PT1944028E

PT1944028E - Formas orais sólidas de ebastina

Info

Publication number: PT1944028E
Application number: PT06830886T
Authority: PT
Inventors: Jordi Roma Millan; Jose Mestre Castell; Jose M Sune Negre
Original assignee: Simbec Iberica Sl
Priority date: 2005-11-04
Filing date: 2006-10-20
Publication date: 2012-03-22
Also published as: WO2007051877A1; ES2277767B1; ES2380229T3; US20090304791A1; EP1944028B1; ES2277767A1; ATE536873T1; EP1944028A1

Description

ΕΡ 1 944 028/PT DESCRIÇÃO "Formas orais sólidas de ebastina"

CAMPO DA TÉCNICA A presente invenção refere-se a formas farmacêuticas orais sólidas de ebastina compreendendo uma matriz que consiste numa dispersão sólida do referido ingrediente activo em tensioactivos não iónicos, de modo que as referidas formas possuam boas propriedades de solubilidade e biodisponibilidade e estabilidade melhorada.

ESTADO ANTERIOR DA TÉCNICA A ebastina é um composto anti-histaminico e anti-alérgico que corresponde à fórmula seguinte

C(CH3)3 0 e foi descrita no pedido de patente europeia EP-A-0134124.

Para a preparação de formas farmacêuticas para administração oral, o composto referido tem a desvantagem do seu carácter predominantemente hidrofóbico que causa uma baixa solubilidade do mesmo em água e, consequentemente, a redução da biodisponibilidade da droga. O pedido de patente europeia EP-A-0575481 propõe composições liquidas aquosas de ebastina e de outros compostos semelhantes para administração oral, que sejam isentas de tensioactivos e contenham polietilenoglicol como agente de solubilização. O pedido de patente espanhola ES-A-2107375 descreve composições liquidas orais de ebastina contendo uma mistura de ácidos carboxilicos hidroxilados, tensioactivos não iónicos e polióis de cadeia média. 2

ΕΡ 1 944 028/PT Ο pedido de patente europeia EP-A-0614362 descreve formas orais sólidas de ebastina, principalmente comprimidos, caracterizadas por a ebastina ser micronizada, de modo a que as partículas do ingrediente activo possuam as seguintes características de tamanho: - tamanho máximo menor do que 200 μπι, - granulometria média entre 0,5 e 15 μπι, - preferivelmente 90% das partículas possuam uma granulometria inferior a 25 pm, e isto faz com que as formas sólidas orais possuam uma velocidade inicial de dissolução maior do que a obtida se a ebastina não for micronizada. A micronização é um processo industrial adicional que exige a utilização de maquinaria complexa e de alto custo, o que torna o ingrediente activo caro. Além disso, tendo uma área superficial específica muito elevada em contacto com o exterior, o ingrediente activo micronizado é mais sensível ao processo de degradação causado pelo contacto com a água, o ar e os excipientes farmacêuticos.

Por conseguinte, é ainda necessário haver formas sólidas orais alternativas da ebastina, que não possuam os inconvenientes mencionados. O pedido de patente PCT WO02/45693 descreve matrizes sólidas nas quais um ingrediente activo é disperso numa mistura de componentes hidrofóbicos e as referidas matrizes são úteis para a preparação de formas farmacêuticas orais sólidas, particularmente comprimidos. O referido documento aponta uma lista muito longa de vários milhares de ingredientes activos aos quais a técnica referida poderia ser aplicada e entre os quais a ebastina é mencionada como mais um sem qualquer significado.

Efectivamente, a pessoa competente na matéria que lê o documento mencionado facilmente compreende que o problema que se destina a ser resolvido é a melhoria da estabilidade de determinados ingredientes activos conhecidos como inibidores da bomba de protões (IBP). 3

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Os componentes das matrizes descritas em WO02/45693, excepto os ingredientes activos, são seleccionados a partir de: - álcool gordo, por exemplo álcool cetilico e álcool miristílico - triglicéridos, por exemplo triestearato de glicerina, - glicéridos parciais, por exemplo monoestearato de glicerina, - ésteres de ácidos gordos, por exemplo palmitato de cetilo, e - ainda, opcionalmente mas preferivelmente, uma parafina sólida.

Todos são claramente componentes hidrofóbicos e, excepto no caso dos glicéridos parciais, nenhum deles pode ser considerado como sendo um agente tensioactivo.

Os glicéridos parciais apresentam caracteristicas de tensioactivos não iónicos, mas os seus EHL (equilíbrio hidrófilo-lipófilo) são muito baixos, claramente inferiores a 10, o que torna o seu poder emulsionante não adequado para sistemas O/A (óleo/água), embora seja adequado para sistemas A/O (água/óleo). Por exemplo, o monoestearato de glicerilo mostra um EHL de 2,5.

As matrizes descritas em WO02/45693 não são, portanto, adequadas para a obtenção de comprimidos de ebastina com uma rápida velocidade de dissolução do referido ingrediente activo hidrófobo num meio aquoso (sistema O/A) e é claro para a pessoa competente na matéria que a mera menção da ebastina no documento referido, entre uma lista de vários milhares de ingredientes activos, não tem significado.

OBJECTO DA INVENÇÃO O objecto da presente invenção é uma composição compreendendo uma matriz contendo uma dispersão sólida de ebastina em tensioactivos não iónicos, o que permite a obtenção de formas orais de ebastina com um bom desempenho no que respeita à solubilidade e à biodisponibilidade e mostrando ao mesmo tempo excelente estabilidade. 4

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Também fazem parte do objecto da invenção as formas farmacêuticas orais sólidas de ebastina que podem ser obtidas a partir da matriz mencionada.

Os comprimidos de ebastina compreendendo a referida matriz fazem particularmente parte do objecto da presente invenção.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Os autores da presente invenção verificaram que as formas farmacêuticas orais sólidas de ebastina podem ser preparadas, sem a necessidade da utilização de ebastina micronizada, a partir de uma composição compreendendo uma matriz contendo ebastina dispersa na fase sólida num certo tipo de tensioactivos não iónicos.

As matrizes objecto da invenção compreendem: (i) de 10% a 90% em peso de ebastina, e (ii) de 10% a 90% em peso de um ou mais tensioactivos não iónicos farmaceuticamente aceitáveis com um EHL (equilíbrio hidrófilo-lipófilo) compreendido entre 10 e 20 e um ponto de fusão compreendido entre 30°C e 70°C, em que a ebastina é dispersa, numa fase sólida, no tensioactivo não iónico. A ebastina não é limitada pelo tamanho de partícula e está preferivelmente numa proporção em peso compreendida entre 20% e 75%, mais preferivelmente entre 30% e 70%.

Os tensioactivos não iónicos farmaceuticamente aceitáveis consistem principalmente em polióis parcialmente esterifiçados com ácidos gordos, alcoxilados ou não alcoxilados e suas misturas, ou suas misturas com glicéridos ou outros componentes, e a sua descrição está ao alcance da pessoa competente na matéria, nos manuais (handbooks) e livros de referência usuais sobre tecnologia farmacêutica, por exemplo, no Handbook of Pharmaceutical Excipients, Quarta Edição 2003, Ed. Pharmaceutical Press, assim como em catálogos comerciais muito difundidos. 5 ΕΡ 1 944 028/ΡΤ

Como já foi indicado, para os objectivos da presente invenção, é importante que os tensioactivos não iónicos seleccionados possuam um EHL compreendido entre 10 e 20 e um ponto de fusão (ponto de gota ou ponto de amolecimento) compreendido entre 30°C e 70°C.

Os seguintes produtos comercialmente acessíveis são preferidos como tensioactivos não iónicos: GELUCIRE 50/13 e 44/14, POLYSORBATE 61 e 65 (TWEEN 61 e 65), BRIJ 58 e 76, MYRJ 59, HODAG 154-S (diestearato de PEG 32) e 602-S (diestearato de PEG 150) ou suas misturas. O GELUCIRE 50/13 é especialmente preferido. A matriz contém preferivelmente de 25% a 80% em peso de tensioactivos não iónicos, mais preferivelmente de 30% a 70% em peso. A matriz é obtida por fusão, sob agitação, do tensioactivo não iónico ou mistura de tensioactivos não iónicos e ebastina, a uma temperatura compreendida entre 65°C e 90°C, preferivelmente entre 80°C e 90°C. Uma vez homogeneizada, deixa-se arrefecer a mistura fundida até uma temperatura preferivelmente inferior a 0°C e a massa sólida arrefecida é submetida a moagem e subsequente peneiração em equipamento convencional.

Prefere-se aquecer primeiro o tensioactivo não iónico ou mistura de tensioactivos não iónicos até uma temperatura à qual o agente tensioactivo esteja fundido e adicionar em seguida a ebastina com agitação moderada e continuar a aquecer até atingir uma temperatura compreendida entre 75°C e 85°C. É conveniente arrefecer a mistura até uma temperatura suficientemente baixa para permitir uma moagem correcta e eficaz. Por exemplo, a mistura pode ser arrefecida a uma temperatura compreendida entre 0°C e -20°C antes da moagem.

Se desejado, a massa pode ser primeiro arrefecida até à temperatura ambiente (cerca de 20°C) e pode ser realizada uma primeira trituração até se obterem partículas de cerca de 6 ΕΡ 1 944 028/ΡΤ 1 cm, que são depois arrefecidas até entre -10°C e -20°C durante 10-12 horas e subsequentemente sujeitas a moagem e peneiração, até à obtenção do tamanho de partícula desejado.

Obtém-se assim uma matriz sob a forma de um sólido granular ou em pó, a partir da qual podem ser obtidas formas farmacêuticas orais por meio da mistura com outros excipientes farmacêuticos e aplicação de técnicas Galénicas convencionais, cujas formas farmacêuticas orais podem consistir principalmente de granulados, cápsulas e comprimidos, por exemplo.

As referidas formas possuem um perfil de libertação do ingrediente activo num meio aquoso a pH 2,0 muito semelhante ao obtido com comprimidos comerciais contendo ebastina micronizada, mesmo um pouco melhorado, demonstrando adicionalmente estabilidade melhorada no que se refere à degradação do ingrediente activo quando são submetidas a testes de estabilidade sob condições diferentes de temperatura e humidade relativa. A selecção dos excipientes adicionais não é crítica e dependerá da forma farmacêutica seleccionada e da técnica Galénica a ser utilizada. Tudo isto representa apenas o trabalho de rotina para a pessoa competente na matéria, tendo em conta o seu conhecimento geral comum e os manuais e livros de referência usuais na tecnologia farmacêutica tais como, entre outros, o supramencionado Handbook of Pharmaceutical Excipients, Remington (The Science and Practice of Pharmacy) , 20a Ed., etc.

Entre as formas farmacêuticas orais preferem-se os comprimidos, que podem ser obtidos por mistura e homogeneização das matrizes objecto da invenção com excipientes adequados, opcionalmente se desejado, os componentes podem então ser parcial ou completamente granulados e finalmente a compressão realizada em máquinas convencionais adequadas.

Caso estejam incluídos passos de granulação completa ou parcial dos componentes, é preferível que a referida granulação seja realizada em condições secas. 7

ΕΡ 1 944 028/PT A compressão pode ser realizada em misturas de componentes parcialmente ou completamente granulados ou nos componentes não granulados, ou seja, por meio da técnica de compressão directa, bem conhecida pela pessoa competente na matéria. Preferem-se os comprimidos obtidos por meio de compressão directa.

Uma vez que o comprimido tenha sido obtido, se desejado, pode ser aplicada uma camada exterior de revestimento de protecção utilizando também técnicas convencionais, por exemplo por meio de revestimento ou pulverização.

Podem mencionar-se diluentes, desintegrantes, lubrificantes, antiaderentes, edulcorantes, intensificadores de sabor, agentes aromatizantes, opacificantes, etc., entre os excipientes adequados para a preparação dos comprimidos contendo as matrizes da invenção.

Os diluentes são excipientes que facilitam a compressão de materiais em pó e proporcionam resistência aos comprimidos. A celulose microcristalina, a lactose, o fosfato dicálcico, a PVP (polivinilpirrolidona) , a hidroxipropilcelulose (HPC), o amido pré-gelatinizado, amido de escoamento a seco e suas misturas, por exemplo, podem ser utilizados como diluentes adequados. Os diluentes preferidos para o objectivo da presente invenção são a celulose microcristalina (AVICEL 102, por exemplo), a lactose mono-hidratada, o fosfato dicálcico (anidro ou hidratado) e as misturas lactose/PVP (LUDIPRES, por exemplo).

Os desintegrantes são excipientes que causam uma quebra rápida do comprimido quando este é introduzido num meio aquoso e também uma desagregação rápida dos grânulos, de forma que o ingrediente activo é rapidamente libertado. Diferentes tipos de amido e desintegrantes energéticos, tais como a crospovidona, a croscarmelose sódica, o glicolato de amido sódico e polímeros derivados do ácido acrílico podem ser mencionados entre os desintegrantes.

Os lubrificantes e antiaderentes são excipientes que reduzem as tensões entre as partículas e favorecem a formação do comprimido e impedem também a adesão das partículas. Entre 8 ΕΡ 1 944 028/ΡΤ estes podem ser mencionados o talco, os sais alcalino-terrosos do ácido esteárico, especialmente os estearatos de magnésio e de cálcio, o ácido esteárico, os PEG 4000 e 6000 e o fumarato de estearilo. Um dos antiaderentes mais utilizados é a sílica coloidal.

As formulações da presente invenção podem ainda conter edulcorantes, agentes aromatizantes e potenciadores de sabor com o objectivo de conseguir características organolépticas (sabor e gosto) adequadas que sejam aceitáveis para os pacientes. A sacarina sódica, o aspartame, o manitol, o xilitol, a sacarose, o sorbitol e o glicirrizinato de amónio podem ser mencionados entre os edulcorantes e os aromas de frutas e plantas, por exemplo laranja, hortelã, anis, etc., podem ser mencionados entre os agentes aromatizantes e intensificadores de sabor.

No caso dos comprimidos serem proporcionados com um revestimento exterior, podem ser utilizados os revestimentos disponíveis no mercado conhecidos como OPADRY, geralmente contendo uma mistura de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e polietilenoglicol (MACROGOL) , em adição a pigmentos e opacificantes, tais como o dióxido de titânio. Podem ser utilizadas resinas acrílicas gastrossolúveis, tais como resinas do tipo EUDRAGIT E.

Quando devem ser obtidos comprimidos dispersíveis ou comprimidos dispersíveis na boca, i.e., que se dissolvem rapidamente num copo de água e permitem a sua administração na forma líquida a pacientes para os quais é difícil engolir comprimidos inteiros, ou comprimidos que se dissolvem na boca, pode ser realizada uma selecção adequada dos desintegrantes energéticos acima mencionados (crospovidona, croscarmelose sódica, glicolato de amido sódico e polímeros derivados do ácido acrílico), aumentando a sua proporção, em peso, para alcançar a desejada velocidade de desagregação.

Para se obterem comprimidos dispersíveis, uma alternativa consiste em preparar comprimidos efervescentes, em que parte dos componentes formam um granulado alcalino contendo um composto químico que pode gerar um gás, preferivelmente bicarbonato de sódio, enquanto outra parte 9

ΕΡ 1 944 028/PT consiste num granulado ácido, com ácido cítrico por exemplo, de modo que quando é colocado em contacto com a água, o gás (dióxido de carbono) causa efervescência e gera-se a rápida desagregação do comprimido.

Os comprimidos objecto da invenção compreendem: (a) uma quantidade de matriz objecto da invenção, contendo ebastina dispersa na fase sólida em tensioactivos não iónicos, suficiente para proporcionar uma dose unitária eficaz de ebastina, (b) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Os comprimidos compreendem preferivelmente pelo menos um excipiente diluente seleccionado a partir de celulose microcristalina, lactose mono-hidratada, fosfato dicálcico (anidro ou hidratado) e misturas de lactose/PVP, ou suas misturas.

Os comprimidos também compreendem preferivelmente pelo menos um desintegrante seleccionado a partir de crospovidona, croscarmelose sódica, glicolato de amido sódico e polímeros derivados do ácido acrílico.

Os comprimidos também compreendem preferivelmente estearato de magnésio como lubrificante. São especialmente preferidos comprimidos unitariamente compreendendo o seguinte: (a) de 30 a 50 mg de uma matriz sólida contendo entre 30% e 70% em peso de ebastina dispersa num tensioactivo não iónico ou mistura de tensioactivos não iónicos, com um EHL compreendido entre 10 e 2 0 e um ponto de fusão compreendido entre 30°C e 70°C, (b) de 150 a 300 mg de celulose microcristalina, (c) de 2 a 7 mg de glicolato de amido sódico, e (d) de 0,5 a 1,5 mg de estearato de magnésio.

Os exemplos seguintes são apresentados abaixo com o objectivo de completar de modo suficiente a descrição anterior: 10 ΕΡ 1 944 028/ΡΤ

EXEMPLOS

Exemplo 1 Obtenção de uma matriz de ebastina dispersa em GELUCIRE 50/13

Aqueceram-se 15,0 g de GELUCIRE 50/13 a 70°C até que tenha fundido completamente e incorporaram-se em seguida 20,0 g de ebastina com agitação moderada e aqueceu-se até 85°C. Quando toda a massa fundiu e apresentava uma aparência homogénea, verteu-se numa bandeja siliconizada, de modo que a massa formasse uma camada com uma espessura de 0,5 cm e a bandeja foi então introduzida no frigorifico a -15°C durante 10 a 12 horas. A massa arrefecida foi moída num moinho com uma malha de abertura de 6 mm e foi armazenada até à sua utilização para a preparação da forma farmacêutica. Obteve-se assim uma matriz contendo 57% em peso de ebastina e 43% em peso de GELUCIRE 50/13. O GELUCIRE 50/13 é um tensioactivo não iónico comercial que consiste numa mistura de glicéridos e ésteres de ácidos gordos com polietilenoglicol, com um EHL de 13 e um ponto de fusão compreendido entre 47°C e 51 °C (tubo capilar em forma de V) .

Exemplos 2 a 16 Obtenção de uma matriz de ebastina dispersa em diferentes tensioactivos não iónicos

As matrizes de ebastina mostradas na Tabela 1 abaixo foram obtidas de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1. 11 ΕΡ 1 944 028/ΡΤ

Tabela 1

Exemplo (Matriz) Ebastina (% em peso) Tensioactivo não iónico (% em peso e identificação) 2 57% 43% de diestearato de PEG 150 3 57% 43% de TWEEN 65 4 57% 43% de MYRJ 45 5 57% 43% de BRIJ 58 6 57% 43% de BRIJ 76 7 25% 75% de GELUCIRE 44/14 8 50% 50% de GELUCIRE 44/14 9 33% 67% de GELUCIRE 44/14 10 40% 60% de GELUCIRE 44/14 11 63% 37% de GELUCIRE 44/14 12 33% 67% de GELUCIRE 50/13 13 40% 60% de GELUCIRE 50/13 14 50% 50% de GELUCIRE 50/13 15 67% 33% de GELUCIRE 50/13 16 61,5% 38,5% de GELUCIRE 50/13 Ο diestearato de PEG 150 é um tensioactivo não iónico que pode ser adquirido no mercado, por exemplo, com a referência HODAG 602-S, com um EHL de 18,4 e um ponto de fusão compreendido entre 53°C e 57°C. 0 TWEEN 65 é um tensioactivo não iónico comercial formado por ésteres de ácidos gordos com sorbitano polioxietilenado. Possui um EHL de 10,5 e um ponto de fusão compreendido entre 53°C e 57°C. O MYRJ 45 é um tensioactivo não iónico comercial que consiste em monoestearato de polietilenoglicol 100. Possui um EHL de 18,8 e um ponto de fusão de cerca de 46°C. 0 BRIJ 58 e o BRIJ 76 são tensioactivos comerciais não iónicos. O BRIJ 58 é um polioxil 20 cetil éter com um EHL de 15,7 e um ponto de fusão de 38°C. O BRIJ 76 é um polioxil 20 cetil éter 10 com um EHL de 12,4 e um ponto de fusão de 38°C. O GELUCIRE 44/14 é um tensioactivo não iónico comercial semelhante ao GELUCIRE 50/13, com um EHL de 14 e um ponto de fusão compreendido entre 42°C e 46°C. 12

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Exemplo 17 Comprimidos de ebastina obtidos com a matriz do Exemplo 1

Obtiveram-se comprimidos com a seguinte composição por comprimido a partir da matriz do Exemplo 1: 35, 0 mg 219, 5 mg 4,5 mg O \—1 mg

Matriz (ebastina a 57% e GELUCIRE 50/13 a 43%) AVICEL 102 (celulose microcristalina)

Glicolato de amido sódico Estearato de magnésio

Os comprimidos foram obtidos como se segue: A matriz obtida no Exemplo 1 e o AVICEL 102 foram misturados e peneirados através de um granulador oscilante de peneiros fornecido com uma malha de 0,8 mm. Agitou-se a mistura durante 5 minutos e em seguida adicionou-se o glicolato de amido sódico durante 10 minutos. O estearato de magnésio foi então adicionado e misturado durante mais 1 minuto. A mistura assim obtida foi comprimida numa máquina de compressão rotativa fornecida com punções lisos e biconvexos com um diâmetro de 9 mm.

Dois lotes de comprimidos, A e B, com a mesma composição e fabricados independentemente de acordo com o método descrito, foram submetidos a um teste de perfil de dissolução in vitro em meio aquoso a pH 2,0. Um lote de comprimidos do produto comercial EBASTEL FORTE, contendo ebastina micronizada, foi também submetido ao referido teste nas mesmas condições.

Analisou-se o teor de ebastina em solução ao longo do tempo e foram obtidos os resultados mostrados na Tabela 2 abaixo: 13

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Tabela 2

Tempo (minutos) Lote A (ebastina em solução em %) Lote B (ebastina em solução em %) EBASTEL FORTE (ebastina em solução em %) 5 88,6 76, 4 78,9 10 96,3 94,4 88,0 15 98,4 97,4 91,2 20 99,3 99,1 93, 0 30 100, 0 99,5 94,1 45 100, 8 100,5 95,2 60 101,2 100, 8 95, 8

Como observado, considerando os erros típicos do método, pode-se afirmar que os comprimidos de acordo com a invenção mostram perfis de dissolução semelhantes aos dos comprimidos do estado anterior da técnica contendo ebastina micronizada, sendo ainda um pouco melhores no que se refere à rapidez da dissolução.

Um lote dos comprimidos obtidos de acordo com o descrito neste exemplo e um lote de comprimidos do produto comercial EBASTEL FORTE foram submetidos a testes de estabilidade a diferentes condições de temperatura e de humidade relativa. O nível de degradação ao longo do tempo foi determinado através do teor de impurezas totais, referido à ebastina, analisado através de técnicas de HPLC.

Os resultados são apresentados na Tabela 3 abaixo:

Tabela 3

Condições Tempo Exemplo 17 (% de impurezas totais em relação à ebastina) EBASTEL FORTE (% de impurezas totais em relação à ebastina) 25°C HR 60% Início 0,07 0,22 3 meses 0,12 0,47 6 meses 0,07 0, 64 30°C HR 65% Início 0, 07 0,22 3 meses 0, 06 0,56 6 meses 0, 04 0,77 40°C HR 75% Início 0, 07 0,22 3 meses 0, 06 0,57 6 meses 0, 06 0, 60 14 ΕΡ 1 944 028/ΡΤ

Como se observa na Tabela 3, nas diferentes condições testadas, a ebastina contida nos comprimidos da presente invenção mantém-se estável ao longo do tempo, sem sofrer degradação, e o teor de impurezas totais não aumenta. Pelo contrário, nos comprimidos do estado da técnica, a ebastina sofre um aumento progressivo no teor de impurezas totais, o que indica uma maior degradação e menos estabilidade.

Exemplos 18 a 32 Outros comprimidos de acordo com a invenção

Seguindo métodos semelhantes ao descrito no Exemplo 17, são preparados os comprimidos ebastina cuja composição é abaixo mostrada a partir das matrizes de ebastina dos Exemplos 2 a 16:

Exemplo 18

Matriz do Exemplo 2 35, 0 mg AVICEL 102 (celulose microcristalina) 219,5 mg Glicolato de amido sódico 4,5 mg Estearato de magnésio 1,0 mg Exemplo 19 Matriz do Exemplo 3 35,0 mg AVICEL 102 (celulose microcristalina) 219,5 mg Glicolato de amido sódico 4,5 mg Estearato de magnésio 1,0 mg Exemplo 20 Matriz do Exemplo 4 35,0 mg AVICEL 102 (celulose microcristalina) 219,5 mg Glicolato de amido sódico 4,5 mg Estearato de magnésio 1,0 mg 15

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Exemplo 21

Matriz do Exemplo 5 35,0 mg AVICEL 102 (celulose microcristalina) 219,5 mg Glicolato de amido sódico 4,5 mg Estearato de magnésio 1,0 mg Exemplo 22 Matriz do Exemplo 6 35,0 mg AVICEL 102 (celulose microcristalina) 219,5 mg Glicolato de amido sódico 4,5 mg Estearato de magnésio 1,0 mg Exemplo 23 Matriz do Exemplo 7 40, 0 mg Lactose mono-hidratada (GRANULAC 200) 64,0 mg PVP (PVPK 25) 20, 0 mg Glicolato de amido sódico 6, 0 mg Exemplo 24 Matriz do Exemplo 8 20, 0 mg Lactose mono-hidratada (GRANULAC 200) 99,5 mg Glicolato de amido sódico 10, 0 mg Estearato de magnésio 0,5 mg Exemplo 25 Matriz do Exemplo 9 30, 0 mg Fosfato dicálcico di-hidratado 82,5 mg Crospovidona 6, 5 mg Glicolato de amido sódico 10,5 mg Estearato de magnésio 0,5 mg 16

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Exemplo 26

Matriz do Exemplo 10 25,0 mg Lactose mono-hidratada (Granulac 200) 30,0 mg Lactose mono-hidratada (Fast fio) 194,8 mg Crospovidona 46,2 mg Glicolato de amido sódico 33, 0 mg Estearato de magnésio 1,0 mg Exemplo 27 Matriz do Exemplo 11 16, 0 mg Lactose mono-hidratada (GRANULAC 200) 10,0 mg Lactose mono-hidratada (Fast fio) 68,3 mg PVP (PVPK 25) 20, 0 mg Glicolato de amido sódico 13, 0 mg Estearato de magnésio 0,7 mg Exemplo 28 Matriz do Exemplo 12 60, 0 mg AVICEL 102 (celulose microcristalina) 123,6 mg Glicolato de amido sódico 26,0 mg Crospovidona 40, 0 mg Laurilsulfato de sódio 10, 4 mg Exemplo 29 Matriz do Exemplo 13 50, 0 mg AVICEL 102 (celulose microcristalina) 133,6 mg Glicolato de amido sódico 26,0 mg Crospovidona 40, 0 mg Laurilsulfato de sódio 10, 4 mg

17 ΕΡ 1 944 028/PT

Exemplo 30

Matriz do Exemplo 14 40,0 AVICEL 102 (celulose microcristalina) 143,6 Glicolato de amido sódico 26,0 Crospovidona 40,0 Laurilsulfato de sódio 10,4 mg mg mg mg mg

Exemplo 31

Matriz do Exemplo 15 30,0 AVICEL 102 (celulose microcristalina) 162,7 Glicolato de amido sódico 26,0 Crospovidona 40,0 Estearato de magnésio 1,3 mg mg mg mg mg

Exemplo 32

Matriz do Exemplo 16 32,5 AVICEL 102 (celulose microcristalina) 160,2 Glicolato de amido sódico 26,0 Crospovidona 40,0 Estearato de magnésio 1,3

Os comprimidos dos Exemplos 18 a 32 mostram propriedades de solubilidade e também boa estabilidade. mg mg mg mg mgboas

Lisboa, 2012-03-12

Claims

ΕΡ 1 944 028/ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Composição útil para a preparação de formas farmacêuticas orais sólidas de ebastina, estando a referida composição na forma de uma matriz compreendendo: (i) de 10% a 90% em peso de ebastina, e (ii) de 10% a 90% em peso de um ou mais tensioactivos não iónicos farmaceuticamente aceitáveis com um EHL (equilíbrio hidrófilo-lipófilo) compreendido entre 10 e 20 e um ponto de fusão compreendido entre 30°C e 70°C, em que a ebastina é dispersa, numa fase sólida, no tensioactivo não iónico.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender entre 20% e 75% em peso de ebastina e de 25% a 80% em peso de tensioactivo não iónico.
3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por compreender entre 30% e 70% em peso de ebastina e de 30% a 70% de tensioactivo não iónico.
4. Composição de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizada por o tensioactivo não iónico ser seleccionado a partir do grupo que consiste nos produtos comerciais GELUCIRE 50/13 e 44/14, POLYSORBATE 61 e 65 (TWEEN 61 e 65), BRIJ 58 e 76, MYRJ 59, HODAG 154-S (diestearato de PEG 32) e 602-S (diestearato de PEG 150) e suas misturas.
5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o tensioactivo não iónico ser o GELUCIRE 50/13.
6. Forma farmacêutica sólida de ebastina para administração oral compreendendo as composições das reivindicações 1 a 5 e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
7. Comprimido de ebastina compreendendo: (a) uma quantidade das composições das reivindicações 1 a 5, ΕΡ 1 944 028/ΡΤ 2/3 suficiente para fornecer uma dose unitária eficaz de ebastina (b) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
8. Comprimido de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por compreender pelo menos um excipiente diluente seleccionado a partir de celulose microcristalina, lactose mono-hidratada, fosfato dicálcico (anidro ou di-hidratado) e misturas de lactose/PVP ou suas misturas.
9. Comprimido de acordo com as reivindicações 7 e 8, caracterizado por compreender pelo menos um desintegrante seleccionado a partir de crospovidona, croscarmelose sódica, glicolato de amido sódico e polímeros derivados do ácido acrílico.
10. Comprimido de acordo com as reivindicações 7 a 9, caracterizado por compreender o estearato de magnésio como lubrificante.
11. Comprimido compreendendo: (a) de 30 a 50 mg de uma matriz sólida contendo entre 30% e 70% em peso de ebastina dispersa num tensioactivo não iónico ou mistura de tensioactivos não iónicos, com um EHL compreendido entre 10 e 20 e um ponto de fusão compreendido entre 30°C e 70°C, (b) de 150 a 300 mg de celulose microcristalina, (c) de 2 a 7 mg de glicolato de amido sódico, e (d) de 0,5 a 1,5 mg de estearato de magnésio.
12. Comprimido de acordo com as reivindicações 7 a 10 e 11, caracterizado por ter uma camada exterior de revestimento protector.
13. Comprimido de acordo com qualquer das reivindicações 7 a 12, caracterizado por ser um comprimido tipo dispersível ou dispersível na boca.
14. Utilização das composições das reivindicações 1 a 5 para a preparação de formas farmacêuticas sólidas de ebastina para administração oral. ΕΡ 1 944 028/PT 3/3
15. Utilização de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por a forma farmacêutica ser um comprimido. Lisboa, 2012-03-12