CN102048677B - 一种盐酸缬更昔洛韦固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸缬更昔洛韦固体制剂及其制备方法。本发明所述的盐酸缬更昔洛韦固体制剂，包括：(1)盐酸缬更昔洛韦；(2)高分子材料；(3)制剂辅料。安全性高、吸收好、生物利用度高，现有的更昔洛韦一般采取静脉注射方式使用，本发明给患者提供了更好的选择，避免了注射引起的一些安全问题及患者的痛苦。

Description

一种盐酸缬更昔洛韦固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及抗病毒药物领域，尤其涉及一种盐酸缬更昔洛韦固体制剂及其制备方法。

背景技术

缬更昔洛韦是更昔洛韦的左旋缬氨酰酯(前体药物)，口服后被小肠和肝内的酰酶迅速转化成更昔洛韦，用于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者巨细胞病毒(CMV)性视网膜炎，以及器官移植后的巨细胞病毒(CMV)感染，为国际首选的预防CMV感染药物。巨细胞病毒(CMV)属于疱疹病毒科，该病毒在有正常免疫功能的个体中处于静息状态，但当如AIDS患者、器官移植后接受免疫抑制剂的患者等，其免疫功能受损时，该病毒就会引起病症。在HIV/AIDS患者中CMV最常见的病症为CMV视网膜炎，这是一种可导致失明的眼部感染。

盐酸缬更昔洛韦口服后在肠道和肝脏细胞中被酯酶迅速水解成更昔洛韦。更昔洛韦可被磷酸化生成一种可竞争性抑制三磷酸脱氧鸟苷与DNA聚合酶相结合的底物，进而抑制病毒DNA的合成。本品口服吸收的生物利用度为60％，是更昔洛韦的10倍。与食物同服时，900mg本品的全身药物浓度相当于静脉注射5mg/kg的更昔洛韦。高脂食物可明显增大本品的生物利用度和血药峰值，使AUC增大30％。而毒性却大大降低。

近年来，更昔洛韦保持较高的市场份额，自2002年起一直名列抗病毒药品市场销售额第二位。作为更昔洛韦前体药的缬更昔洛韦，由于其药物性质优于更昔洛韦，具有更广阔的市场前景。

缬更昔洛韦的全身暴露少而且是一过性的，24小时曲线下面积AUC24和峰浓度(Cmax)分别仅为更昔洛韦的1％和3％。口服盐酸缬更昔洛韦可以达到使用静脉更昔洛韦推荐剂量给药后相似的机体更昔洛韦暴露水平，这在CMV视网膜炎的治疗中是有效的。

更昔洛韦一般采取静脉注射方式使用，通常为注射液，粉针等。这种使用方式基本都在医疗机构进行，而且时间较长，增加了患者的痛苦，治疗成本和时间。其口服制剂生物利用度不高。盐酸缬更昔洛韦作为更昔洛韦的前体药，克服了口服吸收差，副作用大等弊病。但市售盐酸缬更昔洛韦固体制剂仪有片剂，远远不能满足患者的用药需求。片剂作为一种普通制剂，制备过程设备参数的微小变化很容易影响药物的疗效。如压片压力过大时，造成片剂在体内不崩解或崩解不完全，造成释放不完全，影响药物的吸收。片剂在服用过程中极容易和患者或医务人员体表接触，造成体外伤害。

发明内容

本发明的目的在于提供一种适用口服、释放完全的盐酸缬更昔洛韦固体制剂，方便患者使用。并且保证药物在服用过程中药物不直接与体表接触，避免不必要的伤害。

本发明的另一目的在于提供一种盐酸缬更昔洛韦固体制剂的制备方法。

为了克服背景技术中存在的缺陷，实现发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种盐酸缬更昔洛韦固体制剂，包括：

(1)盐酸缬更昔洛韦；

(2)高分子材料；

(3)制剂辅料。

所述的高分子材料为麦芽糊精、环糊精、虫胶、纤维素聚合物、丙烯酸树脂、海藻酸盐中的一种或多种混合。

所述的制剂辅料为填充剂、抗结剂、助悬剂、润滑剂、崩解剂中的一种或多种混合。

所述的固体制剂包括盐酸缬更昔洛韦25％～60％、高分子材料5％～20％、口味调节剂3％～15％、助悬剂0.5％～2％、填充剂10％～50％、润滑剂0.5％～3.0％、崩解剂0～10％、抗结剂0～2.0％。

本发明还提供一种盐酸缬更昔洛韦固体制剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将一定粒径的盐酸缬更昔洛韦原料投入包衣锅中，采用高分子材料溶液对双氯芬酸钾原料进行包衣处理，得包衣原料颗粒；

(2)将填充剂采用适量高分子材料溶液制粒，制备与包衣原料粒径基本相同的空白颗粒；

(2)将其他辅料与包衣原料颗粒依等量递增法混合均匀，在与适量的润滑剂混合，得所需产品。

制备得到干混悬剂、颗粒剂。

将得到的颗粒套胶囊壳得到胶囊剂。

助悬剂主要为黄原胶、卡拉胶、阿拉伯胶、明胶、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、果胶、瓜耳树胶、海藻酸钠等的一种或几种组合；口味调节剂主要为蔗糖、葡萄糖、果糖、阿斯巴甜、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、柠檬酸、柠檬酸钠、香蕉香精、菠萝香精、桔子香精、薄荷香精、柠檬香精、山楂香精、玫瑰香精等的一种或几种组合；填充剂主要为乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇、碳酸氢钾、纤维素类等的一种或几种组合；崩解剂主要为羧甲基淀粉钠，羧甲基纤维素钠，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮等的一种或几种组合；润滑剂主要为硬脂酸镁、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、硬质富马酸钠、月桂醇硫酸钠等的一种或几种组合；抗结剂主要为二氧化硅。

本发明所述的盐酸缬更昔洛韦固体制剂，安全性高、吸收好、生物利用度高，现有的更昔洛韦一般采取静脉注射方式使用，本发明给患者提供了更好的选择，避免了注射引起的一些安全问题及患者的痛苦。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明做进一步的说明，但本发明并不为实施例所限制。

实施例1：本实施例制备1000袋盐酸缬更昔洛韦干混悬剂，采用如下物料：

盐酸缬更昔洛韦：45克        丙烯酸树脂E100：10克

黄原胶：3.5g                阿斯巴甜：1g

薄荷香精：2g                桔子香精：2g

甘露醇：40g                 硬脂酸镁：0.5g

乙醇：适量

制备工艺：

(1)将处方量丙烯酸树脂E100溶解于95％乙醇溶液中，配制成10％的E100醇溶液，90％作为包衣材料，10％作为粘合剂；

(2)将处方量盐酸缬更昔洛韦投入包衣锅中，采用包衣材料包衣，过筛40目筛，得包衣原料颗粒；

(3)将其他物料过80目筛备用；

(4)将甘露醇采用粘合剂制备软材，过40目筛制粒，颗粒于循环烘箱40±5℃干燥1小时，得空白颗粒；

(5)将薄荷香精，桔子香精，阿斯巴甜与包衣颗粒，空白颗粒混合，过40目筛，再与硬脂酸镁混合，过40目筛，即得干混悬剂。

本实施例所得的盐酸缬更昔洛韦干混悬剂，吸收好、生物利用度高，和传统针剂比较具有更好的安全性，为患者提供更好的选择。

实施例2：制备1000袋盐酸缬更昔洛韦颗粒剂，采用如下物料：

盐酸缬更昔洛韦：30克      羟丙甲纤维素：8克

交联羧甲基纤维素钠：5g    微晶纤维素：40g

乳糖：10g                 滑石粉：3g

二氧化硅：2g              乙醇水溶液：适量

制备工艺：

(1)将处方量羟丙甲纤维素溶解于75％乙醇溶液中，配制成3％的醇溶液，90％作为包衣材料，10％作为粘合剂；

(2)将处方量盐酸缬更昔洛韦投入包衣锅中，采用包衣材料包衣，过筛40目筛，得包衣原料颗粒；

(3)将其他物料过80目筛备用；

(4)将微晶纤维素和乳糖采用粘合剂制备软材，过40目筛制粒，颗粒于循环烘箱40±5℃干燥1小时，得空白颗粒；

(5)将其他物料与包衣颗粒，空白颗粒混合，过40目筛，再与滑石粉混合，过40目筛，即得盐酸缬更昔洛韦颗粒。

实施例3：

将实施例2所得的颗粒套胶囊壳得到盐酸缬更昔洛韦胶囊。

实施例4：制备1000袋盐酸缬更昔洛韦干混悬剂，采用如下物料：

盐酸缬更昔洛韦：50克    丙烯酸树脂L30D-55：10克

羧甲基纤维素钠：2g      山梨醇：5g

薄荷香精：1g     菠萝香精：2g

甘露醇：30g      滑石粉：3g

纯化水：适量

制备工艺：

(1)将处方量丙烯酸树脂L30D-55分散于水溶液中，配制成10％的混悬液，作为包衣材料；

(2)将处方量盐酸缬更昔洛韦投入包衣锅中，采用包衣材料包衣，过筛40目筛，得包衣原料颗粒；

(3)将其他物料过80目筛备用；

(4)将乳糖和甘露醇采用羧甲基纤维素钠水溶液作为粘合剂制备软材，过40目筛制粒，颗粒于循环烘箱40±5℃干燥1小时，得空白颗粒；

(5)将薄荷香精，菠萝香精，山梨醇与包衣颗粒，空白颗粒混合，过40目筛，再与滑石粉混合，过40目筛，即得干混悬剂。

实施例5：本实施例制备1000袋盐酸缬更昔洛韦颗粒，采用如下物料：

盐酸缬更昔洛韦：45克    欧巴代胃溶型包衣粉：10克

羧甲基淀粉钠：3g        微晶纤维素：35g

蔗糖：10g               聚维酮：2g

滑石粉：3g              乙醇水溶液：适量

制备工艺：

(1)将处方量欧巴代胃溶型包衣粉分散于75％乙醇溶液中，配制成10％的混悬液，作为包衣材料；

(2)将处方量盐酸缬更昔洛韦投入包衣锅中，采用包衣材料包衣，过筛40目筛，得包衣原料颗粒；

(3)将其他物料过80目筛备用；

(4)将微晶纤维素和蔗糖采用聚维酮水溶液作为粘合剂制备软材，过40目筛制粒，颗粒于循环烘箱40±5℃干燥1小时，得空白颗粒；

(5)将其他物料与包衣颗粒，空白颗粒混合，过40目筛，再与滑石粉混合，过40目筛，即得盐酸缬更昔洛韦颗粒。

Claims (1)

1.一种盐酸缬更昔洛韦固体制剂，其特征在于制备1000袋盐酸缬更昔洛韦干混悬剂，采用如下物料：盐酸缬更昔洛韦：45克，丙烯酸树脂E100：10克、黄原胶：3.5g、阿斯巴甜：1g、薄荷香精：2g、桔子香精：2g、甘露醇：40g、硬脂酸镁：0.5g、乙醇：适量；并采用如下制备方法制备得到：

(1)将处方量丙烯酸树脂E100溶解于95％乙醇溶液中，配制成10％的E100醇溶液，90％作为包衣材料，10％作为粘合剂；

(2)将处方量盐酸缬更昔洛韦投入包衣锅中，采用包衣材料包衣，过筛40目筛，得包衣原料颗粒；

(3)将其他物料过80目筛备用；

(4)将甘露醇采用粘合剂制备软材，过40目筛制粒，颗粒于循环烘箱40±5℃干燥1小时，得空白颗粒；

(5)将薄荷香精，桔子香精，阿斯巴甜与包衣颗粒，空白颗粒混合，过40目筛，再与硬脂酸镁混合，过40目筛，即得干混悬剂。