BRPI0720118B1

BRPI0720118B1 - forma sólida de dosagem farmacêutica para administração oral compreendendo cloridrato de valganciclovir

Info

Publication number: BRPI0720118B1
Application number: BRPI0720118-4A
Authority: BR
Inventors: Maria Oksana Bachynsky; Martin Howard Infeld; Navnit Hargovindas Shah
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 2006-12-13
Filing date: 2007-12-03
Publication date: 2020-11-17
Also published as: EP2101733B1; DK2101733T3; EP2101733A2; RU2009126616A; PE20081578A1; NO339838B1; ES2391912T3; PT2101733E; PL2101733T3; SI2101733T1; US20190117775A1; JP5111517B2; NO20092254L; US20180153998A1; US8889109B2; CN101541310B; IL198854A0; CR10822A; CA2671470A1; MA31280B1

Abstract

FORMULAÇÃO EM PÓ PARA VALGANCICLOVIR. A presente invenção refere-se a novas formas de dosagem farmacêutica sólida de cloridrato de valganciclovir para administração oral, após serem constituídas em água. Estas formas de dosagem farmacêutica são úteis no tratamento ou controle de vírus, tais como herpes simplex e citomegalovírus.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a novas formas de dosagem farmacêutica sólida de cloridrato de valganciclovir para administração oral, após serem constituídas em água.

[0002] O cloridrato de valganciclovir é um potente agente antiviral que tem sido aprovado para o tratamento de retinite por citomegalovírus (CMV) em pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) e para a prevenção da doença CMV no rim, coração e transplante de rim- pâncreas. O cloridrato de valganciclovir é o L-monovalina éster de ganciclovir e é um pró-fármaco estável de ganciclovir com absorção melhorada. Tais características são especialmente valiosas para supressão de infecção herpética em pacientes imunocomprometidos, onde a administração oral é terapeuticamente a escolha preferida. O cloridrato de valganciclovir é descrito em detalhes na patente norte- americana N2 6.083.953.

[0003] No estado sólido, o cloridrato de valganciclovir exibe estabilidades física, química e à luz, quando armazenado sob condições ambiente. Nenhuma condição especial de armazenamento é necessária, exceto que a umidade excessiva deve ser evitada. Tentativas iniciais para formular uma preparação pediátrica de cloridrato de valganciclovir e uma formulação para pacientes que necessitam de flexibilidade de dosagem focaram no desenvolvimento de um produto oral líquido. Entretanto, dados de estabilidade a curto prazo indicaram que uma forma de dosagem líquida seria instável para a vida útil antecipada do produto.

[0004] Tentativas iniciais para formular uma forma de dosagem apropriada de cloridrato de valganciclovir para tratar pacientes pediátricos e pacientes que necessitam de flexibilidade de dosagemfocaram no desenvolvimento de um produto oral líquido. Dados de estabilidade a curto prazo indicaram que formas de dosagem líquidas seriam instáveis para a vida útil antecipada do produto. Esforços, entretanto, focaram em formas de dosagem em pó, para posterior constituição com água, para proporcionar um vida útil razoável para o cloridrato de valganciclovir e a forma de dosagem líquida resultante (constituída).Para melhorar o perfil de estabilidade e a capacidade de fabricação da forma de dosagem em pó e o perfil de estabilidade da forma de dosagem líquida constituída, o procedimento de formulação foi alterado de uma granulação de mistura seca para uma granulação de mistura úmida.

[0005] Visto que o cloridrato de valganciclovir é prontamente solúvel sob condições acídicas, uma forma de dosagem farmacêutica sólida deve conter um ácido orgânico presente em uma quantidade suficiente para solubilizar e estabilizar o cloridrato de valganciclovir em uma quantidade predeterminada de água para a vida útil proposta da forma de dosagem líquida resultante (constituída).Verificou-se que ácidos orgânicos higroscópicos degradam as formas sólidas de dosagem farmacêutica de cloridrato de valganciclovir.

[0006] Objetivo da presente invenção, portanto, é proporcionar uma formulação de cloridrato de valganciclovir para uso pediátrico e para pacientes que necessitam de flexibilidade de dosagem.

[0007] O objetivo pode ser alcançado com as formas sólidas de dosagem farmacêutica de cloridrato de valganciclovir para administração oral, após serem constituídas em água.

[0008] A presente invenção proporciona uma forma sólida de dosagem farmacêutica para administração oral, após ser constituída em água, que compreende (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de cloridrato de valganciclovir; e (b) um ácido orgânico não-higroscópico presente em uma quantidade suficiente para estabilizar o cloridrato devalganciclovir em uma quantidade predeterminada de água.

[0009] A presente invenção também proporciona uma forma líquida de dosagem farmacêutica para administração oral, que compreende (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de cloridrato de valganciclovir; (b) uma quantidade predeterminada de água; e (c) um ácido orgânico não- higroscópico presente em uma quantidade suficiente para estabilizar o cloridrato de valganciclovir na quantidade predeterminada de água.

[00010] A presente invenção também proporciona a forma líquida ou sólida de dosagem para uso na terapia de doenças mediadas por herpes simplex ou citomegalovírus.

[00011] A presente invenção ainda proporciona adicionalmente um método para preparar uma forma sólida de dosagem farmacêutica para administração oral, após ser constituída em água, que compreende misturar (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de cloridrato de valganciclovir; e (b) um ácido orgânico não-higroscópico presente em uma quantidade suficiente para estabilizar o cloridrato de valganciclovir em uma quantidade predeterminada de água.

[00012] As formas sólidas de dosagem farmacêutica para administração oral, após serem constituídas em água, têm a vantagem de serem capazes de proporcionar ao paciente um nível apropriado de dosagem. Por exemplo, enquanto o cloridrato de valganciclovir está disponível como um comprimido de 450 mg para administração oral, as formas líquidas de dosagem podem ser preparadas em uma ampla variedade de níveis de concentração. Uma forma líquida de dosagem preferida pode ser preparada a 50 mg/mL para proporcionar uma ampla variedade de níveis de dosagem para tratar pacientes pediátricos e pacientes que necessitam de flexibilidade de dosagem. O recipiente para a forma líquida de dosagem pode ser provido com um distribuidor calibrado para distribuir a quantidade apropriada de líquido contendo o nível apropriado de dosagem.

[00013] Conforme usados aqui, os termos a seguir têm os dados significados:

[00014] A expressão "quantidade eficaz de um agente de volume não-higroscópico" significa uma quantidade de um agente de volume não-higroscópico suficiente para facilitar a fabricação da forma sólida de dosagem farmacêutica da presente invenção. A presença do agente de volume não-higroscópico é opcional, porém a inclusão do agente de volume não-higroscópico torna mais fácil o processo de fabricação da preparação da forma sólida de dosagem farmacêutica e pode proporcionar volume e doçura desejáveis ao produto final.

[00015] O termo "doença" inclui especificamente qualquer condição não saudável de um indivíduo, conforme definido aqui. Desse modo, "doença" aqui inclui qualquer doença virai ou relacionada que seja tratável com cloridrato de valganciclovir ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[00016] A expressão "ácido orgânico não-higroscópico presente em uma quantidade para estabilizar o cloridrato de valganciclovir em água" significa aquela quantidade de ácido orgânico não-higroscópico necessária para baixar o pH da forma líquida de dosagem farmacêutica de cloridrato de valganciclovir e, desse modo, estabilizar o cloridrato de valganciclovir na quantidade predeterminada de água.

[00017] A expressão "farmaceuticamente aceitável", tal como veículo, excipiente farmaceuticamente aceitável, etc., significa farmacologicamente aceitável e substancialmente não-tóxico ao indivíduo na quantidade em que o composto particular é administrado.

[00018] A expressão "quantidade predeterminada de água" significa qualquer quantidade desejada de água para constituir a forma sólida de dosagem farmacêutica da presente invenção em uma forma líquida de dosagem farmacêutica para administração oral. A quantidade de água pode variar amplamente dependendo da concentração desejada docloridrato de valganciclovir na solução aquosa. A concentração desejada do cloridrato de valganciclovir na solução aquosa pode depender de tais fatores como o indivíduo particular sendo tratado, a doença sendo tratada, a extensão de tempo do tratamento e similares.

[00019] O termo "indivíduo" inclui mamíferos humanos, não- humanos (tais como cachorros, gatos, coelhos, bovinos, eqüinos, ovinos, caprinos, suínos e veados) e não-mamíferos, tais como pássaros, peixes e similares. De preferência, o indivíduo é um mamífero humano ou não humano, e mais preferivelmente o indivíduo é um ser humano.

[00020] A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" com relação ao cloridrato de valganciclovir significa uma quantidade do composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que, quando administrada a um indivíduo em necessidade do mesmo, é eficaz para tratar, prevenir, aliviar ou melhorar sintomas de doença.

[00021] O termo "tratamento" significa qualquer tratamento de uma doença em um indivíduo e inclui: (1) prevenir a doença de ocorrer em um indivíduo, que pode ser pré-disposto à doença mas ainda não experimentou ou exibe sintomas da doença, por exemplo, prevenção da eclosão dos sintomas clínicos; (2) inibir a doença, por exemplo, detenção de seu desenvolvimento; ou (3) alívio da doença, por exemplo, causar regressão dos sintomas da doença.

[00022] O cloridrato de valganciclovir (HCI de valganciclovir, Valcyte®) é um sal de cloridrato de L-valil éster (pró-fármaco) de ganciclovir que existe como uma mistura de dois diastereômeros. Após administração oral, ambos diastereômeros são rapidamente convertidos em ganciclovir pelas esterases intestinais e hepáticas. Ganciclovir é um análogo sintético de 2’-desoxiguanosina, que inibe a replicação do citomegalovírus humano in vitro e in vivo. Ganciclovir tem sido aprovado para o tratamento de retinite por citomegalovírus (CMV) em pacientescom síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) e para a prevenção da doença CMV no rim, coração e transplante de rim-pâncreas. O cloridrato de valganciclovir está disponível como um comprimido de 450 mg para administração oral. Cada comprimido contém 496,3 mg de cloridrato de valganciclovir (correspondente a 450 mg de valganciclovir) e os ingredientes inativos celulose microcristalina, Povidona K-30, crospovidona e ácido esteárico. O revestimento de película aplicado aos comprimidos contém OpadryOPink.

[00023] O cloridrato de valganciclovir é um pó cristalino branco a quase branco com uma fórmula molecular de C14H22N6O5 e um peso molecular de 390,83. O nome químico para cloridrato de valganciclovir é L-Valina, monocloridrato de éster 2-[(2-amino-1, 6-dihdro-6-oxo-9H- purin-9-il) metóxi]-3-hidroxipropílico,.A estrutura química do cloridrato de valganciclovir é enunciada abaixo:

[00024] A solubilidade do cloridrato de valganciclovir (ingrediente farmacêutico ativo, API) em solução aquosa em dependente de pH. O cloridrato de valganciclovir é um composto hidrofílico polar com uma solubilidade de 70 mg/mL em água a 25 °C, a um pH de 7,0 e um coeficiente de partição de n-octanol/água de 0,0095 a pH 7,0. O pKa para cloridrato de valganciclovir é 7,6. O cloridrato de valganciclovir é livremente solúvel sob condições acídicas com uma solubilidade máxima de mais do que 200 mg/mL na faixa de pH de 4 - 6. A estabilidade do cloridrato de valganciclovir é maior em um pH < 3,8.

[00025] O cloridrato de valganciclovir pode existir em uma de duas formas cristalinas (denominadas X e Y) e uma forma amorfa. O processo de fabricação comercial para o cloridrato de valganciclovir produz exclusivamente a forma Y. A forma Y é estável com relação aos vários processos farmacêuticos envolvidos na fabricação do pó para solução oral. Todos os lotes de cloridrato de valganciclovir usados na fabricação de bateladas de registro e estabilidade, clínicas edesenvolvimento de formulação eram da forma Y. Para fins da presente invenção, qualquer forma polimórfica ou amorfa de cloridrato de valganciclovir pode ser empregada, desde que a formulação final seja líquida. Qualquer diastereômero ou mistura de diastereômero também pode ser usada.

[00026] O cloridrato de valganciclovir é moderadamente higroscópico, com apenas pequenas mudanças na umidade observadas quando o cloridrato de valganciclovir é exposto a umidade relativa moderada. Um ganho de peso de até aproximadamente 3 % ocorre quando o cloridrato de valganciclovir é exposto à umidade relativa de 80 % (para um teor de umidade total de até aproximadamente 8 %). Ele é reversivelmente higroscópico e irá ou absorver ou liberar umidade sob condições de umidade ambiente, dependendo do teor de água do cloridrato de valganciclovir e da umidade relativa.

[00027] A quantidade ou nível de dosagem terapeuticamente eficaz de valganciclovir, de acordo com a presente invenção, pode variar dentro de limites amplos. Embora o cloridrato de valganciclovir esteja disponível como um comprimido de 450 mg para administração oral, formas sólidas de dosagem farmacêutica que podem ser constituídas em formas líquidas de dosagem farmacêutica podem ser preparadas em uma ampla variedade de níveis de concentração para acomodar pacientes pediátricos e pacientes que necessitam de flexibilidade de dosagem. O recipiente para a forma sólida / líquida de dosagem pode ser provido com um distribuidor calibrado para distribuir a quantidade apropriada de líquido contendo o nível apropriado de dosagem. Tais níveis de dosagem podem ser ajustados às necessidades individuais em cada caso particular com relação ao paciente e a condição sendo tratados.

[00028] Em geral, a quantidade de cloridrato de valganciclovirpresente na forma sólida de dosagem farmacêutica pode variar de cerca de 10 % a cerca de 90 %, de preferência de cerca de 25 % a cerca de 75 %, mais preferivelmente de cerca de 35 % a cerca de 60 % e ainda mais preferivelmente cerca de 46 % em peso da composição total.

[00029] Em geral, as formas líquidas de dosagem farmacêutica, as quais podem ser constituídas a partir de formas sólidas de dosagem farmacêutica usando uma quantidade predeterminada de água, podem ser preparadas em níveis de concentração de valganciclovir (como base livre) de cerca de 10 mg/mL a cerca de 90 mg/mL, de preferência de cerca de 25 mg/mL a cerca de 75 mg/mL, mais preferivelmente de cerca de 35 mg/mL a cerca de 65 mg/mL, e ainda mais preferivelmente cerca de 50 mg/mL.

[00030] Os ácidos orgânicos não-higroscópicos na presente invenção podem ser selecionados a partir de uma ampla variedade de ácidos orgânicos não-higroscópicos. Conforme demonstrado acima, ácidos orgânicos higroscópicos degradam as formas sólidas de dosagem farmacêutica de cloridrato de valganciclovir. Um ácido orgânico não-higroscópico irá absorver menos do que 1 % de água por peso em cerca de 60 - 75 % de umidade relativa em temperaturas ambiente.

[00031] Em uma modalidade, o ácido orgânico não-higroscópico é um aminoácido, de preferência um aminoácido que carrega uma função de ácido carboxílico adicional, tal como ácido glutâmico ou ácido adípico.

[00032] Em outra modalidade, o ácido orgânico não-higroscópico é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico.De preferência, o ácido orgânico não- higroscópico é ácido fumárico ou ácido succínico.Mais preferivelmente, o ácido orgânico não-higroscópico é ácido fumárico.

[00033] O ácido orgânico não-higroscópico está presente em umaquantidade suficiente para estabilizar o cloridrato de valganciclovir na forma sólida de dosagem farmacêutica. O cloridrato de valganciclovir tem uma solubilidade de 70 mg/mL em água 25 °C a um pH de 7,0 e é livremente solúvel sob condições acídicas com uma solubilidade máxima de mais do que 200 mg/mL na faixa de pH de 4 - 6. Em geral, a quantidade de ácido orgânico não-higroscópico irá diminuir o pH da solução constituída de cloridrato de valganciclovir para um pH de < 3,8, e mais preferivelmente para um pH de 3,0.

[00034] A forma sólida de dosagem farmacêutica pode opcionalmente conter uma quantidade eficaz de um agente de volume não-higroscópico.Conforme demonstrado acima, agentes de volume não-higroscópicos degradam o cloridrato de valganciclovir em formas sólidas de dosagem farmacêutica. A presença do agente de volume não-higroscópico torna mais fácil o processo de fabricação da preparação da forma sólida de dosagem farmacêutica e pode proporcionar volume e doçura desejáveis ao produto final. O agente de volume não-higroscópico na presente invenção pode ser selecionado a partir de uma ampla variedade de agentes de volume não- higroscópicos. Um agente de volume não-higroscópico irá absorver menos do que 1 % de água por peso em cerca de 60 - 75% de umidade relativa em temperaturas ambiente. Em geral, o agente de volume não- higroscópico é selecionado a partir do grupo que consiste em manitol e lactose. De preferência, o agente de volume não-higroscópico é manitol.

[00035] O agente de volume não-higroscópico pode estar presente na forma sólida de dosagem farmacêutica em uma quantidade de cerca de 10 % a cerca de 90 %, de preferência de cerca de 30 % a cerca de 70 %, e mais preferivelmente de cerca de 40 % a cerca de 60 % em peso da composição total.

[00036] Uma modalidade preferida da presente invenção está demonstrada na Tabela 1. A forma sólida de dosagem farmacêuticapara administração oral é um pó, o qual pode ser constituído com uma quantidade predeterminada de água purificada, para proporcionar uma forma líquida de dosagem farmacêutica. O frasco contém cerca de 5,515 g de cloridrato de valganciclovir em um total de 12 g de pó para constituição em uma solução para administração oral. Quando constituída, o volume da solução é de 100 mL. Uma quantidade de 1 mL da solução constituída contém 55,15 mg de cloridrato de valganciclovir que corresponde a 50 mg base livre de valganciclovir. A concentração do valganciclovir, como base livre, na solução constituída é de 5,0 %. O cloridrato de valganciclovir e os excipientes são solúveis no veículo aquoso. A combinação de pó pode ser fabricada através de processos farmacêuticos convencionais que incluem granulação úmida. O produto é de preferência comercializado em frascos de vidro âmbar com tampas de rosca de plástico resistentes a criança.Tabela 1Composição Farmacêutica de Cloridrato de Valganciclovir Como Pó e Solução Constituída

1 Equivalente a 50 mg de valganciclovir (como base livre) em base seca (Sal de HCI = PM 390,83; Base = PM 354,36)2 Removido durante processamento

[00037] As formas de dosagem farmacêutica da presente invenção podem ser preparadas de acordo com os exemplos demonstrados abaixo. Os exemplos estão presentes para fins de demonstrar, porém não limitar a preparação dos compostos e composições desta invenção.

Exemplos

[00038] De acordo com a presente invenção, os exemplos a seguir são proporcionados para ilustrar formas sólidas e líquidas de dosagem farmacêutica.

Exemplo 1

[00039] Uma comparação entre formulações de cloridrato de valganciclovir do Tipo I e Tipo II é demonstrada abaixo na Tabela 2.Tabela 2Pó para Solução Oral - Comparação de Formulações

1 Equivalente a 50 mg de valganciclovir como base livre) em uma base seca2 Removido durante processamento

Formulações do Tipo I:

[00040] Os excipientes a seguir foram usados para preparar as formulações do Tipo I. Ácido cítrico anidro foi combinado com citrato de sódio para formar o sistema de tampão para assegurar um pH acídico. O pH acídico ajuda a estabilizar o valganciclovir, visto que o valganciclovir exibe maior estabilidade em uma solução aquosa a um valor de pH de cerca de 3,8 ou abaixo. Benzoato de sódio foi usado como um agente conservante e sacarina sódica foi usada como um edulcorante artificial. Maltose, um carboidrato cristalino de dissacarídeo, foi usado como um agente de volume (diluente) e para proporcionar sensação na boca (mouthfeel) e doçura desejáveis. Aroma de morango foi usado como o aroma da solução oral.

[00041] O procedimento a seguir foi usado para a preparação do Tipo I, Formulação J05. Na etapa 1, citrato de sódio e sacarina sódica foram peneirados separadamente e combinados com uma porção da maltose cristalina em um misturador.Na etapa 2, a mistura da etapa 1 foicombinada com ácido cítrico anidro e uma outra porção de maltose cristalina, e aroma de morango.Na etapa 3, o material combinado foi peneirado e combinado com benzoato de sódio peneirado e uma porção da maltose cristalina. Na etapa 4, o restante da maltose cristalina e cloridrato de valganciclovir foi combinado com o material combinado da etapa 2 e este material combinado foi então peneirado. O material combinado da etapa 3 foi encaixado entre duas camadas do material SCREENED da etapa 4 e misturado à combinação final. Uma quantidade de 15 g da combinação final foi colocada em cada frasco e tampada com o fechamento designado.

Exemplo 2 Formulações do Tipo II:

[00042] A razão para a troca da formulação do Tipo I para o Tipo II e dentro do Tipo II foi melhorar o perfil de estabilidade da forma sólida de dosagem farmacêutica e a forma líquida constituída de dosagem farmacêutica para administração oral. As diferenças entre as formulações do Tipo I e do Tipo II são demonstradas abaixo.

[00043] Degradação foi observada na formulação do Tipo I e foi atribuída à interação do cloridrato de valganciclovir / ácido cítrico na forma sólida de dosagem farmacêutica. O ácido cítrico é um ácido orgânico higroscópico e parece degradar o cloridrato de valganciclovir na forma sólida de dosagem farmacêutica. Ácido fumárico, um ácido orgânico menos higroscópico, foi por este motivo selecionado para substituir ácido cítrico / citrato de sódio nas formulações do Tipo II.

[00044] Degradação também foi observada na formulação do Tipo I e foi atribuída à interação do cloridrato de valganciclovir / maltose na forma líquida constituída de dosagem farmacêutica para administração oral. A maltose parece degradar o cloridrato de valganciclovir na forma líquida de dosagem. Maltose foi substituída por manitol, um álcool polihídrico, o qual não resulta na degradação do cloridrato devalganciclovir. Povidona K30 (polivinilpirrolidona) foi adicionada como um aglutinante e água como um líquido de granulação para mudar o processo de fabricação de uma mistura seca para um processo de granulação úmida. A introdução do processo de granulação úmida aumentou consideravelmente as propriedades de fluxo da mistura de enchimento da formulação do Tipo I. Aroma de tutti-frutti substituiu aroma de morango na formulação proposta de mercado. O peso total de pó por frasco mudou de 15,00 g, Formulação J05 (Tipo I), para 14,40 g, Formulação F01-03 (Tipo II). O peso da formulação proposta de mercado, Formulação F01-02 (Tipo II), foi então diminuído para 12,00 g para permitir maior headspace no frasco para agitar para efetuar a constituição.

Exemplo 3 Processo de Fabricação para Formulações do Tipo II

[00045] A batelada fabricada para a formulação clínica do Tipo I foi inicialmente à base de uma mistura seca de pó. Com a reformulação com excipientes diferentes, as propriedades de fluxo da mistura de pó final foram verificadas como insuficientes para o desempenho apropriado. Usando granulação úmida, as propriedades de fluxo do pó final foram consideravelmente melhoradas. Visto que comprimidos de 450 mg de valganciclovir comercial utilizam um processo de granulação úmida aquosa com Povidona K30 como o aglutinante, este processo serviu como base para a preparação da forma sólida de dosagem farmacêutica para constituição com uma quantidade predeterminada de água.

[00046] No presente processo, a substância ativa é pré-combinada com Povidona K30, ácido fumárico e manitol. Benzoato de sódio e sacarina sódica foram dissolvidos em água purificada que serviu como a solução de granulação. A granulação é preparada em um misturador de alto cisaihamento. O aroma é adicionado aos granulados secos emoídos durante a combinação final para formar a mistura de enchimento. As variáveis de processamento de desenvolvimento incluíram com e sem aglutinante, e a sua ordem de adição e a ordem de adição de benzoato de sódio e sacarina sódica.

[00047] A granulação foi muito fraca sem um aglutinante e a moagem produziu uma quantidade excessiva de finos. Não houve diferença entre adicionar o aglutinante (Povidona K30) como uma solução de granulação ou adicioná-lo seco. Para facilidade de processamento, Povidona K30 foi adicionada seca.

[00048] Benzoato de sódio e sacarina sódica foram adicionados ao granulado moído final como pós secos, assim como dissolvidos em água purificada antes da estapa de granulação. Análise química para benzoato de sódio e sua uniformidade de conteúdo demonstraram que a incorporação do conservante à solução e a granulação dos pós com um misturador de alto cisalhamento resultou em um % de DPR (desvio padrão relativo) do conservante de < 2 %. Adição de benzoato de sódio seco à combinação de pó final criou variabilidade inaceitável.É crítico enxaguar o recipiente da solução de granulação completamente com uma porção de água purificada para assegurar a transferência quantitativa de todo o benzoato de sódio.

Exemplo 4 BateladaS de Estabilidade

[00049] Dados de estabilidade de lotes representativos de formulações do Tipo I e Tipo II estão apresentados na Tabela 3 (como pó para constituição) e Tabela 4 (como solução constituída). Solução em pó do Tipo II e constituída do Tipo II exibem um melhor perfil de estabilidade em termos de recuperação de valganciclovir e quantidade de impurezas totais.Tabela 3Pó para Solução Oral - Comparação de Dados de Estabilidade

Tabela 4Solução Constituída - Comparação de Dados de Estabilidade

Processo de Otimização:

[00050] Duas bateladas de demonstração de pó de valganciclovir para constituição foram preparadas. A primeira batelada de demonstração (série 1) foi fabricada para avaliar o processo de fabricação na escala de 5 kg. Esta batelada foi manualmente enchida em frascos. Nenhum problema significante foi observado durante a preparação da batelada. A segunda batelada de demonstração (série 2) foi fabricada para avaliar o processo de fabricação na escala de 17,25 kg. O foco da segunda batelada foi avaliar a etapa mecânica de enchimento de frasco. As etapas de granulação, secagem e combinação para esta batelada de demonstração foram executadascom êxito.Experiências de enchimento de pó utilizando um enchedor de sonda foram bem sucedidas. O peso de abastecimento do frasco foi mantido todas as vezes por todo o estudo sem complicações.

[00051] A otimização do processo de fabricação de pó de valganciclovir (tamanho de batelada de 30 kg) consistiu em mistura a seco, adição de solução de granulação, granulação úmida, moagem úmida, secagem em leito fluidizado, moagem a seco, combinação e enchimento de frasco. Um total de 9 bateladas de desenvolvimento foram fabricadas em escala de produção para otimizar os parâmetros para cada etapa de fabricação para pó de valganciclovir para constituição.

Processo de Fabricação:

[00052] Cloridrato de valganciclovir, manitol (Parteck M200), Povidona K30 e ácido fumárico foram colocados em um misturador / gramulador de alto cisalhamento e misturados a seco.Após mistura a seco, a solução de granulação foi adicionada ao granulador de alto cisalhamento. A solução de granulação consistiu em benzoato de sódio, sacarina sódica e água purificada e foi preparada antes do início da etapa de mistura a seco. É crítico transferir toda a solução de granulação para assegurar 100 % de recuperação de benzoato de sódio no produto final. A partir do granulador, granulação úmida foi moída através de um Fitzmill para melhorar o fluxo de material e transferida para um secador de leito fluidizado. Uma comparação foi feita entre moer e não moer a granulação úmida. A partir do secador, a granulação seca foi moída através de um Fitzmill. A granulação foi então combinada com aroma pré-misturado.Uma comparação foi feita entre pré-misturar o aroma versus adicionar o aroma à combinação diretamente.A combinação em pó foi então enchida no frasco e embalada. Adições e transferências de material durante o processo de fabricação foram realizadas através de um sistema de transferência por vácuo.

[00053] Os parâmetros de processo a seguir foram monitorados e avaliados durante o desenvolvimento do trabalho.

[00054] Granulação de mistura seca (distribuição de tamanho de partícula de combinação);

[00055] Granulação úmida [volume de água na solução de granulação, taxa de adição de solução (182 - 558 g/min)] a um ponto final de granulação (tempo, Kw, visual); (c) secagem em leito fluidizado, [ponto final de secagem (LOD)] moagem a seco a uma velocidade de 1000 - 4500 rpm; combinação final (tempo de combinação final (adição de aroma), 5-15 minutos, uniformidade de unidades de dose, ensaios de ingrediente farmacêutico e conservante, análise em peneira, densidades aparente e compactada]; enchimento de frasco (velocidade da sonda, 400 - 800 rpm); (g) determinação de fluxo; fluxo de pó foi avaliado pela avaliação das propriedades de embalagem através da determinação da densidade aparente. Os valores do índice de Carr (Cl) foram usados para avaliar o fluxo de amostras moídas a seco, de combinação finais e enchimento de frasco e foram calculados usando a equação a seguir: Cl = (Densidade compactada - Densidade aparente x 100) / Densidade compactada

[00056] Os valores Cl para amostras de moagem a seco variaram de 12,66 a 39,19.

[00057] Diferentes perfis de distribuição de tamanho de partícula para moagem a seco foram observados em todas as bateladas.Estes resultados são atribuídos ao fato de que os processos de granulação foram variados em cada batelada (isto é, volume de solução de granulação, tempo de adição, taxa de distribuição, taxa de alimentação, taxa de descarga, etc.).

Observações:

[00058] Os perfis de distribuição de tamanho de partícula da combinação final para bateladas #303 e #493 estavam em concordância com os dados da análise em peneira para a segunda batelada de demonstração. Havia partículas mais finas (< 75 p) nas bateladas #303 e #493 em comparação à segunda batelada de demonstração. A água utilizada na solução de granulação estava na faixa de 2,7 a 3,45 kg para ambas as bateladas. O tempo de adição da solução de granulação foi na faixa de 4 - 5,5 minutos. O tempo de massa úmida foi de 1,5 a 2 minutos. O ponto final de secagem (LOD) das amostras da porta de amostra foi na faixa de 1,8 a 2,13 %.

[00059] Os valores Cl para as amostras de combinação finais variou de 17,44 a 33,80, indicando que o comportamento de fluxo foi de razoável a muito baixo. As bateladas #283, #293 e #473, que continham quantidades maiores de partículas de tamanho de 250 p, exibiram melhor fluxo do que as bateladas contendo quantidades maiores de partículas finas.

[00060] Dentro de uma batelada, não houve diferença significante entre o fluxo de início, meio ou final para as amostras de enchimento de frasco da batelada #283 ou #293. Leves diferenças em propriedade de fluxo foram observadas entre ambas as bateladas. Os valores Cl variaram de 19,10 a 24,18, indicando boa propriedade de fluxo.

Resultados de Ensaio Analítico:

[00061] Todas as bateladas tinham uniformidade de conteúdo aceitável com valores de % de DPR (desvio padrão relativo) menores do que os critérios de aceitação de 5,0 %.

[00062] O valor de ensaio analítico médio para benzoato de sódio na batelada #293 foi 85,5 %, que estava dentro de um limite de critério de aceitação. Enxágüe com água do recipiente de benzoato de sódio não foi realizado nesta batelada, que pode ter resultado em uma perda debenzoato de sódio. Portanto, uma etapa de enxágue é necessária para assegurar a transferência completa do benzoato de sódio.

[00063] As bateladas #303 e #323 usaram 1,7 Kg de água para preparar a solução de granulação. Ambas as bateladas produziram níveis baixos de benzoato de sódio.Isto pode ter resultado de uma quantidade insuficiente de água para dissolver o benzoato de sódio. Portanto, uma quantidade maior de água deve ser necessária para assegurar que todo o benzoato de sódio esteja na solução.

[00064] O estudo de tempo de combinação para a batelada #333 indicou que o benzoato de sódio e o valgancilovir ixibiram boa uniformidade de conteúdo em todos os pontos de tempo investigados (5, 7,5 e 10 minutos). Entretanto, dados de tempo de combinação para a batelada #493 indicaram que o valganciclovir tinha melhor uniformidade de conteúdo em 5 e 10 minutos, enquanto o benzoato de sódio tinha melhor uniformidade de conteúdo em 7,5 e 10 minutos. Com base nestes dados, um tempo de combinação de 10 minutos foi selecionado para assegurar que uma boa uniformidade de conteúdo fosse obtida tanto para valganciclovir quanto benzoato de sódio. A pré- mistura de aroma na batelada #283 não resultou em melhora significante na uniformidade de conteúdo do aroma no produto. Portanto, a etapa de pré-mistura de aroma não deve ser incluída no processo final. O enchimento de frasco foi realizado usando uma All-Fill Servometer Filling Machine.

[00065] De modo total, os dados físicos e analíticos foram aceitáveis para todas as bateladas. Maior flutuação de peso da combinação em pó final foi observada na batelada #323 quando uma velocidade de sonda de 600 rpm foi usada para encher os frascos. Desse modo, uma velocidade de sonda de 450 rpm foi selecionada para o processo de enchimento.

[00066] Recomendação de Processo de Fabricação para Bateladasde Registro:

[00067] Para um procedimento de mistura a seco, manitol (Parteck M200), povidona K30, pó de ácido fumárico e cloridrato de valganciclovir foram carregados a um granulador PMA 65 e misturados a seco por 7 minutos a uma velocidade de impulsor de 200 ± 50 rpm e velocidade de cutelo de 1000 ± 50 rpm. Para adição de solução e granulação úmida, um total de 3,45 kg de água (solução de granulação e enxágüe) é requerido para o processo de granulação. A solução de granulação deve ser adicionada ao PMA 65 por 4 ± 0,5 minuto a uma velocidade de impulsor de 200 ± 50 rpm e velocidade de cutelo de 1000 ± 50 rpm. A massa úmida deve ser misturada por 1 ± 0,5 minuto adicional nos mesmos ajustes de impulsor e cutelo. Moagem úmida não é necessária.

[00068] Para secagem, a granulação do PMA 65 foi então carregada a um secador de leito fluidizado e seca a um LOD de 1,3 a 3,0 % com um alvo de 2,25 %. A temperatura de produto alvo é 50 °C (faixa aceitável de 48 °C a 52 °C). Para moagem, os grânulos secos foram moídos através de um Fitzmill a uma velocidade de 2400 ± 50 rpm, usando uma placa #0 com facas na frente. Para combinação, uma pré- mistura de aroma não é necessária. Os grânulos moídos devem ser combinados com o aroma de tutti-frutti em um misturador de vaso de contenção de 84,95 litros (3 pés cúbicos) por 10 minutos a um ajuste de 10 rpm. Uma All-Fill Servometer Filling Machine foi usada para encher os frascos com o produto com uma velocidade de sonda de 450 rpm e velocidade de gota de 100 rpm.

[00069] Um total de três bateladas de registro (bateladas #024, #034 e #044) foram fabricadas em escala de produção (30 Kg) para avaliar os parâmetros estabelecidos para cada etapa de fabricação de pó de valganciclovir para constituição. As densidades aparente e compactada das combinações finais para as bateladas #024, #034 e #044 foram similares. Todas as bateladas exibiram propriedades de fluxo razoáveisa baixas para a combinação final (valores de índice de Carr 21,79 a 31,46).

[00070] Resultados de ensaio analítico para valganciclovir e benzoato de sódio para as bateladas #024, #034 e #044 estavam dentro dos limites de critério de aceitação. Uniformidade de combinação variou de 96,4 % a 102,9 % para valganciclovir e 96,4 % a 100,0 % para benzoato de sódio. A % de DPR foi na faixa de 0,3 a 1,2 % para valganciclovir e benzoato de sódio. Todos os resultados analíticos indicaram uniformidade de conteúdo aceitável com valores de % de DPR menores do que os critérios de aceitação de validação de 5,0 %.

[00071] Três bateladas de registro pó de valganciclovir para reconstituição foram fabricadas com êxito usando parâmetros de processo estabelecidos a partir das bateladas desenvolvimentais.Dados de processo e analíticos coletados indicaram que o processo de fabricação é bem controlado e capaz de proporcionar qualidade consistente de produto de acordo com padrões GMP atuais.

Eficácia de Conservante:

[00072] A solução constituída contém benzoato de sódio em uma concentração de 0,1 %. Esta solução tem eficácia conservante de bactericida e fungicida satisfatória em frascos de vidro, o que assegura que a eficácia antimicrobiana aceitável estará presente por todo o período de uso do produto.

Biodisponibilidade Comparativa da Formulação Clínica versus a Formulação de mercado:

[00073] O objetivo primário deste estudo era determinar a bioequivalência de ganciclovir a partir da solução oral de tutti-frutti de valganciclovir (F01-02) e Valcyte, a formulação do comprimido comercializado de 450 mg de cloridrato de valganciclovir, a uma dose de 900 mg administrada no estado de não-jejum. O objetivo secundário era comparar a exposição sistêmica de ganciclovir a partir da solução oralaromatizada de morango de valganciclovir (J05) com a solução oral aromatizada de tutti-frutti de valganciclovir (F01-02) a uma dose de 900 mg.

[00074] Para ambos AUC 0-24 (área sob a curva de 0 - 24 horas) e Cmax (concentração de pico máxima), o intervalo de confiança de 90 % (Cl) para as razões médias do comprimido em relação à solução oral aromatizada de tutti-frutti situa-se inteiramente dentro da região de aceitação de 80 % a 125 % ([96,104] e [89,101] para AUC 0-24 e Cmax, respectivamente). A bioequivalência do comprimido e da solução oral aromatizada de tutti-frutti com relação aos níveis de plasma de ganciclovir pode, desse modo, ser concluída. Com base nos valores AUC médios de ganciclovir, a solução oral aromatizada de tutti-frutti libera exposições similares conhecidas como sendo seguras e eficazes. O PK de ganciclovir que compara a formulação aromatizada de tutti- frutti versus a formulação aromatizada de morango é muito similar em termos de Cmax e AUC, resultando em Cl de 90 % para as razões médias de 96 % a 109 % e 94 % a 101 %, respectivamente.

[00075] Embora um número de modalidades desta invenção tenha sido apresentado, é evidente que a construção básica pode ser alterada para proporcionar outras modalidades que utilizem a invenção sem se afastar do espírito e escopo da invenção. Todas tais modificações e variações destinam-se a estarem incluídas dentro do escopo da invenção, conforme definida nas reivindicações anexas, em vez das modalidades específicas que foram apresentadas a título de exemplo.

Claims

1. Forma de dosagem sólida farmacêutica para administração oral, após ser constituída em água, caracterizada pelofato de que a forma de dosagem tem a composição a seguir:

1 Equivalente a 50 mg de valganciclovir (como base livre) em uma base seca.