CN104055746B - 一种盐酸缬更昔洛韦包衣片剂组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种稳定的盐酸缬更昔洛韦包衣片剂组合物，包括片芯和薄膜衣层，片芯由盐酸缬更昔洛韦和填充剂、崩解剂、粘合剂、稳定剂及润滑剂组成。本发明提供的盐酸缬更昔洛韦包衣片剂组合物具有质量好、稳定性高、制备工艺简单、适合工业化生产等特点。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种盐酸缬更昔洛韦包衣片剂组合物。
背景技术
盐酸缬更昔洛韦(Valganciclovir Hydrochloride)的化学名为：L-缬氨酸,-2[(2-氨-1,6-二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羟-丙酯,单盐酸盐，是更昔洛韦L-缬氨酸酯的盐酸盐，分子式C14H22N6O5·HCl，结构式如下：
盐酸缬更昔洛韦口服后被小肠和肝内的酯酶迅速转化成更昔洛韦。更昔洛韦是2’-脱氧鸟苷酸的类似物,在体内外均可抑制疱疹病毒的复制。对更昔洛韦敏感的人类病毒包括人类巨细胞病毒(HCMV)，单纯疱疹病毒-1和单纯疱疹病毒-2(HSV-1，HSV-2)，人疱疹病毒-6，7，8(HHV-6，7，8)，EB病毒，水痘-带状疱疹病毒(VZV)和乙型肝炎病毒。巨细胞病毒(CMV)感染对免疫功能正常的个体通常是无症状的，但对于免疫缺陷个体则会引起视网膜炎等一系列临床表现。CMV视网膜炎是威胁晚期AIDS病人和骨髓或器官移植病人视力的常见综合征。
静脉注射更昔洛韦可控制急性CMV感染，通常在诱导治疗后需进行长期的维持治疗。更昔洛韦的口服生物利用度较低(6％～9％)。更昔洛韦的前体药物——盐酸缬更昔洛韦口服后迅速吸收，并水解为更昔洛韦，生物利用度较高(60％)，达到了类似静脉给药的临床疗效。口服与静脉注射盐酸缬更昔洛韦的疗效相同，耐受性相似，更适合维持治疗。
盐酸缬更昔洛韦对水敏感。专利CN101541310A指出，盐酸缬更昔洛韦在水溶液中的稳定性在pH3.8以下是最好的，发现吸湿性有机酸虽然能控制盐酸缬更昔洛韦粉末及液体状态时的酸度，但对稳定性有不良影响。虽然加入非吸湿性有机酸，如谷氨酸、己二酸、富马酸等，即可控制酸度，也可增进稳定性，但不论粉末或液体状态主成分均在缓慢发生降解，粉末状态下贮存24个月杂质由1.1％增加至1.4％，液体状态5度下贮存3个月杂质由1.1％增加至1.3％。
盐酸缬更昔洛韦原料流动性差，在盐酸缬更昔洛韦包衣片的制备中，需要采用湿法制粒工艺并加以干燥以增加其可压性，在制备过程中有关物质增加，在贮存过程中有关物质也增加。
目前，上市的盐酸缬更昔洛韦片仍然存在稳定性差，在贮存中有关物质升高等问题。因此，如何将盐酸缬更昔洛韦片制备成质量好、稳定性高的产品是需要医药领域技术人员着力解决的问题。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明意在提供一种稳定的盐酸缬更昔洛韦包衣片剂组合物及其制备方法，该片剂对填充剂、崩解剂等辅料稳定，其湿颗粒可以耐受60-80℃的温度干燥，在制备、贮存中稳定性极高。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
1)一种盐酸缬更昔洛韦包衣片，由片芯和薄膜衣层组成，按重量计，
所述片芯的组成如下：
所述薄膜衣层的组成如下：
胃溶型薄膜衣预混粉 所述片芯重量的1-4％，
纯水 所述胃溶型薄膜衣预混粉重量的8-12倍，
pH调节剂 调节所述胃溶型薄膜衣预混粉与纯水混合制成的包衣液的pH至3.0-3.8，
其中，所述的纯水在所述包衣片的制备过程中被去除，
其中，所述的稳定剂选自琥珀酸、酒石酸、富马酸，所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠，所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉，所述的粘合剂选自聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素，所述的润滑剂选自硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸镁。
2)根据前述项1)所述的盐酸缬更昔洛韦包衣片，其中所述的稳定剂为琥珀酸。
3)根据前述项1)所述的盐酸缬更昔洛韦包衣片，其中所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠。
4)根据前述项1)所述的盐酸缬更昔洛韦包衣片，其中所述的填充剂为微晶纤维素。
5)根据前述项1)所述的盐酸缬更昔洛韦包衣片，其中所述的粘合剂为聚维酮。
6)根据前述项1)所述的盐酸缬更昔洛韦包衣片，其中所述的润滑剂为硬脂酸。
7)根据前述项1)所述的盐酸缬更昔洛韦包衣片，其中所述薄膜衣层中纯水的加入量为胃溶型薄膜衣预混粉重量的8-10倍。
8)根据前述项1)所述的盐酸缬更昔洛韦包衣片，其中盐酸缬更昔洛韦(以更昔洛韦计)、稳定剂、崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂的重量比为50:2:10:5:5:1。
9、根据前述项8)所述的盐酸缬更昔洛韦包衣片，其中所述的稳定剂为琥珀酸，崩解剂为羧甲基淀粉钠，填充剂为微晶纤维素，粘合剂为聚维酮，润滑剂为硬脂酸。
制备本发明的盐酸缬更昔洛韦包衣片可采用常规的制备工艺，例如：
1)按上述处方，称取盐酸缬更昔洛韦、稳定剂、崩解剂、填充剂、粘合剂，加纯水制软材，制粒，60-80℃干燥，整粒，然后加入润滑剂总混，压制成片剂；
2)取胃溶型薄膜衣预混粉，加纯水，搅匀，加入pH调节剂调pH3-3.8，得包衣液；
3)利用骤2)制得的包衣液，在包衣锅内，将步骤1)的片剂进行包衣，即得盐酸缬更昔洛韦包衣片。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的有益效果在于：本发明的盐酸缬更昔洛韦包衣片的稳定性明显高于现有技术产品，特别是，当各组分的重量含量在一定比例时，本发明的盐酸缬更昔洛韦包衣片的稳定性更高。另外，本发明提供的盐酸缬更昔洛韦包衣片剂组合物具有质量好、制备工艺简单、适合工业化生产等特点。
本发明盐酸缬更昔洛韦包衣片的给药剂量可以根据临床医生的判断而定，例如，日剂量可以是450～900mg。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但并不以任何方式意味着对本发明进行限制。如无特别说明，下列实施例中所用方法均为常规方法。
实施例1-6本发明的盐酸缬更昔洛韦包衣片
处方：
*纯水在制备期间去除。
制备工艺：
1)按上述处方，称取盐酸缬更昔洛韦、稳定剂、崩解剂、填充剂、粘合剂，加纯水制软材，制粒，60-80℃干燥，整粒，然后加入润滑剂总混，压制成片剂；
2)取胃溶型薄膜衣预混粉，加纯水，搅匀，加入pH调节剂调pH3-3.8，得包衣液；
3)利用骤2)制得的包衣液，在包衣锅内，将步骤1)的片剂进行包衣，即得盐酸缬更昔洛韦包衣片。
实施例7本发明的盐酸缬更昔洛韦包衣片稳定性研究
按照《中国药典》二部2010年版相关规定，对实施例1～6所制备的盐酸缬更昔洛韦包衣片以及市售制剂进行长期稳定性试验(25℃/60％RH)，有关物质(％)检测结果如下表：
由上表可知，在为期2年的考察期内，本发明的盐酸缬更昔洛韦片(实施例1-6)的稳定性明显均优于市售产品例如，本发明盐酸缬更昔洛韦片(实施例1-6)的有关物质含量明显低于市售产品，质量更稳定，用药安全性更高；特别是，当盐酸缬更昔洛韦(以缬更昔洛韦计)、稳定剂、崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂重量比为50:2:10:5:5:1时(实施例1-3),本发明的盐酸缬更昔洛韦片的稳定性更高，不仅明显优于市售产品，也明显优于本发明其它实施例制备的盐酸缬更昔洛韦片(实施例4-6)。
Claims (5)
1.一种盐酸缬更昔洛韦包衣片，由片芯和薄膜衣层组成，按重量计，
所述片芯的组成如下：
所述薄膜衣层的组成如下：
其中，所述的纯水在所述包衣片的制备过程中被去除，
其中，所述的稳定剂选自琥珀酸，所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠，所述的填充剂选自微晶纤维素，所述的粘合剂选自聚维酮，所述的润滑剂选自硬脂酸，
其中，所述的以缬更昔洛韦计的盐酸缬更昔洛韦、稳定剂、崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂的重量比为50:2:10:5:5:1。
2.根据权利要求1所述的盐酸缬更昔洛韦包衣片，其中所述薄膜衣层中纯水的加入量为胃溶型薄膜衣预混粉重量的8-10倍。
3.根据权利要求1所述的盐酸缬更昔洛韦包衣片，由片芯和薄膜衣层组成，按1000片计，
所述片芯的组成如下：
4.根据权利要求1所述的盐酸缬更昔洛韦包衣片，由片芯和薄膜衣层组成，按1000片计，所述片芯的组成如下：
5.根据权利要求1所述的盐酸缬更昔洛韦包衣片，由片芯和薄膜衣层组成，按1000片计，所述片芯的组成如下：
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