0,079 0,089 0,090
Декспантенол. % масс 5,00 (4.50-5,25) 5,21 5.20 5,23 5,19 5.24 5.13 5,10
3-Аминопропанол, % масс не более 3.0 0.35 0,45 0.67 0.81 0,93 1,02 1.12
2С Гидрохлорид ксилометазолина. % масс 0,100 (0,095- 0,105) 0,1013 0.1036 0,1028 0,1020 0.1032 0.1017 0,1044
Примесь А, % масс не более 1,0 н о но н о 0.068 0,070 0,075 0.092
Декспантенол. % масс 5,00 (4.50-5,25) 5,21 5.24 5,24 5,15 5.25 5.17 5,19
3-Аминопропанол, % масс не более 3,0 0.29 0,37 0.52 0.65 0,75 0,82 0.99
н.о. = не определено (меньше предела обнаружения) * = не по настоящему изобретению
Таблица 2 (продолжение)
№ п/п Параметр испытания Спецификация Начало 3 месяца 6 месяцев 9 месяцев 12 месяцев 18 месяцев 24 месяца
Гидрохлорид ксилометазолина. % масс. 0.100 (0.095- 0.105) 0,1013 0.1016 0,1018 0,1022 0.1033 0,1019 0.1010
Примесь А, % масс. не более 1.0 но. н.о. но. но. 0,055 0,061 0,071
Декспантенол. %масс. 5.00 (4,50-5.25) 5,21 5.21 5,21 5,20 5.24 5,20 5.19
3-Аминопропанол, % масс. не более 3,0 0.31 0,43 0.51 0.63 0,72 0.88 0,98
2Е* Гидрохлорид ксилометазолина. % масс 0.100 (0.095- 0.105) 0,1011 0.1000 0,1018 0,0999 0.0955 0,0901 0.0802
Примесь А % масс. не более 1,0 0,056 0.260 0,988 >1 >1 >1 >1
Декспантенол, %масс. 5,00 (4.50-5,25) 5.21 5,01 4.90 4.80 4,70 <4,50 <4.50
3-Аминопропанол. % масс. не более 3,0 0,15 0,99 1,90 >3 >3 >3 >3
2Р* Гидрохлорид ксилометазолина, % масс. 0,100 (0,095- 0,105) 0.1010 0,1000 0.1018 0.0999 0,0955 0,0901 0,0802
Примесь А % масс. не более 1,0 0,075 0.489 >1 >1 >1 >1 >1
Декспантенол, %масс. 5,00 (4.50-5,25) 5.20 4,99 4.80 4.60 <4,50 <4,50 <4.50
3-Аминопропанол, % масс. не более 3.0 0.22 1,20 >3 >3 >3 >3 >3
н.о. = не определено (меньше предела обнаружения) * = не по настоящему изобретению
Начальное значение рН композиции 2А: 4,0/начальное значение рН композиции 2В: 5,0/начальное значение рН композиции 2С: 5,2/начальное значение рН композиции
2Ό: 5,5/начальное значение рН композиции 2Е: 6,5/начальное значение рН композиции 2Р: 7,5
Таблица 3
Ха п/п Параметр испытания Спецификация Начало 3 месяца 6 месяцев 9 месяцев 12 месяцев 18 месяцев 24 месяца
ЗА* Гидрохлорид ксилометазолина, % масс. 0.100 (0,095-0.105) 0,1013 0.1011 0,0997 0.0988 0,0942 0,0890 0.0800
Примесь А, % масс. не более 1,0 0,039 0.342 0,663 0.897 >1 >1 >1
Декспантенол. % масс. 5,00(4.50-5,25) 5.21 5,10 5.00 4,86 4.57 <4.50 <4.50
3-Аминопропанол, % масс. не более 3,0 0,19 1.29 2,30 2.99 >3 >3 >3
ЗВ* Гидрохлорид ксилометазолина. % масс. 0,100 (0,095-0,105) 0,1013 0,1012 0.1010 0,1003 0,0995 0.0978 0,0922
Примесь А, % масс. не более 1,0 н.о. 0.220 0,362 0.443 0,677 >1 >1
Декспантенол. % масс. 5,00(4.50-5,25) 5.21 5,20 5.08 4,98 4.67 <4.50 <4.50
3-Аминопропанол, % масс. не более 3,0 н.о. 1.11 1,70 2.99 >3 >3 >3
н.о. = не определено (меньше предела обнаружения) * = не по настоящему изобретению
- 14 024618
Таблица 3 (продолжение)
№ п/п Параметр испытания Спецификация Начало 3 месяца 6 месяцев 9 месяцев 12 месяцев 18 месяцев 24 месяца
ЗС Гидрохлорид ксилометазолина. % масс. 0,100 (0,095-0,105) 0.1013 0.1016 0,1018 0,1022 0.1033 0.1019 0,1010
Примесь А, % масс. не более 1,0 н.о. н.о. н.о. но 0,055 0,061 0,071
Декспантенол. % масс. 5,00(4.50-5,25) 5.21 5.21 5,21 5,20 5.24 5.20 5,19
3-Аминопропанол, % масс. не более 3,0 0,33 0,41 0.52 0.63 0,77 0,87 0,95
3Ώ* Гидрохлорид ксилометазолина. % масс. 0,100 (0,095-0,105) 0.1011 0.1009 0,1000 0,0999 0.0955 0.0940 0,0902
Примесь А, % масс. не более 1,0 0,046 0,255 0.560 0.789 0,999 >1 >1
Декспантенол. % масс. 5,00(4.50-5,25) 5.22 5.11 5,01 4,99 4.67 <4.50 <4.50
3-Аминопропанол, % масс. не более 3,0 0,15 0,99 1,90 2.90 >3 >3 >3
ЗЕ* Гидрохлорид ксилометазолина, % масс. 0.100 (0.095-0,105) 0,1012 0,1014 0.1011 0.1001 0,0990 0,0980 0,0902
Примесь А. % масс. не более 1.0 но. 0.190 0,370 0,489 0.789 0.999 >1
Декспантенол, % масс. 5,00 (4,50-5,25) 5,21 5,19 5,11 5.00 4,78 <4,50 <4,50
3-Аминопропанол, % масс. не более 3,0 но. 0.99 1,90 2,90 >3 >3 >3
н.о. = не определено (меньше предела обнаружения) * = не по настоящему изобретению
Буферные растворы: 3А: угольная кислота/бикарбонат/ЗВ: уксусная кислота/ацетат/3С: фосфатный буферный раствор (изобретение)/3О: угольная кислота/силикат/ЗЕ: лимонная кислота/цитрат
Таблица 4
Ха п/п Параметр испытания Спецификация Начало 3 месяца 6 месяцев 9 месяцев 12 месяцев 18 месяцев 24 месяца
4А Гидрохлорид ксилометазолина, % масс. 0,100(0,095-0,105) 0,1013 0,1016 0.1018 0.1022 0,1033 0.1019 0,1010
Примесь А. % масс. не более 1,0 но. но. Н.О Н.О. 0.055 0,061 0.071
Декспантенол. % масс. 5,00 (4.50-5,25) 5,21 5,21 5.21 5.20 5,24 5.20 5,19
3-Аминопропанол. % масс не более 3,0 0.33 0.43 0,52 0,66 0.73 0,87 0.98
4В Гидрохлорид ксилометазолина. % масс. 0.100(0.095-0.105) 0.1013 0.1016 0,1016 0,1020 0.1029 0,1020 0.1015
Примесь А, % масс. не более 1.0 н.о. н.о. но. но н.о. 0.033 0,049
Декспантенол, % масс. 5.00 (4,50-5.25) 5.21 5.21 5,21 5,20 5.20 5,20 5.20
3 - Ами но пропанол, % масс. не более 3.0 0,32 0,42 0.51 0.64 0,73 0.86 0,97
Композиция 4А: без хлорида бензалкония
Композиция 4В: аналогично композиции 4А, но с хлоридом бензалкония (0,02 мас.%)

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция для местного применения при лечении ринитоподобных состояний, причем композиция представляет собой водную композицию и содержит:
    a) по меньшей мере один альфа-симпатомиметик, представляющий собой имидазолин, или его физиологически приемлемую соль, причем альфа-симпатомиметик, основанный на имидазолине, выбран из ксилометазолина, а композиция содержит компонент а) в расчете на композицию в количестве от 0,02 до 1,0 мас.%;
    b) пантотенол (декспантенол), причем композиция содержит компонент Ь) в расчете на композицию в количестве от 0,5 до 8 мас.%, и
    c) по меньшей мере одно консервирующее и/или дезинфицирующее средство, выбранное из хлорида бензалкония, а композиция содержит компонент с) в расчете на композицию в количестве от 0,001 до 10 мас.%;
    причем значение рН композиции устанавливают и/или поддерживают постоянным в интервале от 5,2 до 5,9, причем установку и/или поддержание постоянства значения рН композиции осуществляют посредством по меньшей мере одной химической буферной системы, представляющей собой буферную систему дигидрофосфат/моногидрофосфат (буферную систему Н2РО4 -/НРО4 2- или систему фосфатного буферного раствора);
    причем композиция содержит один или несколько продуктов разложения активного вещества а) в
    - 15 024618 количестве не более 2 мас.% в расчете на активное вещество а) после хранения композиции при температуре в интервале от 20 до 50°С, давлении 1013,25 ГПа и относительной влажности воздуха в интервале от 50 до 90% по меньшей мере в течение 6 месяцев, и причем композиция содержит один или несколько продуктов разложения активного вещества Ь) в количестве по каждому из них не более 5 мас.% в расчете на активное вещество Ь) после хранения композиции при температуре в интервале от 20 до 50°С, давлении 1013,25 ГПа и относительной влажности воздуха в интервале от 50 до 90% по меньшей мере в течение 6 месяцев.
  2. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что композиция представляет собой водную композицию в форме водного раствора или водного солюбилизата.
  3. 3. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что композиция содержит по меньшей мере одну химическую буферную систему, причем композиция в качестве химической буферной системы содержит буферную систему дигидрофосфат/моногидрофосфат (буферную систему Н2РО4-/НРО42- или систему фосфатного буферного раствора), причем буферная система дигидрофосфат/моногидрофосфат имеет молярное соотношение дигидрофосфат/моногидрофосфат больше 5:1.
  4. 4. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что композиция имеет осмоляльность в интервале от 300 до 600 мосм/кг и при температуре 20°С и давлении 1013,25 ГПа имеет относительную плотность по сравнению с чистой водой в интервале от 1,001 до 1,2.
  5. 5. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что композиция при температуре в интервале от 20 до 50°С, давлении 1013,25 ГПа и относительной влажности воздуха в интервале от 50 до 90% по меньшей мере в течение 6 месяцев является стабильной при хранении;
    причем композиция содержит один или несколько продуктов разложения активного вещества а), в частности примесь А, представляющую собой амид ксилометазолина, в количестве не более 1 мас.% в расчете на активное вещество а); причем композиция содержит один или несколько продуктов разложения активного вещества Ь), в частности аминопропанол и/или ϋ-пантолактон, в количестве по каждому из них не более 3 мас.%.
  6. 6. Композиция по любому из предыдущих пунктов для применения при профилактике и/или местной терапии ринитоподобных состояний и предпочтительно острого ринита.
  7. 7. Применение композиции по любому из предыдущих пунктов для получения лекарственного средства для профилактики и/или местной терапии ринитоподобных состояний.
  8. 8. Применение по п.7 для профилактики и/или местной терапии острого ринита.
EA201491300A 2011-12-30 2012-09-25 Композиция для назального применения с улучшенной стабильностью EA024618B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102011122588 2011-12-30
DE102012005452A DE102012005452A1 (de) 2011-12-30 2012-03-20 Zusammensetzung für die nasale Applikation mit verbesserter Stabilität
PCT/EP2012/003995 WO2013097911A1 (de) 2011-12-30 2012-09-25 Zusammensetzung für die nasale applikation mit verbesserter stabilität

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491300A1 EA201491300A1 (ru) 2014-10-30
EA024618B1 true EA024618B1 (ru) 2016-10-31

Family

ID=47665594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491300A EA024618B1 (ru) 2011-12-30 2012-09-25 Композиция для назального применения с улучшенной стабильностью

Country Status (9)

Country Link
EP (2) EP2766008B1 (ru)
DE (2) DE202012002792U1 (ru)
DK (1) DK2766008T3 (ru)
EA (1) EA024618B1 (ru)
ES (1) ES2612652T3 (ru)
GE (1) GEP201706609B (ru)
PL (1) PL2766008T3 (ru)
UA (1) UA113749C2 (ru)
WO (1) WO2013097911A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102012011447B4 (de) * 2012-05-14 2022-11-24 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Verwendung von Pantothenol oder Pantothensäure in einem Kombinationstherapeutikum für die Behandlung von Rhinitis zur Verringerung der systemischen Resorption imidazolinbasierter alpha-Sympathomimetika
DE102014116903A1 (de) * 2014-08-18 2016-02-18 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Cineolhaltige Zusammensetzung für die nasale Applikation
DE102017117987A1 (de) * 2017-07-31 2019-01-31 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Neue Zusammensetzung für die nasale Applikation
US20200246311A1 (en) * 2017-08-10 2020-08-06 Elixir Ilac Arastirma Ve Gelistirme A.S. Nasal decongestant compositions comprising dexpanthenol and sodium hyaluronate
EP3827818A1 (en) * 2019-11-26 2021-06-02 Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A. Ophthalmic composition
WO2023046590A1 (en) * 2021-09-22 2023-03-30 Jadran - Galenski Laboratorij D.D. An improved pharmaceutical composition for nasal use, preparation, and use thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0773022A2 (de) * 1995-11-10 1997-05-14 M.C.M. KLOSTERFRAU VERTRIEBSGESELLSCHAFT m.b.H. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung akuter Rhinitiden, enthaltend Sympthomimeticum und Pantothenol und/oder Pantothensäure
DE10000612A1 (de) * 2000-01-10 2001-07-19 Min Becker Flüssigkeitspräparate für Augen- und Nasen-Tropfen bzw. Nasenspray ohne Konservierungsmittel
WO2005018601A1 (de) * 2003-08-13 2005-03-03 Merck Patent Gmbh Wässrige phramateuziche lösung enthaltend oxymetazolin und/oder xylometazolin
EP1532986A2 (de) * 2003-11-13 2005-05-25 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft mbH Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Rhinitiden
DE202008012494U1 (de) * 2008-08-07 2009-09-17 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Pharmazeutische Zusammensetzung für die nasale Applikation

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5346886A (en) 1993-11-15 1994-09-13 John Lezdey Topical α-1-antitrypsin, non-aqueous lipid miscible, benzalkonium chloride compositions for treating skin
DE19541919C2 (de) 1995-11-10 1997-11-20 Klosterfrau Mcm Vetrieb Gmbh Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung akuter Rhinitiden
CN103462894A (zh) 2005-03-16 2013-12-25 霍尼韦尔国际公司 药物递送制剂、装置和方法
CN101756964A (zh) 2008-11-20 2010-06-30 北京利乐生制药科技有限公司 一种含有盐酸赛洛唑啉的复方药用鼻腔喷雾剂
JP2012521412A (ja) 2009-03-23 2012-09-13 ライラ ファーマシューティカルズ ピーブイティ．エルティディ． 鼻のアレルギー疾患において適用するためのクルクミノイドおよびその代謝物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0773022A2 (de) * 1995-11-10 1997-05-14 M.C.M. KLOSTERFRAU VERTRIEBSGESELLSCHAFT m.b.H. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung akuter Rhinitiden, enthaltend Sympthomimeticum und Pantothenol und/oder Pantothensäure
DE10000612A1 (de) * 2000-01-10 2001-07-19 Min Becker Flüssigkeitspräparate für Augen- und Nasen-Tropfen bzw. Nasenspray ohne Konservierungsmittel
WO2005018601A1 (de) * 2003-08-13 2005-03-03 Merck Patent Gmbh Wässrige phramateuziche lösung enthaltend oxymetazolin und/oder xylometazolin
EP1532986A2 (de) * 2003-11-13 2005-05-25 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft mbH Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Rhinitiden
DE202008012494U1 (de) * 2008-08-07 2009-09-17 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Pharmazeutische Zusammensetzung für die nasale Applikation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CASSELLA MED: "nasic für Kinder", 1 June 2008 (2008-06-01), pages 1 - 2, XP055041369, Retrieved from the Internet <URL:http://shop.schwan-apotheke.de/media/beipackzettel/1356124.pdf> [retrieved on 20121017] *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2612652T3 (es) 2017-05-18
DE102012005452A1 (de) 2013-07-04
EP2766008B1 (de) 2016-11-02
DE202012002792U1 (de) 2013-01-03
PL2766008T3 (pl) 2017-05-31
UA113749C2 (xx) 2017-03-10
EP2818163A1 (de) 2014-12-31
DK2766008T3 (en) 2017-02-13
WO2013097911A1 (de) 2013-07-04
GEP201706609B (en) 2017-01-25
EP2766008A1 (de) 2014-08-20
EA201491300A1 (ru) 2014-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024618B1 (ru) Композиция для назального применения с улучшенной стабильностью
US20090304813A1 (en) Virucidal compositions and uses
JPH03128316A (ja) 液体重合体組成物及びその使用方法
JP3597333B2 (ja) 急性鼻炎を処置するための医薬製剤
JP2019531331A (ja) エモリエント性の局所消毒剤
JP5653466B2 (ja) フルニソリド含有粘膜適用組成物
KR20170036058A (ko) 코 적용을 위한 시네올-함유 조성물
US6114398A (en) Personal lubricant to prevent and stop itching
NZ516108A (en) Ophthalmic composition containing ketotifen and a non-ionic tonicity agent
EP3360547B1 (en) Bactericidal pharmaceutical composition comprising ibuprofen
EP0345926B1 (en) Pharmaceutical compositions containing pentamidine
TW200902093A (en) N-halogenated amino acid formulations
JP4752987B2 (ja) 外用剤組成物
JP2006347958A (ja) 咽頭粘膜抗炎症スプレー剤
JP5172678B2 (ja) 安定化および保存化したケトチフェン含有眼用組成物
JP2016500069A (ja) ２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸を含有する水性液体組成物
JP2022516648A (ja) クロルヘキシジンおよびアルギニンまたはその塩を含む口腔ケア調製物
JPH075456B2 (ja) 点眼液
EA030042B1 (ru) Комбинированное терапевтическое средство для лечения ринита
DK175032B1 (da) Farmaceutiske præparater omfattende en vandig opløsning af et pyranoquinolinderivat
WO2021202332A1 (en) Aqueous formulations containing povidone iodine for effective treatment and prevention of virus infections
JP2007522155A (ja) 口腔用医薬製剤
JP5079257B2 (ja) Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅｐａｃｉａに対する保存剤
EP4091608B1 (en) Composition with antiviral effect
JP5299449B2 (ja) 外用剤組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM