BRPI0720118A2 - Formulação em pó para valganciclovir - Google Patents
Formulação em pó para valganciclovir Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0720118A2 BRPI0720118A2 BRPI0720118-4A BRPI0720118A BRPI0720118A2 BR PI0720118 A2 BRPI0720118 A2 BR PI0720118A2 BR PI0720118 A BRPI0720118 A BR PI0720118A BR PI0720118 A2 BRPI0720118 A2 BR PI0720118A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- dosage form
- hygroscopic
- valganciclovir
- form according
- amount
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 51
- WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N Valcyte Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N 0.000 title claims description 34
- 229960002149 valganciclovir Drugs 0.000 title claims description 31
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 32
- 239000000843 powder Substances 0.000 title description 29
- ZORWARFPXPVJLW-MTFPJWTKSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-hydroxypropyl] (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 ZORWARFPXPVJLW-MTFPJWTKSA-N 0.000 claims description 69
- 229960004983 valganciclovir hydrochloride Drugs 0.000 claims description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 36
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 29
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 26
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 claims description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 23
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 14
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 12
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 12
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 12
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 12
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 29
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 29
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 25
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 11
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical group O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 10
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 9
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- 206010048843 Cytomegalovirus chorioretinitis Diseases 0.000 description 6
- 241000220223 Fragaria Species 0.000 description 6
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 6
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 6
- 208000001763 cytomegalovirus retinitis Diseases 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- WPVFJKSGQUFQAP-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-hydroxypropyl] 2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)C(N)C(C)C)C=N2 WPVFJKSGQUFQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 235000014820 Galium aparine Nutrition 0.000 description 3
- 240000005702 Galium aparine Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- -1 2 - [(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl) methoxy] -3-hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical group O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 229940023486 oral product Drugs 0.000 description 2
- 239000013588 oral product Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005029 sieve analysis Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 2
- YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 2'-deoxyguanosine Chemical class C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010049040 Weight fluctuation Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000012801 analytical assay Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940069078 citric acid / sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010954 commercial manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940010343 valcyte Drugs 0.000 description 1
- 229940021351 valganciclovir 450 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÃO EM PÓ PARA VALGANCICLOVIR".
A presente invenção refere-se a novas formas de dosagem far- macêutica sólida de cloridrato de valganciclovir para administração oral, após serem constituídas em água.
O cloridrato de valganciclovir é um potente agente antiviral que tem sido aprovado para o tratamento de retinite por citomegalovírus (CMV) em paci- entes com síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) e para a prevenção da doença CMV no rim, coração e transplante de rim-pâncreas. O cloridrato de valganciclovir é o L-monovalina éster de ganciclovir e é um pró-fármaco estável de ganciclovir com absorção melhorada. Tais características são es- pecialmente valiosas para supressão de infecção herpética em pacientes imunocomprometidos, onde a administração oral é terapeuticamente a esco- lha preferida. O cloridrato de valganciclovir é descrito em detalhes na paten- te norte-americana N- 6.083.953.
No estado sólido, o cloridrato de valganciclovir exibe estabilida- des física, química e à luz, quando armazenado sob condições ambiente. Nenhuma condição especial de armazenamento é necessária, exceto que a umidade excessiva deve ser evitada. Tentativas iniciais para formular uma preparação pediátrica de cloridrato de valganciclovir e uma formulação para pacientes que necessitam de flexibilidade de dosagem focaram no desen- volvimento de um produto oral líquido. Entretanto, dados de estabilidade a curto prazo indicaram que uma forma de dosagem líquida seria instável para a vida útil antecipada do produto.
Tentativas iniciais para formular uma forma de dosagem apropri- ada de cloridrato de valganciclovir para tratar pacientes pediátricos e pacien- tes que necessitam de flexibilidade de dosagem focaram no desenvolvimen- to de um produto oral líquido. Dados de estabilidade a curto prazo indicaram que formas de dosagem líquidas seriam instáveis para a vida útil antecipada do produto. Esforços, entretanto, focaram em formas de dosagem em pó, para posterior constituição com água, para proporcionar um vida útil razoável para o cloridrato de valganciclovir e a forma de dosagem líquida resultante (constituída). Para melhorar o perfil de estabilidade e a capacidade de fabri- cação da forma de dosagem em pó e o perfil de estabilidade da forma de dosagem líquida constituída, o procedimento de formulação foi alterado de uma granulação de mistura seca para uma granulação de mistura úmida.
Visto que o cloridrato de valganciclovir é prontamente solúvel sob condições acídicas, uma forma de dosagem farmacêutica sólida deve conter um ácido orgânico presente em uma quantidade suficiente para solu- bilizar e estabilizar o cloridrato de valganciclovir em uma quantidade prede- terminada de água para a vida útil proposta da forma de dosagem líquida resultante (constituída). Verificou-se que ácidos orgânicos higroscópicos de- gradam as formas sólidas de dosagem farmacêutica de cloridrato de valgan- ciclovir.
Objetivo da presente invenção, portanto, é proporcionar uma formulação de cloridrato de valganciclovir para uso pediátrico e para pacien- tes que necessitam de flexibilidade de dosagem.
O objetivo pode ser alcançado com as formas sólidas de dosa- gem farmacêutica de cloridrato de valganciclovir para administração oral, após serem constituídas em água.
A presente invenção proporciona uma forma sólida de dosagem farmacêutica para administração oral, após ser constituída em água, que compreende (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de cloridrato de valganciclovir; e (b) um ácido orgânico não-higroscópico presente em uma quantidade suficiente para estabilizar o cloridrato de valganciclovir em uma quantidade predeterminada de água.
A presente invenção também proporciona uma forma líquida de dosagem farmacêutica para administração oral, que compreende (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de cloridrato de valganciclovir; (b) uma quantidade predeterminada de água; e (c) um ácido orgânico não-higroscópico presente em uma quantidade suficiente para estabilizar o cloridrato de valgan- ciclovir na quantidade predeterminada de água.
A presente invenção também proporciona a forma líquida ou só- lida de dosagem para uso na terapia de doenças mediadas por herpes sim- plex ou citomegalovírus.
A presente invenção ainda proporciona adicionalmente um mé- todo para preparar uma forma sólida de dosagem farmacêutica para admi- nistração oral, após ser constituída em água, que compreende misturar (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de cloridrato de valganciclovir; e (b) um ácido orgânico não-higroscópico presente em uma quantidade suficiente para estabilizar o cloridrato de valganciclovir em uma quantidade predeter- minada de água.
As formas sólidas de dosagem farmacêutica para administração oral, após serem constituídas em água, têm a vantagem de serem capazes de proporcionar ao paciente um nível apropriado de dosagem. Por exemplo, enquanto o cloridrato de valganciclovir está disponível como um comprimido de 450 mg para administração oral, as formas líquidas de dosagem podem ser preparadas em uma ampla variedade de níveis de concentração. Uma forma líquida de dosagem preferida pode ser preparada a 50 mg/mL para proporcionar uma ampla variedade de níveis de dosagem para tratar pacien- tes pediátricos e pacientes que necessitam de flexibilidade de dosagem. O recipiente para a forma líquida de dosagem pode ser provido com um distri- buidor calibrado para distribuir a quantidade apropriada de líquido contendo o nível apropriado de dosagem.
Conforme usados aqui, os termos a seguir têm os dados signifi- cados:
A expressão "quantidade eficaz de um agente de volume não- higroscópico" significa uma quantidade de um agente de volume não- higroscópico suficiente para facilitar a fabricação da forma sólida de dosa- gem farmacêutica da presente invenção. A presença do agente de volume não-higroscópico é opcional, porém a inclusão do agente de volume não- higroscópico torna mais fácil o processo de fabricação da preparação da forma sólida de dosagem farmacêutica e pode proporcionar volume e doçura desejáveis ao produto final.
O termo "doença" inclui especificamente qualquer condição não saudável de um indivíduo, conforme definido aqui. Desse modo, "doença" aqui inclui qualquer doença viral ou relacionada que seja tratável com clori- drato de valganciclovir ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
A expressão "ácido orgânico não-higroscópico presente em uma quantidade para estabilizar o cloridrato de valganciclovir em água" significa aquela quantidade de ácido orgânico não-higroscópico necessária para bai- xar o pH da forma líquida de dosagem farmacêutica de cloridrato de valgan- ciclovir e, desse modo, estabilizar o cloridrato de valganciclovir na quantida- de predeterminada de água.
A expressão "farmaceuticamente aceitável", tal como veículo, excipiente farmaceuticamente aceitável, etc., significa farmacologicamente aceitável e substancialmente não-tóxico ao indivíduo na quantidade em que o composto particular é administrado.
A expressão "quantidade predeterminada de água" significa qualquer quantidade desejada de água para constituir a forma sólida de do- sagem farmacêutica da presente invenção em uma forma líquida de dosa- gem farmacêutica para administração oral. A quantidade de água pode vari- ar amplamente dependendo da concentração desejada do cloridrato de val- ganciclovir na solução aquosa. A concentração desejada do cloridrato de valganciclovir na solução aquosa pode depender de tais fatores como o indi- víduo particular sendo tratado, a doença sendo tratada, a extensão de tempo do tratamento e similares.
O termo "indivíduo" inclui mamíferos humanos, não-humanos (tais como cachorros, gatos, coelhos, bovinos, eqüinos, ovinos, caprinos, suínos e veados) e não-mamíferos, tais como pássaros, peixes e similares. De preferência, o indivíduo é um mamífero humano ou não humano, e mais preferivelmente o indivíduo é um ser humano.
A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" com relação ao cloridrato de valganciclovir significa uma quantidade do composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que, quando administrada a um indivíduo em necessidade do mesmo, é eficaz para tratar, prevenir, aliviar ou melhorar sintomas de doença.
O termo "tratamento" significa qualquer tratamento de uma do- ença em um indivíduo e inclui: (1) prevenir a doença de ocorrer em um indi- víduo, que pode ser pré-disposto à doença mas ainda não experimentou ou exibe sintomas da doença, por exemplo, prevenção da eclosão dos sintomas clínicos; (2) inibir a doença, por exemplo, detenção de seu desenvolvimento;
ou (3) alívio da doença, por exemplo, causar regressão dos sintomas da do- ença.
O cloridrato de valganciclovir (HCI de valganciclovir, Valcyte®) é um sal de cloridrato de L-valil éster (pró-fármaco) de ganciclovir que existe como uma mistura de dois diastereômeros. Após administração oral, ambos diastereômeros são rapidamente convertidos em ganciclovir pelas esterases intestinais e hepáticas. Ganciclovir é um análogo sintético de 2'- desoxiguanosina, que inibe a replicação do citomegalovírus humano in vitro e in vivo. Ganciclovir tem sido aprovado para o tratamento de retinite por citomegalovírus (CMV) em pacientes com síndrome da imunodeficiência ad- quirida (AIDS) e para a prevenção da doença CMV no rim, coração e trans- plante de rim-pâncreas. O cloridrato de valganciclovir está disponível como um comprimido de 450 mg para administração oral. Cada comprimido con- tém 496,3 mg de cloridrato de valganciclovir (correspondente a 450 mg de valganciclovir) e os ingredientes inativos celulose microcristalina, Povidona K-30, crospovidona e ácido esteárico. O revestimento de película aplicado aos comprimidos contém Opadry®Pink.
O cloridrato de valganciclovir é um pó cristalino branco a quase branco com uma fórmula molecular de C-I4H^N6O5 e um peso molecular de 390,83. O nome químico para cloridrato de valganciclovir é L-Valina1 mono- cloridrato de éster 2-[(2-amino-1, 6-dihdro-6-oxo-9H-purin-9-il) metóxi]-3- hidroxipropílico,. A estrutura química do cloridrato de valganciclovir é enun- ciada abaixo:
A solubilidade do cloridrato de valganciclovir (ingrediente farma- cêutico ativo, API) em solução aquosa em dependente de pH. O cloridrato de valganciclovir é um composto hidrofílico polar com uma solubilidade de 70 mg/mL em água a 25 °C, a um pH de 7,0 e um coeficiente de partição de n-octanol/água de 0,0095 a pH 7,0. O pKa para cloridrato de valganciclovir é 7,6. O cloridrato de valganciclovir é livremente solúvel sob condições acídi- cas com uma solubilidade máxima de mais do que 200 mg/mL na faixa de pH de 4 - 6. A estabilidade do cloridrato de valganciclovir é maior em um pH < 3,8.
O cloridrato de valganciclovir pode existir em uma de duas for-
mas cristalinas (denominadas X e Y) e uma forma amorfa. O processo de fabricação comercial para o cloridrato de valganciclovir produz exclusiva- mente a forma Υ. A forma Y é estável com relação aos vários processos farmacêuticos envolvidos na fabricação do pó para solução oral. Todos os lotes de cloridrato de valganciclovir usados na fabricação de bateladas de registro e estabilidade, clínicas e desenvolvimento de formulação eram da forma Y. Para fins da presente invenção, qualquer forma polimórfica ou a- morfa de cloridrato de valganciclovir pode ser empregada, desde que a for- mulação final seja líquida. Qualquer diastereômero ou mistura de diastereô- mero também pode ser usada.
O cloridrato de valganciclovir é moderadamente higroscópico, com apenas pequenas mudanças na umidade observadas quando o clori- drato de valganciclovir é exposto a umidade relativa moderada. Um ganho de peso de até aproximadamente 3 % ocorre quando o cloridrato de valgan- ciclovir é exposto à umidade relativa de 80 % (para um teor de umidade total de até aproximadamente 8 %). Ele é reversivelmente higroscópico e irá ou absorver ou liberar umidade sob condições de umidade ambiente, depen- dendo do teor de água do cloridrato de valganciclovir e da umidade relativa.
A quantidade ou nível de dosagem terapeuticamente eficaz de valganciclovir, de acordo com a presente invenção, pode variar dentro de limites amplos. Embora o cloridrato de valganciclovir esteja disponível como um comprimido de 450 mg para administração oral, formas sólidas de dosa- gem farmacêutica que podem ser constituídas em formas líquidas de dosa- gem farmacêutica podem ser preparadas em uma ampla variedade de níveis de concentração para acomodar pacientes pediátricos e pacientes que ne- cessitam de flexibilidade de dosagem. O recipiente para a forma sólida / lí- quida de dosagem pode ser provido com um distribuidor calibrado para dis- tribuir a quantidade apropriada de líquido contendo o nível apropriado de dosagem. Tais níveis de dosagem podem ser ajustados às necessidades individuais em cada caso particular com relação ao paciente e a condição sendo tratados.
Em geral, a quantidade de cloridrato de valganciclovir presente
na forma sólida de dosagem farmacêutica pode variar de cerca de 10 % a cerca de 90 %, de preferência de cerca de 25 % a cerca de 75 %, mais pre- ferivelmente de cerca de 35 % a cerca de 60 % e ainda mais preferivelmente cerca de 46 % em peso da composição total. Em geral, as formas líquidas de dosagem farmacêutica, as quais
podem ser constituídas a partir de formas sólidas de dosagem farmacêutica usando uma quantidade predeterminada de água, podem ser preparadas em níveis de concentração de valganciclovir (como base livre) de cerca de 10 mg/mL a cerca de 90 mg/mL, de preferência de cerca de 25 mg/mL a cerca de 75 mg/mL, mais preferivelmente de cerca de 35 mg/mL a cerca de 65 mg/mL, e ainda mais preferivelmente cerca de 50 mg/mL.
Os ácidos orgânicos não-higroscópicos na presente invenção podem ser selecionados a partir de uma ampla variedade de ácidos orgâni- cos não-higroscópicos. Conforme demonstrado acima, ácidos orgânicos hi- groscópicos degradam as formas sólidas de dosagem farmacêutica de clori- drato de valganciclovir. Um ácido orgânico não-higroscópico irá absorver menos do que 1 % de água por peso em cerca de 60 - 75 % de umidade relativa em temperaturas ambiente.
Em uma modalidade, o ácido orgânico não-higroscópico é um aminoácido, de preferência um aminoácido que carrega uma função de áci- do carboxílico adicional, tal como ácido glutâmico ou ácido adípico.
Em outra modalidade, o ácido orgânico não-higroscópico é sele- cionado a partir do grupo que consiste em ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico. De preferência, o ácido orgânico não-higroscópico é ácido fumárico ou ácido succínico. Mais preferivelmente, o ácido orgânico não- higroscópico é ácido fumárico.
O ácido orgânico não-higroscópico está presente em uma quan- tidade suficiente para estabilizar o cloridrato de valganciclovir na forma sóli- da de dosagem farmacêutica. O cloridrato de valganciclovir tem uma solubi- Iidade de 70 mg/mL em água 25 0C a um pH de 7,0 e é livremente solúvel sob condições acídicas com uma solubilidade máxima de mais do que 200 mg/mL na faixa de pH de 4 - 6. Em geral, a quantidade de ácido orgânico não-higroscópico irá diminuir o pH da solução constituída de cloridrato de valganciclovir para um pH de < 3,8, e mais preferivelmente para um pH de 3,0.
A forma sólida de dosagem farmacêutica pode opcionalmente conter uma quantidade eficaz de um agente de volume não-higroscópico. Conforme demonstrado acima, agentes de volume não-higroscópicos degra- dam o cloridrato de valganciclovir em formas sólidas de dosagem farmacêu- tica. A presença do agente de volume não-higroscópico torna mais fácil o processo de fabricação da preparação da forma sólida de dosagem farma- cêutica e pode proporcionar volume e doçura desejáveis ao produto final. O agente de volume não-higroscópico na presente invenção pode ser selecio- nado a partir de uma ampla variedade de agentes de volume não- higroscópicos. Um agente de volume não-higroscópico irá absorver menos do que 1 % de água por peso em cerca de 60 - 75% de umidade relativa em temperaturas ambiente. Em geral, o agente de volume não-higroscópico é selecionado a partir do grupo que consiste em manitol e lactose. De prefe- rência, o agente de volume não-higroscópico é manitol.
O agente de volume não-higroscópico pode estar presente na forma sólida de dosagem farmacêutica em uma quantidade de cerca de 10 % a cerca de 90 %, de preferência de cerca de 30 % a cerca de 70 %, e mais preferivelmente de cerca de 40 % a cerca de 60 % em peso da compo- sição total.
Uma modalidade preferida da presente invenção está demons- trada na Tabela 1. A forma sólida de dosagem farmacêutica para administra- ção oral é um pó, o qual pode ser constituído com uma quantidade prede- terminada de água purificada, para proporcionar uma forma líquida de dosa- gem farmacêutica. O frasco contém cerca de 5,515 g de cloridrato de vai- ganciclovir em um total de 12 g de pó para constituição em uma solução pa- ra administração oral. Quando constituída, o volume da solução é de 100 mL. Uma quantidade de 1 mL da solução constituída contém 55,15 mg de cloridrato de valganciclovir que corresponde a 50 mg base livre de valganci- clovir. A concentração do valganciclovir, como base livre, na solução consti- tuída é de 5,0 %. O cloridrato de valganciclovir e os excipientes são solúveis no veículo aquoso. A combinação de pó pode ser fabricada através de pro- cessos farmacêuticos convencionais que incluem granulação úmida. O pro- duto é de preferência comercializado em frascos de vidro âmbar com tampas de rosca de plástico resistentes a criança. Tabela 1
Composição Farmacêutica de Cloridrato de Valganciclovir Como Pó e Solução Constituída
Componentes Peso da Unidade Mistura de enchimento Solução mg/120 mg g/frasco Consituída mg/m L HCI de Valganciclovir 55,151 5,5151 55,151 Povidona K30 2,00 0,200 2,00 Ácido Fumárico 2,00 0,200 2,00 Benzoato de Sódio 1,00 0,100 1,00 Sacarina Sódica 0,25 0,025 0,25 Manitol 57,80 5,780 57,80 Aroma de Tutti-Frutti 1,80 0,180 1,80 Água Purificada 2 2 0,91 mL Total 120 mg 12,000 g 1,000mL
Equivalente a 50 mg de valganciclovir (como base livre) em base seca
(Sal de HCI = PM 390,83; Base = PM 354,36) 2 Removido durante processamento
As formas de dosagem farmacêutica da presente invenção po- dem ser preparadas de acordo com os exemplos demonstrados abaixo. Os exemplos estão presentes para fins de demonstrar, porém não limitar a pre- paração dos compostos e composições desta invenção. Exemplos
De acordo com a presente invenção, os exemplos a seguir são proporcionados para ilustrar formas sólidas e líquidas de dosagem farma- cêutica. Exemplo 1
Uma comparação entre formulações de cloridrato de valganci-
clovir do Tipo I e Tipo Il é demonstrada abaixo na Tabela 2. Tabela 2
Pó para Solução Oral - Comparação de Formulações
Ingredientes Tipo I mg/250 mg (constituída = 1 mL) Tipo Il mg/120 mg (constituída = 1 mL) Número da Formulação J05 F01-03 FO1-02 Cloridrato de Valganciclovir 55,151 55,151 55,151 Ácido cítrico Anidro 9,50 Citrato de Sódio 0,40 Benzoato de Sódio 1,00 1,00 1,00 Ácido Fumárico 2,00 2,00 Povidona K30 2,00 2,00 Sacarina Sódica 0,25 0,25 0,25 Aroma de Morango #E187196 5,00 Aroma de Tutti-Frutti #11900-31 1,80 1,80 Maltose, Cristalina 178,70 Manitol 57,80 57,80 Água Purificada 2 2 Peso Total por mL 250,00 mg 120,00 mg 120,00 mg Peso de Abastecimento do Frasco 15,00 g 14,40 g 12,00 g Quantidade de Água a ser Adicionada Volume Constituído Total 51 mL 60 mL 109 mL 120 mL 91 mL 100mL Frasco: Vidro Âmbar Tipo I 120 mL 120 mL 120 mL
1 Equivalente a 50 mg de valganciclovir (como base livre) em uma base seca 2 Removido durante processamento Formulações do Tipo I:
Os excipientes a seguir foram usados para preparar as formula- ções do Tipo I. Ácido cítrico anidro foi combinado com citrato de sódio para formar o sistema de tampão para assegurar um pH acídico. O pH acídico ajuda a estabilizar o valganciclovir, visto que o valganciclovir exibe maior estabilidade em uma solução aquosa a um valor de pH de cerca de 3,8 ou abaixo. Benzoato de sódio foi usado como um agente conservante e sacari- na sódica foi usada como um edulcorante artificial. Maltose, um carboidrato cristalino de dissacarídeo, foi usado como um agente de volume (diluente) e para proporcionar sensação na boca (mouthfeel) e doçura desejáveis. Aro- ma de morango foi usado como o aroma da solução oral.
O procedimento a seguir foi usado para a preparação do Tipo I, Formulação J05. Na etapa 1, citrato de sódio e sacarina sódica foram penei- rados separadamente e combinados com uma porção da maltose cristalina em um misturador. Na etapa 2, a mistura da etapa 1 foi combinada com áci- do cítrico anidro e uma outra porção de maltose cristalina, e aroma de mo- rango. Na etapa 3, o material combinado foi peneirado e combinado com benzoato de sódio peneirado e uma porção da maltose cristalina. Na etapa 4, o restante da maltose cristalina e cloridrato de valganciclovir foi combina- do com o material combinado da etapa 2 e este material combinado foi então peneirado. O material combinado da etapa 3 foi encaixado entre duas cama- das do material SCREENED da etapa 4 e misturado à combinação final. Uma quantidade de 15 g da combinação final foi colocada em cada frasco e tampada com o fechamento designado. Exemplo 2
Formulações do Tipo II:
A razão para a troca da formulação do Tipo I para o Tipo Il e dentro do Tipo Il foi melhorar o perfil de estabilidade da forma sólida de do- sagem farmacêutica e a forma líquida constituída de dosagem farmacêutica para administração oral. As diferenças entre as formulações do Tipo I e do Tipo Il são demonstradas abaixo.
Degradação foi observada na formulação do Tipo I e foi atribuída à interação do cloridrato de valganciclovir / ácido cítrico na forma sólida de dosagem farmacêutica. O ácido cítrico é um ácido orgânico higroscópico e parece degradar o cloridrato de valganciclovir na forma sólida de dosagem farmacêutica. Ácido fumárico, um ácido orgânico menos higroscópico, foi por este motivo selecionado para substituir ácido cítrico / citrato de sódio nas formulações do Tipo II.
Degradação também foi observada na formulação do Tipo I e foi atribuída à interação do cloridrato de valganciclovir / maltose na forma líqui- da constituída de dosagem farmacêutica para administração oral. A maltose parece degradar o cloridrato de valganciclovir na forma líquida de dosagem. Maltose foi substituída por manitol, um álcool polihídrico, o qual não resulta na degradação do cloridrato de valganciclovir. Povidona K30 (polivinilpirroli- dona) foi adicionada como um aglutinante e água como um líquido de granu- lação para mudar o processo de fabricação de uma mistura seca para um processo de granulação úmida. A introdução do processo de granulação ú- mida aumentou consideravelmente as propriedades de fluxo da mistura de enchimento da formulação do Tipo I. Aroma de tutti-frutti substituiu aroma de morango na formulação proposta de mercado. O peso total de pó por frasco mudou de 15,00 g, Formulação J05 (Tipo I), para 14,40 g, Formulação F01- 03 (Tipo II). O peso da formulação proposta de mercado, Formulação F01-02 (Tipo II), foi então diminuído para 12,00 g para permitir maior headspace no frasco para agitar para efetuar a constituição. Exemplo 3
Processo de Fabricação para Formulações do Tipo Il A batelada fabricada para a formulação clínica do Tipo I foi inici-
almente à base de uma mistura seca de pó. Com a reformulação com exci- pientes diferentes, as propriedades de fluxo da mistura de pó final foram ve- rificadas como insuficientes para o desempenho apropriado. Usando granu- lação úmida, as propriedades de fluxo do pó final foram consideravelmente melhoradas. Visto que comprimidos de 450 mg de valganciclovir comercial utilizam um processo de granulação úmida aquosa com Povidona K30 como o aglutinante, este processo serviu como base para a preparação da forma sólida de dosagem farmacêutica para constituição com uma quantidade pre- determinada de água.
No presente processo, a substância ativa é pré-combinada com Povidona K30, ácido fumárico e manitol. Benzoato de sódio e sacarina sódi- ca foram dissolvidos em água purificada que serviu como a solução de gra- nulação. A granulação é preparada em um misturador de alto cisalhamento. O aroma é adicionado aos granulados secos e moídos durante a combina- ção final para formar a mistura de enchimento. As variáveis de processa- mento de desenvolvimento incluíram com e sem aglutinante, e a sua ordem de adição e a ordem de adição de benzoato de sódio e sacarina sódica.
A granulação foi muito fraca sem um aglutinante e a moagem produziu uma quantidade excessiva de finos. Não houve diferença entre adi- cionar o aglutinante (Povidona K30) como uma solução de granulação ou adicioná-lo seco. Para facilidade de processamento, Povidona K30 foi adi- cionada seca.
Benzoato de sódio e sacarina sódica foram adicionados ao gra- nulado moído final como pós secos, assim como dissolvidos em água purifi- cada antes da estapa de granulação. Análise química para benzoato de só- dio e sua uniformidade de conteúdo demonstraram que a incorporação do conservante à solução e a granulação dos pós com um misturador de alto cisalhamento resultou em um % de DPR (desvio padrão relativo) do conser- vante de < 2 %. Adição de benzoato de sódio seco à combinação de pó final criou variabilidade inaceitável. É crítico enxaguar o recipiente da solução de granulação completamente com uma porção de água purificada para asse- gurar a transferência quantitativa de todo o benzoato de sódio. Exemplo 4
BateIadaS de Estabilidade
Dados de estabilidade de lotes representativos de formulações do Tipo I e Tipo Il estão apresentados na Tabela 3 (como pó para constitui- ção) e Tabela 4 (como solução constituída). Solução em pó do Tipo Il e constituída do Tipo Il exibem um melhor perfil de estabilidade em termos de recuperação de valganciclovir e quantidade de impurezas totais. Tabela 3
Pó para Solução Oral - Comparação de Dados de Estabilidade
Formulação Pó do Tipo I Pó do Tipo Il Condições de Ensaio Impurezas Ensaio Impurezas Armazenamento (% Declarado Totais (% Declarado Totais no Rótulo) no Rótulo) valganciclovir valganciclovir Inicial 100,4% 1,4 % 102,1 % 1,1 % 12 meses 25°C/60% RH 99,4 % 2,0 % 100,0% 1,2% 18 meses 25°C/60% RH 98,9 % 2,9 % 100,0% 1,3% 24 meses 25°C/60% RH 96,9 % 4,3 % 101,9% 1,4%
Tabela 4
Solução Constituída - Comparação de Dados de Estabilidade
Formulação Solução Constituída do Tipo I Solução Constitu ida do Tipo Il Condições de Armazenamento Ensaio (% Declarado no Rótulo) valganciclovir Impurezas Totais Ensaio (% Declarado no Rótulo) valganciclovir Impurezas Totais Inicial 100,0% 1,42 % 102,1 % 1,1 % 1 mês 5°C 99,9 % 1,69% 97,0 % 1,1 % 2 meses 5°C 99,9 % 2,20 % 98,1 % 1,2 % 3 meses 5°C Não disponível Não disponível 99,2 % 1,3 %
Processo de Otimização:
Duas bateladas de demonstração de pó de valganciclovir para constituição foram preparadas. A primeira batelada de demonstração (série 1) foi fabricada para avaliar o processo de fabricação na escala de 5 kg. Esta batelada foi manualmente enchida em frascos. Nenhum problema significan- te foi observado durante a preparação da batelada. A segunda batelada de demonstração (série 2) foi fabricada para avaliar o processo de fabricação na escala de 17,25 kg. O foco da segunda batelada foi avaliar a etapa me- cânica de enchimento de frasco. As etapas de granulação, secagem e com- binação para esta batelada de demonstração foram executadas com êxito. Experiências de enchimento de pó utilizando um enchedor de sonda foram bem sucedidas. O peso de abastecimento do frasco foi mantido todas as vezes por todo o estudo sem complicações.
A otimização do processo de fabricação de pó de valganciclovir (tamanho de batelada de 30 kg) consistiu em mistura a seco, adição de so- lução de granulação, granulação úmida, moagem úmida, secagem em leito fluidizado, moagem a seco, combinação e enchimento de frasco. Um total de 9 bateladas de desenvolvimento foram fabricadas em escala de produção para otimizar os parâmetros para cada etapa de fabricação para pó de val- ganciclovir para constituição. Processo de Fabricação:
Cloridrato de valganciclovir, manitol (Parteck M200), Povidona K30 e ácido fumárico foram colocados em um misturador / gramulador de alto cisalhamento e misturados a seco. Após mistura a seco, a solução de granulação foi adicionada ao granulador de alto cisalhamento. A solução de granulação consistiu em benzoato de sódio, sacarina sódica e água purifica- da e foi preparada antes do início da etapa de mistura a seco. É crítico trans- ferir toda a solução de granulação para assegurar 100 % de recuperação de benzoato de sódio no produto final. A partir do granulador, granulação úmida foi moída através de um Fitzmill para melhorar o fluxo de material e transfe- rida para um secador de leito fluidizado. Uma comparação foi feita entre mo- er e não moer a granulação úmida. A partir do secador, a granulação seca foi moída através de um Fitzmill. A granulação foi então combinada com a- roma pré-misturado. Uma comparação foi feita entre pré-misturar o aroma versus adicionar o aroma à combinação diretamente. A combinação em pó foi então enchida no frasco e embalada. Adições e transferências de material durante o processo de fabricação foram realizadas através de um sistema de transferência por vácuo.
Os parâmetros de processo a seguir foram monitorados e avali- ados durante o desenvolvimento do trabalho.
Granulação de mistura seca (distribuição de tamanho de partícu- Ia de combinação);
Granulação úmida [volume de água na solução de granulação, taxa de adição de solução (182 - 558 g/min)] a um ponto final de granulação (tempo, Kw, visual);
(c) secagem em leito fluidizado, [ponto final de secagem (LOD)]
moagem a seco a uma velocidade de 1000 - 4500 rpm;
combinação final (tempo de combinação final (adição de aroma), 5-15 minutos, uniformidade de unidades de dose, ensaios de ingrediente farmacêutico e conservante, análise em peneira, densidades aparente e compactada];
enchimento de frasco (velocidade da sonda, 400 - 800 rpm); (g) determinação de fluxo; fluxo de pó foi avaliado pela avaliação das propriedades de embalagem através da determinação da densidade a- parente. Os valores do índice de Carr (Cl) foram usados para avaliar o fluxo de amostras moídas a seco, de combinação finais e enchimento de frasco e foram calculados usando a equação a seguir:
Cl = (Densidade compactada - Densidade aparente χ 100) / Densidade compactada
Os valores Cl para amostras de moagem a seco variaram de 12,66 a 39,19.
Diferentes perfis de distribuição de tamanho de partícula para moagem a seco foram observados em todas as bateladas. Estes resultados são atribuídos ao fato de que os processos de granulação foram variados em cada batelada (isto é, volume de solução de granulação, tempo de adi- ção, taxa de distribuição, taxa de alimentação, taxa de descarga, etc.). Observações:
Os perfis de distribuição de tamanho de partícula da combinação final para bateladas #303 e #493 estavam em concordância com os dados da análise em peneira para a segunda batelada de demonstração. Havia partículas mais finas (< 75 μ) nas bateladas #303 e #493 em comparação à segunda batelada de demonstração. A água utilizada na solução de granula- ção estava na faixa de 2,7 a 3,45 kg para ambas as bateladas. O tempo de adição da solução de granulação foi na faixa de 4 - 5,5 minutos. O tempo de massa úmida foi de 1,5 a 2 minutos. O ponto final de secagem (LOD) das amostras da porta de amostra foi na faixa de 1,8 a 2,13 %.
Os valores Cl para as amostras de combinação finais variou de 17,44 a 33,80, indicando que o comportamento de fluxo foi de razoável a muito baixo. As bateladas #283, #293 e #473, que continham quantidades maiores de partículas de tamanho de 250 μ, exibiram melhor fluxo do que as bateladas contendo quantidades maiores de partículas finas.
Dentro de uma batelada, não houve diferença significante entre o fluxo de início, meio ou final para as amostras de enchimento de frasco da batelada #283 ou #293. Leves diferenças em propriedade de fluxo foram observadas entre ambas as bateladas. Os valores Cl variaram de 19,10 a 24,18, indicando boa propriedade de fluxo. Resultados de Ensaio Analítico:
Todas as bateladas tinham uniformidade de conteúdo aceitável com valores de % de DPR (desvio padrão relativo) menores do que os crité- rios de aceitação de 5,0 %.
O valor de ensaio analítico médio para benzoato de sódio na batelada #293 foi 85,5 %, que estava dentro de um limite de critério de acei- tação. Enxágüe com água do recipiente de benzoato de sódio não foi reali- zado nesta batelada, que pode ter resultado em uma perda de benzoato de sódio. Portanto, uma etapa de enxágue é necessária para assegurar a trans- ferência completa do benzoato de sódio.
As bateladas #303 e #323 usaram 1,7 Kg de água para preparar a solução de granulação. Ambas as bateladas produziram níveis baixos de benzoato de sódio. Isto pode ter resultado de uma quantidade insuficiente de água para dissolver o benzoato de sódio. Portanto, uma quantidade maior de água deve ser necessária para assegurar que todo o benzoato de sódio es- teja na solução.
O estudo de tempo de combinação para a batelada #333 indicou que o benzoato de sódio e o valgancilovir ixibiram boa uniformidade de con- teúdo em todos os pontos de tempo investigados (5, 7,5 e 10 minutos). En- tretanto, dados de tempo de combinação para a batelada #493 indicaram que o valganciclovir tinha melhor uniformidade de conteúdo em 5 e 10 minu- tos, enquanto o benzoato de sódio tinha melhor uniformidade de conteúdo em 7,5 e 10 minutos. Com base nestes dados, um tempo de combinação de minutos foi selecionado para assegurar que uma boa uniformidade de conteúdo fosse obtida tanto para valganciclovir quanto benzoato de sódio. A pré-mistura de aroma na batelada #283 não resultou em melhora significante na uniformidade de conteúdo do aroma no produto. Portanto, a etapa de pré- mistura de aroma não deve ser incluída no processo final. O enchimento de frasco foi realizado usando uma All-Fill Servometer Filling Machine.
De modo total, os dados físicos e analíticos foram aceitáveis pa- ra todas as bateladas. Maior flutuação de peso da combinação em pó final foi observada na batelada #323 quando uma velocidade de sonda de 600 rpm foi usada para encher os frascos. Desse modo, uma velocidade de son- da de 450 rpm foi selecionada para o processo de enchimento.
Recomendação de Processo de Fabricação para Bateladas de
Registro:
Para um procedimento de mistura a seco, manitol (Parteck M200), povidona K30, pó de ácido fumárico e cloridrato de valganciclovir foram carregados a um granulador PMA 65 e misturados a seco por 7 minu- tos a uma velocidade de impulsor de 200 ± 50 rpm e velocidade de cutelo de 1000 ± 50 rpm. Para adição de solução e granulação úmida, um total de 3,45 kg de água (solução de granulação e enxágüe) é requerido para o processo de granulação. A solução de granulação deve ser adicionada ao PMA 65 por 4 ± 0,5 minuto a uma velocidade de impulsor de 200 ± 50 rpm e velocidade de cutelo de 1000 ± 50 rpm. A massa úmida deve ser misturada por 1 ± 0,5 minuto adicional nos mesmos ajustes de impulsor e cutelo. Moagem úmida não é necessária.
Para secagem, a granulação do PMA 65 foi então carregada a um secador de leito fluidizado e seca a um LOD de 1,3 a 3,0 % com um alvo de 2,25 %. A temperatura de produto alvo é 50 0C (faixa aceitável de 48 0C a 52 °C). Para moagem, os grânulos secos foram moídos através de um Fitz- mill a uma velocidade de 2400 ± 50 rpm, usando uma placa #0 com facas na frente. Para combinação, uma pré-mistura de aroma não é necessária. Os grânulos moídos devem ser combinados com o aroma de tutti-frutti em um misturador de vaso de contenção de 84,95 litros (3 pés cúbicos) por 10 mi- nutos a um ajuste de 10 rpm. Uma All-Fill Servometer Filling Machine foi u- sada para encher os frascos com o produto com uma velocidade de sonda de 450 rpm e velocidade de gota de 100 rpm.
Um total de três bateladas de registro (bateladas #024, #034 e #044) foram fabricadas em escala de produção (30 Kg) para avaliar os pa- râmetros estabelecidos para cada etapa de fabricação de pó de valganciclo- vir para constituição. As densidades aparente e compactada das combina- ções finais para as bateladas #024, #034 e #044 foram similares. Todas as bateladas exibiram propriedades de fluxo razoáveis a baixas para a combi- nação final (valores de índice de Carr 21,79 a 31,46). Resultados de ensaio analítico para valganciclovir e benzoato de
sódio para as bateladas #024, #034 e #044 estavam dentro dos limites de critério de aceitação. Uniformidade de combinação variou de 96,4 % a 102,9 % para valganciclovir e 96,4 % a 100,0 % para benzoato de sódio. A % de DPR foi na faixa de 0,3 a 1,2 % para valganciclovir e benzoato de sódio. To- dos os resultados analíticos indicaram uniformidade de conteúdo aceitável com valores de % de DPR menores do que os critérios de aceitação de vali- dação de 5,0 %.
Três bateladas de registro pó de valganciclovir para reconstitui- ção foram fabricadas com êxito usando parâmetros de processo estabeleci- dos a partir das bateladas desenvolvimentais. Dados de processo e analíti- cos coletados indicaram que o processo de fabricação é bem controlado e capaz de proporcionar qualidade consistente de produto de acordo com pa- drões GMP atuais. Eficácia de Conservante: A solução constituída contém benzoato de sódio em uma con-
centração de 0,1 %. Esta solução tem eficácia conservante de bactericida e fungicida satisfatória em frascos de vidro, o que assegura que a eficácia an- timicrobiana aceitável estará presente por todo o período de uso do produto. Biodisponibilidade Comparativa da Formulação Clínica versus a Formulação de mercado:
O objetivo primário deste estudo era determinar a bioequivalên- cia de ganciclovir a partir da solução oral de tutti-frutti de valganciclovir (F01- 02) e Valcyte1 a formulação do comprimido comercializado de 450 mg de cloridrato de valganciclovir, a uma dose de 900 mg administrada no estado de não-jejum. O objetivo secundário era comparar a exposição sistêmica de ganciclovir a partir da solução oral aromatizada de morango de valganciclovir (J05) com a solução oral aromatizada de tutti-frutti de valganciclovir (F01-02) a uma dose de 900 mg.
Para ambos AUC 0-24 (área sob a curva de 0 - 24 horas) e Cmax (concentração de pico máxima), o intervalo de confiança de 90 % (Cl) para as razões médias do comprimido em relação à solução oral aromatiza- da de tutti-frutti situa-se inteiramente dentro da região de aceitação de 80 % a 125 % ([96, 104] e [89, 101] para AUC 0-24 e Cmax, respectivamente). A bioequivalência do comprimido e da solução oral aromatizada de tutti-frutti com relação aos níveis de plasma de ganciclovir pode, desse modo, ser concluída. Com base nos valores AUC médios de ganciclovir, a solução oral aromatizada de tutti-frutti libera exposições similares conhecidas como sen- do seguras e eficazes. O PK de ganciclovir que compara a formulação aro- matizada de tutti-frutti versus a formulação aromatizada de morango é muito similar em termos de Cmax e AUC, resultando em Cl de 90 % para as ra- zões médias de 96 % a 109 % e 94 % a 101 %, respectivamente.
Embora um número de modalidades desta invenção tenha sido apresentado, é evidente que a construção básica pode ser alterada para proporcionar outras modalidades que utilizem a invenção sem se afastar do espírito e escopo da invenção. Todas tais modificações e variações desti- nam-se a estarem incluídas dentro do escopo da invenção, conforme defini- da nas reivindicações anexas, em vez das modalidades específicas que fo- ram apresentadas a título de exemplo.
Claims (25)
1. Forma sólida de dosagem farmacêutica para administração oral, após ser constituída em água, que compreende: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de cloridrato de val- ganciclovir; e (b) um ácido orgânico não-higroscópico presente em uma quan- tidade suficiente para estabilizar o cloridrato de valganciclovir em uma quan- tidade predeterminada de água.
2. Forma sólida de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, em que o cloridrato de valganciclovir está presente em uma quantidade de cerca de 10 % a cerca de 90 % em peso da composição total.
3. Forma sólida de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, em que o ácido orgânico não-higroscópico é um aminoácido.
4. Forma sólida de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, em que o ácido orgânico não-higroscópico é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido fumárico, ácido succínico e ácido adípico.
5. Forma sólida de dosagem, de acordo com a reivindicação 4, em que o ácido orgânico não-higroscópico é ácido fumárico.
6. Forma sólida de dosagem, de acordo com as reivindicações 1 e 3 a 5, em que o ácido orgânico não-higroscópico está presente em uma quantidade para diminuir o pH da solução constituída de cloridrato de val- ganciclovir para um pH de cerca de 3,8 ou abaixo.
7. Forma sólida de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionalmente uma quantidade eficaz de um agente de volume não-higroscópico.
8. Forma sólida de dosagem, de acordo com a reivindicação 7, em que o agente de volume não-higroscópico é selecionado a partir do gru- po que consiste em manitol e lactose.
9. Forma sólida de dosagem, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, em que o agente de volume não-higroscópico é manitol.
10. Forma sólida de dosagem, de acordo com as reivindicações 7 a 9, em que o agente de volume não-higroscópico está presente em uma quantidade de até cerca de 90 % em peso da composição total.
11. Forma sólida de dosagem, de acordo com as reivindicações1 a 10, em que a forma de dosagem tem a composição a seguir: <table>table see original document page 23</column></row><table> Equivalente a 50 mg de valganciclovir (como base livre) em uma base seca.
12. Forma líquida de dosagem farmacêutica para administração, que compreende: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de cloridrato de val- ganciclovir; (b) uma quantidade predeterminada de água; e (c) um ácido orgânico não-higroscópico presente em uma quan- tidade suficiente para estabilizar o cloridrato de valganciclovir na quantidade predeterminada de água.
13. Forma líquida de dosagem, de acordo com a reivindicação12, em que o cloridrato de valganciclovir está presente em uma quantidade de cerca de 10 mg/mL a cerca de 90 mg/mL.
14. Forma líquida de dosagem, de acordo com a reivindicação12, em que o ácido orgânico não-higroscópico é um aminoácido.
15. Forma líquida de dosagem, de acordo com a reivindicação12, em que o ácido orgânico não-higroscópico é selecionado a partir do gru- po que consiste em ácido fumárico, ácido succínico e ácido adípico.
16. Forma líquida de dosagem, de acordo com a reivindicação .15, em que o ácido orgânico não-higroscópico é ácido fumárico.
17. Forma líquida de dosagem, de acordo com as reivindicações 12e14a16, em que o ácido orgânico não-higroscópico está presente na forma líquida de dosagem em uma quantidade suficiente para diminuir o pH pra 3,8 ou abaixo.
18. Forma líquida de dosagem, de acordo com a reivindicação 12, que compreende adicionalmente uma quantidade eficaz de um agente de volume não-higroscópico.
19. Forma líquida de dosagem, de acordo com a reivindicação 18, em que o agente de volume não-higroscópico é selecionado a partir do grupo que consiste em manitol e lactose.
20. Forma líquida de dosagem, de acordo com a reivindicação 18 ou 19, em que o agente de volume não-higroscópico é manitol.
21. Forma líquida de dosagem, de acordo com as reivindicações 18 a 20, em que o agente de volume não-higroscópico está presente em uma quantidade de até cerca de 90 % em peso da composição total.
22. Forma líquida de dosagem, de acordo com as reivindicações 12 a 21. em que a forma de dosagem tem a seguinte composição: <table>table see original document page 24</column></row><table> 1 Equivalente a 50 mg de valganciclovir (como base livre) em uma base seca.
23. Formas de dosagem, de acordo com as reivindicações de 1 a 22, para uso em terapia.
24. Formas de dosagem, de acordo com a reivindicação 23, para uso na terapia de doenças mediadas pelo vírus herpes simplex e citomega- lovírus.
25. Uso das formas de dosagem, como definidas nas reivindica- ções 1 a 22, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças mediadas pelo vírus herpes simplex e citomegalovírus.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US87463406P | 2006-12-13 | 2006-12-13 | |
| US60/874,634 | 2006-12-13 | ||
| PCT/EP2007/063151 WO2008071573A2 (en) | 2006-12-13 | 2007-12-03 | Powder formulation for valganciclovir |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0720118A2 true BRPI0720118A2 (pt) | 2014-01-14 |
| BRPI0720118B1 BRPI0720118B1 (pt) | 2020-11-17 |
| BRPI0720118B8 BRPI0720118B8 (pt) | 2021-05-25 |
Family
ID=39410167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0720118A BRPI0720118B8 (pt) | 2006-12-13 | 2007-12-03 | forma sólida de dosagem farmacêutica para administração oral compreendendo cloridrato de valganciclovir |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US20080146591A1 (pt) |
| EP (1) | EP2101733B1 (pt) |
| JP (1) | JP5111517B2 (pt) |
| KR (1) | KR101116553B1 (pt) |
| CN (1) | CN101541310B (pt) |
| AR (1) | AR065541A1 (pt) |
| AU (1) | AU2007332640B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0720118B8 (pt) |
| CA (1) | CA2671470C (pt) |
| CL (1) | CL2007003564A1 (pt) |
| CO (1) | CO6220902A2 (pt) |
| CR (1) | CR10822A (pt) |
| DK (1) | DK2101733T3 (pt) |
| ES (1) | ES2391912T3 (pt) |
| HR (1) | HRP20121033T1 (pt) |
| IL (1) | IL198854A (pt) |
| MA (1) | MA31280B1 (pt) |
| MX (1) | MX2009005921A (pt) |
| MY (1) | MY152540A (pt) |
| NO (1) | NO339838B1 (pt) |
| NZ (1) | NZ577179A (pt) |
| PE (1) | PE20081578A1 (pt) |
| PL (1) | PL2101733T3 (pt) |
| PT (1) | PT2101733E (pt) |
| RS (1) | RS52457B (pt) |
| RU (1) | RU2440118C2 (pt) |
| SI (1) | SI2101733T1 (pt) |
| TW (1) | TWI341730B (pt) |
| UA (1) | UA93599C2 (pt) |
| WO (1) | WO2008071573A2 (pt) |
| ZA (1) | ZA200903840B (pt) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2257294A2 (en) * | 2008-03-07 | 2010-12-08 | Ray W. Exley | Treatment of herpes virus related diseases |
| CN102048677B (zh) * | 2009-11-09 | 2014-03-05 | 杭州赛利药物研究所有限公司 | 一种盐酸缬更昔洛韦固体制剂及其制备方法 |
| US20110245154A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-10-06 | Hemaquest Pharmaceuticals, Inc. | Methods and Compositions for Treating Viral or Virally-Induced Conditions |
| IN2014MN02105A (pt) * | 2012-04-20 | 2015-09-11 | Annji Pharm Co Ltd | |
| WO2014106962A1 (ko) | 2013-01-07 | 2014-07-10 | 삼아제약 주식회사 | 향상된 용해도를 갖는 신규한 속용성 과립제형 |
| ES2629103T3 (es) * | 2013-08-02 | 2017-08-07 | Ali Raif Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Formulación en polvo de valganciclovir |
| CN104055746B (zh) * | 2014-07-12 | 2017-06-30 | 河北仁合益康药业有限公司 | 一种盐酸缬更昔洛韦包衣片剂组合物 |
| RU2720805C1 (ru) * | 2019-05-22 | 2020-05-13 | Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" | Фармацевтическая композиция валганцикловира |
| SG11202113215UA (en) | 2019-05-31 | 2021-12-30 | Viracta Subsidiary Inc | Methods of treating virally associated cancers with histone deacetylase inhibitors |
| CN110613718A (zh) * | 2019-09-19 | 2019-12-27 | 湖北科益药业股份有限公司 | 一种缬更昔洛韦组合物 |
| CN110934823B (zh) * | 2019-12-27 | 2022-03-01 | 湖北康源药业有限公司 | 一种盐酸缬更昔洛韦口服溶液及制备方法 |
| WO2021161317A1 (en) * | 2020-02-12 | 2021-08-19 | Cts Chemical Industries Ltd. | Stable pharmaceutical compositions comprising valgancyclovir and uses thereof |
| CN114028347B (zh) * | 2021-11-30 | 2023-05-12 | 海南皇隆制药股份有限公司 | 注射用帕瑞昔布钠及其制备方法 |
| CN115569113B (zh) * | 2022-09-19 | 2023-11-10 | 江苏汉晨药业有限公司 | 一种盐酸缬更昔洛韦口服溶液 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR880002139B1 (ko) | 1983-04-08 | 1988-10-17 | 베링거 인겔하임 리미티드 | 경구 투여용 정제의 제조방법 |
| US5840891A (en) | 1994-07-28 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5840890A (en) | 1996-01-26 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| EP1017372A4 (en) * | 1997-10-03 | 2006-05-24 | Smithkline Beecham Corp | SOLID GALENIC FORMS WITH CONTROLLED LITHIUM CARBONATE RELEASE |
| US6221917B1 (en) * | 1997-12-30 | 2001-04-24 | American Home Products Corporation | Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer |
| CA2244097A1 (en) * | 1998-08-21 | 2000-02-21 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical composition comprising bupropion hydrochloride and fumaric acid |
| US20020143058A1 (en) * | 2001-01-24 | 2002-10-03 | Taro Pharmaceutical Inductries Ltd. | Process for preparing non-hygroscopic sodium valproate composition |
| EP1459739B1 (en) | 2003-03-19 | 2008-01-02 | The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. Ltd. | Non-hygroscopic pharmaceutical compositions containing non-hydrated quinoline carboxylic acids |
| WO2005021549A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous valganciclovir hydrochloride |
| WO2005087198A1 (en) * | 2004-03-10 | 2005-09-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of solid dosage forms of amorphous valganciclovir hydrochloride |
| CA2619035A1 (en) | 2005-08-22 | 2007-03-01 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
-
2007
- 2007-12-03 AU AU2007332640A patent/AU2007332640B2/en active Active
- 2007-12-03 CA CA2671470A patent/CA2671470C/en active Active
- 2007-12-03 ES ES07847662T patent/ES2391912T3/es active Active
- 2007-12-03 EP EP07847662A patent/EP2101733B1/en active Active
- 2007-12-03 SI SI200731076T patent/SI2101733T1/sl unknown
- 2007-12-03 BR BRPI0720118A patent/BRPI0720118B8/pt active IP Right Grant
- 2007-12-03 HR HRP20121033TT patent/HRP20121033T1/hr unknown
- 2007-12-03 PT PT07847662T patent/PT2101733E/pt unknown
- 2007-12-03 DK DK07847662.9T patent/DK2101733T3/da active
- 2007-12-03 MX MX2009005921A patent/MX2009005921A/es active IP Right Grant
- 2007-12-03 JP JP2009540707A patent/JP5111517B2/ja active Active
- 2007-12-03 PL PL07847662T patent/PL2101733T3/pl unknown
- 2007-12-03 RU RU2009126616/15A patent/RU2440118C2/ru active
- 2007-12-03 RS RS20120429A patent/RS52457B/sr unknown
- 2007-12-03 KR KR1020097014059A patent/KR101116553B1/ko active Active
- 2007-12-03 CN CN2007800443008A patent/CN101541310B/zh active Active
- 2007-12-03 NZ NZ577179A patent/NZ577179A/en unknown
- 2007-12-03 WO PCT/EP2007/063151 patent/WO2008071573A2/en not_active Ceased
- 2007-12-03 MY MYPI20092409 patent/MY152540A/en unknown
- 2007-12-03 UA UAA200907074A patent/UA93599C2/ru unknown
- 2007-12-10 CL CL200703564A patent/CL2007003564A1/es unknown
- 2007-12-11 AR ARP070105524A patent/AR065541A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-12-11 TW TW096147281A patent/TWI341730B/zh active
- 2007-12-11 US US12/001,290 patent/US20080146591A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-12 PE PE2007001774A patent/PE20081578A1/es not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-05-20 IL IL198854A patent/IL198854A/en active IP Right Grant
- 2009-05-21 CR CR10822A patent/CR10822A/es unknown
- 2009-05-22 CO CO09053156A patent/CO6220902A2/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-02 ZA ZA200903840A patent/ZA200903840B/xx unknown
- 2009-06-05 MA MA31956A patent/MA31280B1/fr unknown
- 2009-06-11 NO NO20092254A patent/NO339838B1/no not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-02-05 US US13/759,348 patent/US8889109B2/en active Active
-
2014
- 2014-10-31 US US14/529,839 patent/US9642911B2/en active Active
-
2017
- 2017-04-05 US US15/479,544 patent/US20170266286A1/en not_active Abandoned
- 2017-12-19 US US15/846,991 patent/US20180153998A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-12-19 US US16/225,433 patent/US11185588B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0720118A2 (pt) | Formulação em pó para valganciclovir | |
| TWI540128B (zh) | 醫藥組合物 | |
| TWI245644B (en) | Improved aqueous solubility pharmaceutical formulations | |
| BRPI0812432B1 (pt) | Extrusados, seu uso, e medicamento | |
| ES2277767B1 (es) | Formas orales solidas de ebastina. | |
| ES2549106T3 (es) | Composiciones farmacéuticas que comprenden anagrelida | |
| ES2622585T3 (es) | Composición farmacéutica para administración oral con elución y/o absorbencia mejoradas | |
| HU212498B (en) | Process for producing water-soluble pharmaceutical compositions, containing sulfachlorpyridazin-sodium and trimethoprim | |
| JP2010006747A (ja) | 造粒粒子及びそれを含有する製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 17/11/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 03/12/2007 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
|
| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: CHEPLAPHARM ARZNEIMITTEL GMBH (DE) |