ES2968132T3 - Preparación farmacéutica de palbociclib y uso médico de la misma - Google Patents

Preparación farmacéutica de palbociclib y uso médico de la misma Download PDF

Info

Publication number
ES2968132T3
ES2968132T3 ES16896224T ES16896224T ES2968132T3 ES 2968132 T3 ES2968132 T3 ES 2968132T3 ES 16896224 T ES16896224 T ES 16896224T ES 16896224 T ES16896224 T ES 16896224T ES 2968132 T3 ES2968132 T3 ES 2968132T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
palbociclib
solid dispersion
amorphous solid
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16896224T
Other languages
English (en)
Inventor
Zeren Wang
Jun Xu
Long Qu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Pharmacin Co Ltd
Original Assignee
Shenzhen Pharmacin Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Pharmacin Co Ltd filed Critical Shenzhen Pharmacin Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2968132T3 publication Critical patent/ES2968132T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Se divulga una preparación farmacéutica de palbociclib y un método de preparación de la misma. La preparación farmacéutica comprende palbociclib y un excipiente ácido y un material polimérico opcionalmente hidrófilo. La preparación tiene una propiedad de solubilidad y disolución in vitro más excelente en comparación con las preparaciones convencionales y puede usarse para mejorar la absorción y biodisponibilidad in vivo de palbociclib. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Preparación farmacéutica de palbociclib y uso médico de la misma
Campo técnico
La presente invención pertenece al campo farmacéutico. Más específicamente, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica de palbociclib y un método de preparación de la misma. El palbociclib de la presente invención puede ser una base libre de palbociclib o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Antecedentes de la técnica
Las estadísticas de la Organización Mundial de la Salud muestran que el cáncer de mama es la segunda causa mundial de muertes por cáncer en mujeres. En los últimos decenios, la incidencia del cáncer de mama ha mostrado una tendencia creciente. Se espera que para 2020 haya más de 1,7 millones de nuevos casos de cáncer de mama cada año. En 2012, hay 1,67 millones de nuevos casos de cáncer de mama en todo el mundo, lo que representa el 25 % de todos los nuevos casos de cáncer, en donde 883.000 casos se dan en países desarrollados y 794.000 casos en países en desarrollo. La tasa de crecimiento de nuevos casos de cáncer de mama en los países en desarrollo es ligeramente superior a la de los países desarrollados. Hay 522.000 casos de muertes por cáncer de mama, ocupando el quinto lugar en la tasa de letalidad en todos los cánceres. En las zonas subdesarrolladas, el cáncer de mama causa 324.000 muertes de mujeres, lo que representa el 14,3 % de todos los casos de muertes por cáncer, y es el cáncer letal más frecuente. En las zonas desarrolladas, hay 198.000 casos de muertes por cáncer de mama en mujeres, lo que representa el 15,4 % de todos los casos de muertes por cáncer, sólo después del cáncer de pulmón. Por lo tanto, el cáncer de mama sigue siendo uno de los problemas de salud más importantes del mundo.
De acuerdo con la patente internacional WO2003/062236, palbociclib es un agente inhibidor de las quinasas dependientes de ciclina (CDK) 4 y 6, que inhibe la síntesis de ADN principalmente al evitar que las células pasen de la fase G1 a la fase S a través de la inhibición de la actividad de CDK4/6, y se puede usar para tratar el cáncer de mama metastásico. Los estudios de ensayos clínicos han mostrado que palbociclib combinado con letrozol es muy efectivo en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama localmente infiltrante o en pacientes con diagnóstico reciente de receptor de estrógeno (ER) positivo y HER-2 negativo. Su estructura química es la siguiente:
La estructura y el método de preparación de dicho compuesto y sus sales se han descrito en la patente internacional WO2003/062236 y en la Patente de EE. UU. No. 6,936,612. Los métodos de preparación de bases libres y sales de diversos ácidos también se describen en la solicitud de patente internacional WO2005/005426 y en las Patentes de EE. UU. No. 7,345,171 y 7,863,278. De acuerdo con la descripción en la solicitud de patente internacional WO2005/005426, la solubilidad de la base libre de palbociclib en agua es baja, lo que conduce a una baja biodisponibilidad y es desventajoso para la absorción en el cuerpo humano. La base libre tiene una fuerte propiedad adhesiva al impacto, y dicha propiedad adhesiva está relacionada con el área superficial específica de las partículas, por lo que su tamaño de partícula debe controlarse en un cierto intervalo. De acuerdo con la solicitud de patente internacional WO2014128588, es necesario usar un ingrediente farmacéutico activo (API) de base libre de palbociclib que tenga un tamaño de partícula más grande con el fin de mejorar las propiedades fisicoquímicas y la capacidad para producir un producto de formulación. Si la base libre de palbociclib se hace reaccionar con un ácido para generar sales con el fin de aumentar la solubilidad, las sales tienen una naturaleza sólida baja y por lo tanto son desventajosas para desarrollarse como una formulación sólida, de acuerdo con los informes en las patentes conocidas previamente.
Al mismo tiempo, palbociclib es un fármaco insoluble. En la actualidad, palbociclib ha sido aprobado para su venta en los Estados Unidos. De acuerdo con las instrucciones para el producto aprobado de palbociclib en los Estados Unidos, uno de siete pacientes tiene mala absorción tras la administración del producto de palbociclib. Para estos pacientes, la eficacia de dicho producto será relativamente baja. Es probable que la mala solubilidad del fármaco cause la mala absorción en algunos pacientes. Por lo tanto, actualmente, es muy necesario mejorar adicionalmente la forma de dosificación de palbociclib con el fin de aumentar la tasa de disolución y la biodisponibilidad del mismo. CN 104887641A divulga una composición farmacéutica que comprende palbociclib e hidroxipropil metilcelulosa. Sun W. et al. (European Journal of Cancer, doi: 10.1016/S0959-8049(16)30180-0, (20151231), páginas S59-S60, XP055426702) divulga una composición farmacéutica que comprende palbociclib y celulosa microcristalina.
Compendio
Un objeto de la presente invención es desarrollar un nuevo producto farmacéutico para mejorar la disolución y la bioabsorción de palbociclib. La presente invención se muestra en las reivindicaciones. Otras divulgaciones en la presente memoria que no se encuentran dentro de las reivindicaciones son para ayudar al experto en la técnica en la comprensión y práctica de la invención divulgada. Para evitar dudas, se indica que la presente invención no se extiende a métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal.
De acuerdo con la técnica anterior y el conocimiento común, se considera generalmente que la disoluciónin vitrode un producto de formulación sólida oral de un fármaco insoluble tiene una cierta correlación con su absorciónin vivo.Por lo tanto, en la presente divulgación se emplea un método de disoluciónin vitropara evaluar la capacidad del producto de formulación para ser absorbidoin vivo.
Se ha encontrado sorprendentemente que la disolución del producto de formulación sólida oral preparado mezclando el API de palbociclib con un material auxiliar ácido farmacéuticamente aceptable y opcionalmente añadiendo otro excipiente farmacéuticamente aceptable puede incrementarse significativamente con respecto a los productos de formulación sólida oral preparados en la técnica anterior.
También se ha encontrado sorprendentemente que, la desventaja de que el API que tiene un tamaño de partícula pequeño no puede usarse para la preparación de formulaciones como se describe en la solicitud de patente internacional WO2014128588 puede superarse pulverizando el API de palbociclib para reducir su tamaño de partícula a D90 a 20 pm o menos y luego mezclando con un material auxiliar ácido farmacéuticamente aceptable, o mezclando el API de palbociclib con el material auxiliar ácido farmacéuticamente aceptable, copulverizando para reducir el tamaño de partícula de la mezcla a D90 a 20 pm o menos, y opcionalmente añadiendo otro excipiente farmacéuticamente aceptable; y después de que se prepara una forma de dosificación oral, la disoluciónin vitropuede aumentarse significativamente.
También se ha encontrado sorprendentemente que el API de palbociclib y el material auxiliar ácido farmacéuticamente aceptable pueden codisolverse en un disolvente y la concentración del API de palbociclib en el disolvente puede ser de hasta 50 mg/ml o más; y cuando se añade adicionalmente un material de alto peso molecular hidrófilo y se disuelve uniformemente y el disolvente se elimina por volatilización, se forma una dispersión sólida amorfa. Después de que se prepara un producto de formulación sólida oral añadiendo opcionalmente adicionalmente otro excipiente farmacéuticamente aceptable, su disolución se incrementa adicionalmente significativamente.
También se ha encontrado sorprendentemente que el método para preparar una dispersión sólida de la presente invención también puede convertir el material auxiliar ácido en un estado amorfo y el estado amorfo se puede mantener durante un largo período de tiempo, lo que es ventajoso para mantener el estado amorfo del API de palbociclib.
Mediante la adición del material auxiliar ácido, que reduce el tamaño de partícula del API de palbociclib y prepara el palbociclib de una manera amorfa, la disoluciónin vitrode palbociclib se incrementa, y por lo tanto su biodisponibilidadin vivose puede mejorar.
En particular, la presente invención proporciona una dispersión sólida amorfa, en donde la dispersión sólida comprende palbociclib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un material auxiliar ácido; y un material de alto peso molecular hidrófilo.
En una realización, la base libre de palbociclib o la sal del mismo es un sólido.
En un caso, el tamaño de partícula (D90) de palbociclib en la formulación farmacéutica es de 20 pm o menos.
En un caso, el tamaño de partícula (D90) de palbociclib y el material auxiliar ácido en la formulación farmacéutica es de 20 pm o menos.
En un caso, el material auxiliar ácido es uno o más seleccionados del grupo que consiste en un ácido orgánico soluble en agua farmacéuticamente aceptable o un hidrato o una sal ácida del mismo, un aminoácido ácido soluble en agua o un hidrato o una sal ácida del mismo, una sal ácida de un aminoácido soluble en agua o un hidrato del mismo, o una sal ácida de un ácido inorgánico soluble en agua o un hidrato del mismo.
En un caso, el ácido orgánico soluble en agua es uno o más seleccionados del grupo que consiste en ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido láctico y ácido málico; el aminoácido ácido soluble en agua es uno o más seleccionados del grupo que consiste en ácido glutámico y ácido aspártico; la sal ácida de un aminoácido soluble en agua es una o más seleccionadas del grupo que consiste en las sales ácidas de glicina, alanina y serina; y la sal ácida del ácido inorgánico soluble en agua es una o más seleccionadas del grupo que consiste en fosfato dihídrico y bisulfato.
En un caso, el material auxiliar ácido es preferiblemente uno o más seleccionados del grupo que consiste en ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido láctico y ácido málico, más preferiblemente ácido tartárico.
En un caso, la proporción en masa del material auxiliar ácido a palbociclib es de 0,2:1 a 5:1, preferiblemente de 0,5:1 a 2:1.
En una realización, la formulación farmacéutica es un comprimido o cápsula.
En un caso, la dosificación del comprimido o cápsula es de 25 mg a 500 mg, preferiblemente de 50 mg a 150 mg.
La presente invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende la dispersión sólida amorfa de palbociclib, que comprende una base libre de palbociclib o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un material auxiliar ácido y un material de alto peso molecular hidrófilo.
En una realización, el material de alto peso molecular hidrófilo es uno o más seleccionados del grupo que consiste en povidona K30 (PVP-K30), copovidona VA64 (PVP-VA64), Soluplus, hidroxipropilmetilcelulosa E5 (HPMC-E5), succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS-HF), hidroxipropil-p-ciclodextrina y sulfobutiléter-pciclodextrina.
En un caso, el material auxiliar ácido se selecciona de uno o más ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables y opcionalmente uno o más ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Entre ellos, el ácido orgánico farmacéuticamente aceptable se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico, ácidos sulfónicos alifáticos (p. ej., ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido isetiónico, etc.) y ácidos sulfónicos aromáticos (p. ej., ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etc.), y el ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. En la presente divulgación, "opcionalmente" significa que el ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable puede estar presente o ausente y, si el ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable está presente, la cantidad del ácido orgánico farmacéuticamente aceptable puede reducirse.
En un caso, la relación en masa del material de alto peso molecular hidrófilo a palbociclib es de 0,1:1 a 10:1, y la relación en masa del material auxiliar ácido a palbociclib es de 0,2:1 a 5:1; preferiblemente, la relación en masa del material de alto peso molecu lar hidrófilo a palbociclib es de 1:1 a 3:1, y la relación en masa del material auxiliar ácido a palbociclib es de 0,5:1 a 2:1.
La presente divulgación también proporciona un método para la preparación de una formulación farmacéutica, que comprende: mezclar un API de palbociclib con un material auxiliar ácido farmacéuticamente aceptable, preferiblemente a una cierta relación en masa, y además, opcionalmente añadir otro excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente divulgación también proporciona otro método para la preparación de una formulación farmacéutica, que comprende: pulverizar el API de palbociclib para controlar el tamaño de partícula a 20 pm o menos, y luego mezclar con el material auxiliar ácido farmacéuticamente aceptable, o añadir el material auxiliar ácido al API, mezclar y copulverizar para controlar el tamaño de partícula a 20 pm o menos; y, además, opcionalmente añadir otro excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente divulgación también proporciona un método para la preparación de una dispersión sólida, que comprende: mezclar palbociclib con un material auxiliar ácido; añadir un disolvente (que incluye, pero no se limita a, agua, etanol, acetona y una mezcla de los mismos, preferiblemente agua o una mezcla de los mismos con otros disolventes, p. ej., la mezcla de agua y etanol, la mezcla de agua y acetona, etc.) para disolver o dispersar; añadir un material de alto peso molecular hidrófilo, disolver o dispersar uniformemente; y eliminar el disolvente calentando, por ejemplo, evaporando el disolvente para secarlo mediante secado en vacío o secado por calentamiento o liofilización u otras formas de secado, con el fin de lograr el propósito de dispersar el fármaco en el vehículo sólido de alto peso molecular en un alto grado, para preparar la dispersión sólida.
En la preparación de la dispersión sólida de la presente divulgación, la concentración del API de palbociclib en el disolvente (p. ej., agua) puede ser de hasta 50 mg/ml o más, mejorando así la eficiencia de preparación de la dispersión sólida.
La presente invención también proporciona el uso de una formulación farmacéutica o una dispersión sólida para el tratamiento del cáncer de mama.
En la presente divulgación, palbociclib se refiere a una base libre de palbociclib o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que puede usarse indistintamente.
Para los expertos en la técnica, el excipiente es bien conocido y puede ser un adhesivo, un relleno, un desintegrante, un lubricante, un conservante, un antioxidante, un agente saborizante, una fragancia, un codisolvente, un emulsionante, un solubilizante, un regulador de presión osmótica, un agente colorante y similares. En la presente divulgación, palbociclib se pulveriza, o el palbociclib se mezcla con el material auxiliar ácido y se copulveriza, por ejemplo, por medio de la técnica de pulverización de flujo de aire, con el fin de reducir el tamaño de partícula a D90 a 2o pm o menos.
En la presente divulgación, la formulación farmacéutica es un producto de formulación sólida oral, tal como un comprimido o una cápsula. Dicho producto se prepara generalmente mezclando el API con otro material auxiliar farmacéuticamente aceptable, tal como un excipiente, un lubricante, un desintegrante y similares, para preparar el producto de formulación sólida oral. El producto de formulación sólida oral de palbociclib que ha sido aprobado para la venta en los Estados Unidos (el nombre comercial es Ibrance), se fabricó mediante la técnica mencionada anteriormente, de acuerdo con la descripción en sus instrucciones de fármaco.
La presente invención prepara con éxito la dispersión sólida de palbociclib por primera vez por medio de una combinación especial. En la técnica anterior, la dispersión sólida es un tipo de técnica de formulación, y es útil para un producto de formulación de un fármaco insoluble. Habitualmente, se prepara una dispersión sólida amorfa a partir del API insoluble junto con un material auxiliar farmacéutico de alto peso molecular hidrófilo. Los métodos para la preparación de la dispersión sólida amorfa incluyen un método de disolvente y un método de fusión. El método de disolvente incluye disolver el API y el material auxiliar juntos en un disolvente y luego volatilizar el disolvente. El método de fusión incluye cofundir el API y el material auxiliar de alto peso molecular y enfriar rápidamente el mismo. En vista del alto punto de fusión de palbociclib, que alcanza 271 °C, y la insolubilidad en la mayoría de los disolventes, es imposible preparar la dispersión sólida amorfa de acuerdo con la técnica de dispersión sólida en la técnica anterior.
En la presente divulgación, la formulación preparada mezclando el API de palbociclib con el material auxiliar ácido exhibe una tasa de disolución acumulada del 47,8 % en un medio de disolución a pH 6,0 durante 60 minutos, incrementada del 34,0 % del producto preparado mediante la técnica de formulación anterior (Figura 1).
Además, la formulación preparada pulverizando palbociclib (que tiene un tamaño de partícula de 20 pm o menos, Figura 2), o la formulación preparada mezclando y copulverizando palbociclib y el material auxiliar ácido exhibe una tasa de disolución acumulativa incrementada adicional del 66,6 % y 68,7 %, respectivamente, a pH 6,0 durante 60 minutos (Figura 3).
Además, la dispersión sólida preparada mezclando el API de palbociclib con el material ácido y luego con el material de alto peso molecular hidrófilo, exhibe una solubilidad dinámica del 85 %, incrementada del 58 % del propio API de palbociclib, como se muestra en un ensayo de solubilidad dinámica realizado en un tampón a pH 6,0 con agitación durante 60 minutos (Figura 4).
El método de preparación de la dispersión sólida de la presente divulgación también puede convertir el material auxiliar ácido tal como ácido tartárico en un estado amorfo (Figura 5) y el estado amorfo se mantiene durante una semana de almacenamiento en una caja estabilizadora a 40 °C/75 % de HR, lo que es ventajoso para mantener el estado amorfo de la dispersión sólida de palbociclib durante un largo período de tiempo.
Descripción de los dibujos
Con el fin de describir claramente las soluciones técnicas de la presente invención, se proporcionará a continuación una breve descripción con referencia a los dibujos. Es evidente que estos dibujos representan meramente algunos ejemplos específicos descritos en la presente solicitud. La divulgación incluye los siguientes dibujos.
La Figura 1 muestra la disoluciónin vitrode la formulación de cápsula preparada a partir de palbociclib con el material auxiliar ácido o sin el material auxiliar ácido;
La Figura 2 muestra el tamaño de partícula del palbociclib pulverizado;
La Figura 3 muestra la disoluciónin vitrode la formulación de cápsula preparada mezclando el palbociclib pulverizado con el material auxiliar ácido, y de la formulación de cápsula preparada copulverizando el API de palbociclib y ácido tartárico para reducir el tamaño de partícula;
La Figura 4 muestra la solubilidad dinámica de la dispersión sólida preparada mezclando el API de palbociclib con el material ácido y después con un material de alto peso molecular hidrófilo, en comparación con el propio API de palbociclib, como se ensayó en un tampón a pH 6,0 con agitación durante 60 minutos;
La Figura 5 muestra el estado amorfo del material auxiliar ácido, ácido tartárico, en la dispersión sólida de la
presente invención;
La Figura 6 muestra un patrón de XRPD del API de palbociclib usado en la presente divulgación;
La Figura 7 muestra un patrón de XRPD de una dispersión sólida de palbociclib preparada con HPMC-La Figura 8 muestra un patrón de XRPD de una dispersión sólida de palbociclib preparada con PVP-VA La Figura 9 muestra un patrón de XRPD de una dispersión sólida de palbociclib preparada con PVP-K3 La Figura 10 muestra un patrón de XRPD de una dispersión sólida de palbociclib preparada con Soluplus; y
La Figura 11 muestra un patrón de XRPD de una dispersión sólida de palbociclib preparada con HPMC-E5.
Descripción y ejemplos
Para comprender mejor la presente invención, los ejemplos de la presente divulgación se describirán a continuación con referencia a los ejemplos. Estas descripciones son meramente ilustrativas de las características
y ventajas de la nueva formulación farmacéutica de la presente divulgación. En los Ejemplos siguientes, los
Ejemplos de referencia 1 y 2 no son de acuerdo con la invención y están presentes solo con fines ilustrativos.
Ejemplo de Referencia 1
Preparación de la forma de dosificación de cápsula a partir del material auxiliar ácido y palbociclib mediante granulación seca y llenado
Se pesaron 1.500 mg de API de palbociclib, 345 mg de lactosa, 1.200 mg de ácido tartárico, 840 mg de celulosa microcristalina, 210 mg de carboximetil almidón de sodio y 84 mg de sílice y se mezclaron en un mezclador tridimensional durante 15 minutos, después se añadieron 21 mg de estearato de magnesio y se mezclaron durante
otros 2 minutos en el mezclador tridimensional. Después de mezclar, la mezcla se pasó a través de un tamiz de
malla 40 y se comprimió con una máquina de comprimidos mecánica de un solo punzón a una presión de 5 MPa,
pesando cada comprimido 1.050 mg. Los comprimidos grandes prensados se trituraron y se pasaron a través de
un tamiz de malla 10, y se dispensaron en cápsulas de gelatina a una carga de 350 mg por cápsula. La tasa de
disolución se midió a pH 6,0 y en los puntos de tiempo seleccionados de 5, 10, 15, 20, 30, 45 y 60 minutos.
Al mismo tiempo, se realizó en paralelo un ensayo comparativo sin el material auxiliar ácido. Se pesaron 1.500 mg
del API de palbociclib, 1.545 mg de lactosa, 840 mg de celulosa microcristalina, 210 mg de carboximetil almidón
de sodio y 84 mg de sílice y se mezclaron en un mezclador tridimensional durante 15 minutos, después se
añadieron 21 mg de estearato de magnesio y se mezclaron durante otros 2 minutos en el mezclador tridimensional.
Después de mezclar, la mezcla se pasó a través de un tamiz de malla 40 y se comprimió con una máquina de comprimidos mecánica de un solo punzón a una presión de 5 MPa, pesando cada comprimido 1.050 mg. Los comprimidos grandes prensados se trituraron y se pasaron a través de un tamiz de malla 10, y se dispensaron en
cápsulas de gelatina a una carga de 350 mg por cápsula. La tasa de disolución se midió por un método de cesta
a pH 6,0, a una velocidad de rotación de 100 rpm y en los puntos de tiempo seleccionados de 5, 10, 15, 20, 30, 45
y 60 minutos.
Los resultados de medición de la disolución de las cápsulas con el material auxiliar ácido y sin el material auxiliar
ácido se ilustraron mediante las dos curvas en la Figura 1, respectivamente.
Ejemplo de Referencia 2
Preparación de una cápsula mezclando el material ácido con palbociclib, seguido de pulverización, y granulación
en seco y llenado
Se pesaron 1.500 mg de API de palbociclib, que se había pulverizado mediante flujo de aire, y se mezclaron con
1.200 mg de ácido tartárico, 345 mg de lactosa, 840 mg de celulosa microcristalina, 210 mg de carboximetil almidón
de sodio y 84 mg de sílice en un mezclador tridimensional durante 15 minutos. A continuación, se añadieron 21
mg de estearato de magnesio y se mezclaron durante otros 2 minutos en el mezclador tridimensional. Después de
mezclar, la mezcla se pasó a través de un tamiz de malla 40 y se comprimió con una máquina de comprimidos mecánica de un solo punzón a una presión de 5 MPa, pesando cada comprimido 1.050 mg. Los comprimidos
grandes prensados se trituraron y se pasaron a través de un tamiz de malla 10, y se dispensaron en cápsulas de gelatina a una carga de 350 mg por cápsula. La tasa de disolución se midió por un método de cesta a pH 6,0, a una velocidad de rotación de 100 rpm y en los puntos de tiempo seleccionados de 5, 10, 15, 20, 30, 45 y 60 minutos. La mezcla copulverizada con flujo de aire del API de palbociclib y ácido tartárico (que comprendía 1.500 mg de palbociclib y 1.200 mg de ácido tartárico) se añadió con 345 mg de lactosa, 840 mg de celulosa microcristalina, 210 mg de carboximetil almidón de sodio y 84 mg de sílice, y se mezcló en un mezclador tridimensional durante 15 minutos. A continuación, se añadieron 21 mg de estearato de magnesio y se mezclaron durante otros 2 minutos en el mezclador tridimensional. Después de mezclar, la mezcla se pasó a través de un tamiz de malla 40 y se comprimió con una máquina de comprimidos mecánica de un solo punzón a una presión de 5 MPa, pesando cada comprimido 1.050 mg. Los comprimidos grandes prensados se trituraron y se pasaron a través de un tamiz de malla 10, y se dispensaron en cápsulas de gelatina a una carga de 350 mg por cápsula. La tasa de disolución se midió por un método de cesta a pH 6,0, a una velocidad de rotación de 100 rpm y en los puntos de tiempo seleccionados de 5, 10, 15, 20, 30, 45 y 60 minutos. Los resultados de disolución de la formulación preparada pulverizando palbociclib solo y de la formulación preparada copulverizando palbociclib y ácido tartárico se mostraron en la Figura 3.
Ejemplo 3
Preparación de una dispersión sólida mezclando palbociclib con el material ácido y después con PVP-K30
Se pesaron 100 mg del API de palbociclib y 200 mg de ácido tartárico y se colocaron en un frasco de 10 ml de penicilina, se añadieron 2 ml de agua purificada, se mezclaron y se disolvieron. Se añadieron 200 mg de PVP-K30 (fabricado por BASF, Alemania, nombre completo: povidona K30) a la solución y se disolvieron por ultrasonido junto con agitación a mano. En una campana extractara, el agua se volatilizó por medio de agitación bajo calentamiento; y se introdujo nitrógeno para facilitar la evaporación del agua. Detener el calentamiento y agitar cuando el contenido del frasco de penicilina era gelatinoso y no había más reducción de líquido. Se colocó en un secador al vacío, durante la noche a 40 °C, y se retiró al día siguiente, y, de esta manera, se preparó la dispersión sólida.
Ejemplo 4
Preparación de una dispersión sólida mezclando palbociclib con el material ácido y después con un vehículo sólido PVP-VA64
Se pesaron 100 mg del API de palbociclib y 200 mg de ácido tartárico y se colocaron en un frasco de 10 ml de penicilina, se añadieron 2 ml de agua doblemente destilada, se mezclaron y se disolvieron. Se añadieron 200 mg de PVP-VA64 (fabricado por BASF, Alemania, nombre completo: Copovidona) a la solución y se disolvieron por ultrasonido junto con agitación a mano. En una campana extractora, el agua se volatilizó por medio de agitación bajo calentamiento; y se introdujo nitrógeno para facilitar la evaporación del agua. Detener el calentamiento y agitar cuando el contenido del frasco de penicilina era gelatinoso y no había más reducción de líquido. Se colocó en un secador al vacío, durante la noche durante 18 horas a 40 °C, y se retiró al día siguiente, y, de esta manera, se preparó la dispersión sólida.
Ejemplo 5
Preparación de una dispersión sólida mezclando palbociclib con el material ácido y después con un vehículo sólido Soluplus
Se pesaron 100 mg del API de palbociclib y 200 mg de ácido tartárico y se colocaron en un frasco de 10 ml de penicilina, se añadieron 2 ml de agua doblemente destilada, se mezclaron y se disolvieron. Se añadieron 200 mg de Soluplus (fabricado por BASF, Alemania, nombre completo: copolímero de injerto de polietilen caprolactamaacetato de polivinilo-polietilenglicol) a la solución y se disolvieron por ultrasonido junto con agitación a mano. En una campana extractora, el agua se volatilizó por medio de agitación bajo calentamiento; y se introdujo nitrógeno para facilitar la evaporación del agua. Detener el calentamiento y agitar cuando el contenido del frasco de penicilina era gelatinoso y no había más reducción de líquido. Se colocó en un secador al vacío, durante la noche a 40 °C, y se retiró al día siguiente, y, de esta manera, se preparó la dispersión sólida.
Ejemplo 6
Preparación de una dispersión sólida mezclando palbociclib con el material ácido y después con un vehículo sólido HPMC-E5
Se pesaron 100 mg del API de palbociclib y 200 mg de ácido tartárico y se colocaron en un frasco de 10 ml de penicilina, se añadieron 2 ml de agua doblemente destilada, se mezclaron y se disolvieron. Se añadieron 200 mg de HPMC-E5 (fabricado por BASF, Alemania, nombre completo: hidroxipropilmetilcelulosa E5) a la solución y se disolvieron por ultrasonido junto con agitación a mano. En una campana extractora, el agua se volatilizó por medio de agitación bajo calentamiento; y se introdujo nitrógeno para facilitar la evaporación del agua. Detener el calentamiento y agitar cuando el contenido del frasco de penicilina era gelatinoso y no había más reducción de líquido. Se colocó en un secador al vacío, durante la noche a 40 °C, y se retiró al día siguiente, y, de esta manera, se preparó la dispersión sólida.
Ejemplo 7
Preparación de una dispersión sólida mezclando palbociclib con el material ácido y después con un vehículo sólido HPMC-AS-HF
Se pesaron 100 mg del API de palbociclib y 200 mg de ácido tartárico y se colocaron en un frasco de 10 ml de penicilina, se añadieron 2 ml de agua doblemente destilada, se mezclaron y se disolvieron. Se añadieron 200 mg de HPMC-AS-HF (fabricado por BASF, Alemania, nombre completo: hidroxipropilmetilcelulosa AS-HF) a la solución y se disolvieron por ultrasonido junto con agitación a mano. En una campana extractora, el agua se volatilizó por medio de agitación bajo calentamiento; y se introdujo nitrógeno para facilitar la evaporación del agua. Detener el calentamiento y agitar cuando el contenido del frasco de penicilina era gelatinoso y no había más reducción de líquido. Se colocó en un secador al vacío, durante la noche a 40 °C, y se retiró al día siguiente, y, de esta manera, se preparó la dispersión sólida.
Ejemplo 8
Preparación de una dispersión sólida mezclando palbociclib con el material ácido y ácido clorhídrico y después con un vehículo sólido PVP VA64
Se pesaron 125 mg del API de palbociclib y se colocaron en un frasco de penicilina de 10 ml; se añadieron 1,991 ml de agua doblemente destilada y 8,63 pl de solución de ácido clorhídrico al 36 % (que tenía una densidad de 1,18 g/mL), de modo que la relación molar de ácido clorhídrico al API de palbociclib fue de 1:1. Después, se añadieron 200 mg de ácido tartárico y se mezclaron completamente y se disolvieron bajo la acción de ultrasonido. Se añadieron 100 mg de PVP VA64 a la solución anterior y se disolvieron mediante ultrasonidos junto con agitación a mano. En una campana extractora, el agua se volatilizó por medio de agitación bajo calentamiento; y se introdujo nitrógeno para facilitar la evaporación del agua. Detener el calentamiento y agitar cuando el contenido del frasco de penicilina era gelatinoso y no había más reducción de líquido. Se colocó en un secador al vacío, durante la noche a 40 °C, y se retiró al día siguiente, y, de esta manera, se preparó la dispersión sólida.
Ejemplo 9
Preparación de una dispersión sólida mezclando palbociclib con el material ácido y ácido fosfórico y después con un vehículo sólido PVP VA64
Se pesaron 125 mg del API de palbociclib y se colocaron en un frasco de penicilina de 10 ml; se añadieron 2 ml de agua doblemente destilada y 27,3 mg de ácido fosfórico, de modo que la relación molar de ácido fosfórico al API de palbociclib fue de 1:1. Después, se añadieron 200 mg de ácido tartárico y se mezclaron completamente y se disolvieron bajo la acción de ultrasonido. Se añadieron 100 mg de PVP VA64 a la solución anterior y se disolvieron mediante ultrasonidos junto con agitación a mano. En una campana extractora, el agua se volatilizó por medio de agitación bajo calentamiento; y se introdujo nitrógeno para facilitar la evaporación del agua. Detener el calentamiento y agitar cuando el contenido del frasco de penicilina era gelatinoso y no había más reducción de líquido. Se colocó en un secador al vacío, durante la noche a 40 °C, y se retiró al día siguiente, y, de esta manera, se preparó la dispersión sólida.
Ejemplo 10
La dispersión sólida de palbociclib preparada con PVP-K30 en el Ejemplo 3 y el API de palbociclib se enviaron ambos para el ensayo de XRPD. El ensayo de XRPD se realizó con el difractómetro de rayos X XPERT-3 de Panalytical. Aproximadamente 10 mg de muestra se depositaron uniformemente en una bandeja de muestras de silicio monocristalino y se sometieron al ensayo de XRPD con los siguientes parámetros: rango de escaneo (20°): 3-40; paso de escaneo (20°):0,0263; tiempo de escaneo (segundos): 46,665; longitud de onda K-Alfa (A): 1,54060; longitud de onda K-Alfa2 (A): 1,54443; ajuste de potencia: 40 mA, 45 kV. El patrón de XRPD obtenido del API palbociclib se mostró en la Figura 6; y el patrón de XRPD de la dispersión sólida preparada con PVP-K30 se mostró en la Figura 9.
Ejemplo 11
La dispersión sólida de palbociclib preparada con PVP-VA64 en el Ejemplo 4 se envió para el ensayo de XRPD. El ensayo de XRPD se realizó con el difractómetro de rayos X XPERT-3 de Panalytical. Aproximadamente 10 mg de muestra se depositaron uniformemente en una bandeja de muestras de silicio monocristalino y se sometieron al ensayo de XRPD con los siguientes parámetros: rango de escaneo (20°): 3-40; paso de escaneo (20°):0,0263; tiempo de escaneo (segundos): 46,665; longitud de onda K-Alfa (A): 1,54060; longitud de onda K-Alfa2 (A): 1,54443; ajuste de potencia: 40 mA, 45 kV. El patrón de XRPD obtenido se mostró en la Figura 8.
Ejemplo 12
La dispersión sólida de palbociclib preparada con Soluplus en el Ejemplo 5 se envió para el ensayo de XRPD. El ensayo de XRPD se realizó con el difractómetro de rayos X XPERT-3 de Panalytical. Aproximadamente 10 mg de muestra se depositaron uniformemente en una bandeja de muestras de silicio monocristalino y se sometieron al ensayo de XRPD con los siguientes parámetros: rango de escaneo (20°): 3-40; paso de escaneo (20°):0,0263; tiempo de escaneo (segundos): 46,665; longitud de onda K-Alfa (A): 1,54060; longitud de onda K-Alfa2 (A): 1,54443; ajuste de potencia: 40 mA, 45 kV. El patrón de XRPD obtenido se mostró en la Figura 10.
Ejemplo 13
La dispersión sólida preparada con HPMC-E5 en el Ejemplo 6 se envió para el ensayo de XRPD. El ensayo de XRPD se realizó con el difractómetro de rayos X XPERT-3 de Panalytical. Aproximadamente 10 mg de muestra se depositaron uniformemente en una bandeja de muestras de silicio monocristalino y se sometieron al ensayo de XRPD con los siguientes parámetros: rango de escaneo (20°): 3-40; paso de escaneo (20°):0,0263; tiempo de escaneo (segundos): 46,665; longitud de onda K-Alfa (A): 1,54060; longitud de onda K-Alfa2 (A): 1,54443; ajuste de potencia: 40 mA, 45 kV. El patrón de XRPD obtenido se mostró en la Figura 11.
Ejemplo 14
La dispersión sólida preparada con HPMC-AS-HF en el Ejemplo 7 se envió para el ensayo de XRPD. El ensayo de XRPD se realizó con el difractómetro de rayos X XPERT-3 de Panalytical. Aproximadamente 10 mg de muestra se depositaron uniformemente en una bandeja de muestras de silicio monocristalino y se sometieron al ensayo de XRPD con los siguientes parámetros: rango de escaneo (20°): 3-40; paso de escaneo (20°):0,0263; tiempo de escaneo (segundos): 46,665; longitud de onda K-Alfa (A): 1,54060; longitud de onda K-Alfa2 (A): 1,54443; ajuste de potencia: 40 mA, 45 kV. El patrón de XRPD obtenido se mostró en la Figura 7.
Ejemplo 15
Se pesaron separadamente 62,5 mg de la dispersión sólida preparada en el Ejemplo 3 (que contenía 12,5 mg del API de palbociclib en proporción) y 12,5 mg del API de palbociclib, se colocaron en dos vasos de precipitados de 100 ml, respectivamente, y se marcaron con T1 y T2. Se añadieron 90 ml de tampón fosfato (pH 6,0) a los dos vasos de precipitados, respectivamente, y se colocó una barra de agitación magnética en los mismos. Los dos vasos de precipitados se colocaron en un agitador magnético por separado. Se retiró 1 ml de la solución por separado de cada uno de los vasos de precipitados en los puntos de tiempo de 5, 10, 20, 40 y 60 minutos y se filtró a través de una membrana de filtro de poliétersulfona micro PES de 0,45 pm. El filtrado se analizó mediante cromatografía líquida de alta resolución, se determinó el contenido del API de palbociclib y se calculó el porcentaje de disolución. Los resultados se mostraron en la Figura 4.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una dispersión sólida amorfa, en donde la dispersión sólida comprende:
palbociclib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
un material auxiliar ácido; y
un material de alto peso molecular hidrófilo.
2. La dispersión sólida amorfa de la reivindicación 1, en donde el material auxiliar ácido comprende un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable.
3. La dispersión sólida amorfa de la reivindicación 2, en donde el ácido orgánico farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico, un ácido sulfónico alifático y un ácido sulfónico aromático.
4. La dispersión sólida amorfa de la reivindicación 3, en donde el ácido sulfónico alifático se selecciona del grupo que consiste en ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico y ácido isetiónico, y el ácido sulfónico aromático se selecciona del grupo que consiste en ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico.
5. La dispersión sólida amorfa de la reivindicación 2, en donde el ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico.
6. La dispersión sólida amorfa de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el material de alto peso molecular hidrófilo es uno o más materiales seleccionados del grupo que consiste en povidona K30, copovidona VA64 (PVP VA64), Soluplus, hidroxipropilmetilcelulosa E5, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropil-p-ciclodextrina y sulfobutil éter-p-ciclodextrina.
7. La dispersión sólida amorfa de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el material de alto peso molecular hidrófilo es copovidona VA64.
8. La dispersión sólida amorfa de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el material auxiliar ácido es ácido tartárico.
9. La dispersión sólida amorfa de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde una relación en masa del material auxiliar ácido a palbociclib es de 0,2:1 a 5:1.
10. La dispersión sólida amorfa de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde una relación en masa del material de alto peso molecular hidrófilo a palbociclib es de 0,1:1 a 10:1.
11. La dispersión sólida amorfa de la reivindicación 1, en donde:
a) el palbociclib está presente en una cantidad de 125 mg;
b) el ácido auxiliar es ácido tartárico presente en una cantidad de 200 mg; y
c) el material de alto peso molecular hidrófilo es PVP-VA64 presente en una cantidad de 100 mg.
12. La dispersión sólida amorfa de la reivindicación 1, en donde la dispersión sólida está presente en un comprimido o cápsula, y en donde el comprimido o cápsula tiene una dosificación de 50 mg a 150 mg.
13. Una formulación farmacéutica que comprende la dispersión sólida amorfa de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento del cáncer de mama.
ES16896224T 2016-03-29 2016-06-21 Preparación farmacéutica de palbociclib y uso médico de la misma Active ES2968132T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610187046.8A CN105816437B (zh) 2016-03-29 2016-03-29 一种帕布昔利布的药物制剂及其制备方法
PCT/CN2016/086546 WO2017166451A1 (zh) 2016-03-29 2016-06-21 一种帕布昔利布的药物制剂及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2968132T3 true ES2968132T3 (es) 2024-05-08

Family

ID=56525006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16896224T Active ES2968132T3 (es) 2016-03-29 2016-06-21 Preparación farmacéutica de palbociclib y uso médico de la misma

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20230226063A1 (es)
EP (1) EP3437637B1 (es)
JP (2) JP6799612B2 (es)
KR (1) KR102386665B1 (es)
CN (2) CN109078006B (es)
AU (1) AU2016400468B2 (es)
CA (1) CA3019257C (es)
EA (1) EA201892173A1 (es)
ES (1) ES2968132T3 (es)
GB (2) GB2564793B (es)
IL (1) IL261989B1 (es)
WO (1) WO2017166451A1 (es)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3302565T1 (sl) 2015-06-04 2020-02-28 Pfizer Inc. Trdne farmacevtske oblike palbocikliba
US10449195B2 (en) 2016-03-29 2019-10-22 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
CN109078006B (zh) * 2016-03-29 2021-04-20 深圳市药欣生物科技有限公司 一种帕布昔利布的药物制剂及其制备方法
CN108017629A (zh) * 2016-11-04 2018-05-11 上海奥博生物医药技术有限公司 一种帕博西尼无定形态
CN108210454A (zh) * 2016-12-14 2018-06-29 深圳市华力康生物医药有限公司 一种帕布昔利布的口服乳剂及其制备方法
US20200054560A1 (en) * 2017-04-21 2020-02-20 Alnova Pharmaceuticals, Ltd. Palbociclib compositions and methods thereof
CN110997666A (zh) * 2017-09-19 2020-04-10 浙江华海药业股份有限公司 N-甲酰基帕博西尼及其制备方法和用途以及帕博西尼制剂及其质量控制方法
CN108014343A (zh) * 2017-12-21 2018-05-11 孟斯琴 一种治疗乳腺癌的药物组合物及其制备方法
CN108066312B (zh) * 2017-12-29 2020-03-20 山东裕欣药业有限公司 一种帕博西尼药物组合物及其制备方法
CN108066303A (zh) * 2017-12-31 2018-05-25 湖南博隽生物医药有限公司 一种抗癌药物组合物及其制备方法
CN108653222A (zh) * 2018-07-03 2018-10-16 威海贯标信息科技有限公司 一种帕博西尼片剂组合物
CN109288806A (zh) * 2018-08-22 2019-02-01 深圳市华力康生物医药有限公司 一种帕布昔利布的泡腾片及其应用
US20230364063A1 (en) * 2020-07-02 2023-11-16 Artham Therapeutics Inc. Oral pharmaceutical composition and method for producing same
WO2022063119A1 (zh) * 2020-09-24 2022-03-31 南京济群医药科技股份有限公司 一种羟乙磺酸哌柏西利的组合物及药物
CN114306245A (zh) 2020-09-29 2022-04-12 深圳市药欣生物科技有限公司 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法
CN114748426A (zh) * 2020-12-28 2022-07-15 上海博志研新药物技术有限公司 帕博西尼固体分散体、其制备方法及应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000309588A (ja) * 1999-04-28 2000-11-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd 固体分散体
CA2561516A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
KR100627687B1 (ko) * 2005-04-20 2006-09-25 주식회사 씨티씨바이오 시부트라민 유리염기 함유 조성물 및 이의 제조방법
KR20140088230A (ko) * 2006-01-27 2014-07-09 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 약 염기성 약물과 유기산을 포함하는 약물 전달 시스템
CN102106806B (zh) * 2009-12-29 2013-04-17 上海中西制药有限公司 一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂
CN102106807B (zh) * 2009-12-29 2013-03-27 上海中西制药有限公司 一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂
AU2011264993B2 (en) * 2010-06-09 2014-02-06 Abbvie Bahamas Ltd. Solid dispersions containing kinase inhibitors
CN105616419A (zh) * 2014-11-07 2016-06-01 江苏豪森药业集团有限公司 含有细胞周期蛋白抑制剂固体分散体的药物组合物及其制备方法
CN104434809B (zh) * 2014-12-10 2018-10-16 北京科莱博医药开发有限责任公司 一种奥拉帕尼固体分散体制剂及其制备方法
WO2016156070A1 (en) * 2015-04-02 2016-10-06 Sandoz Ag Modified particles of palbociclib
CN104887641B (zh) * 2015-04-08 2017-12-01 上海鲁源医药科技有限公司 帕布昔利布胃漂浮片及其制备方法
SI3302565T1 (sl) * 2015-06-04 2020-02-28 Pfizer Inc. Trdne farmacevtske oblike palbocikliba
ES2741958T3 (es) * 2015-08-05 2020-02-12 Ratiopharm Gmbh Nueva forma cristalina y aductos de ácido acético de palbociclib
WO2017036390A1 (zh) * 2015-09-01 2017-03-09 上海方楠生物科技有限公司 帕博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物及其制备方法
CN109078006B (zh) * 2016-03-29 2021-04-20 深圳市药欣生物科技有限公司 一种帕布昔利布的药物制剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3437637A4 (en) 2019-12-11
GB2583425A (en) 2020-10-28
BR112018070198A2 (pt) 2019-01-29
GB202010241D0 (en) 2020-08-19
EP3437637A1 (en) 2019-02-06
EP3437637B1 (en) 2023-12-20
CA3019257C (en) 2023-08-22
CA3019257A1 (en) 2017-10-05
AU2016400468A1 (en) 2018-11-01
JP6799612B2 (ja) 2020-12-16
JP2021046410A (ja) 2021-03-25
GB201817116D0 (en) 2018-12-05
JP2019510059A (ja) 2019-04-11
IL261989A (en) 2018-10-31
IL261989B1 (en) 2024-04-01
EA201892173A1 (ru) 2019-09-30
KR102386665B1 (ko) 2022-04-13
KR20190013723A (ko) 2019-02-11
AU2016400468B2 (en) 2021-09-23
CN109078006B (zh) 2021-04-20
US20230226063A1 (en) 2023-07-20
CN105816437B (zh) 2018-08-03
CN105816437A (zh) 2016-08-03
WO2017166451A1 (zh) 2017-10-05
GB2564793B (en) 2020-09-09
GB2583425B (en) 2021-01-13
GB2564793A (en) 2019-01-23
CN109078006A (zh) 2018-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2968132T3 (es) Preparación farmacéutica de palbociclib y uso médico de la misma
US11464779B2 (en) Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
ES2741800T3 (es) Formulación de acetato de abiraterona
ES2334991T3 (es) Microparticulas de farmaco.
ES2222436T3 (es) Composicion carbidopa y levodopa de liberacion prolongada.
TWI428333B (zh) 醫藥組合物
ES2527225T3 (es) Forma de dosificación oral sólida que contiene nanopartículas y proceso para su formulación utilizando gelatina de pescado
ES2645008T3 (es) Formas de dosificación sólida de bendamustina
ES2688278T3 (es) Forma de dosificación farmacéutica que comprende uno o más ingredientes activos antirretrovirales
JP6878398B2 (ja) Ｐａｒｐ阻害剤固形医薬剤型及びその使用
EP3862318A1 (en) Porous silica particle composition
ES2224256T3 (es) Disolucion solida de un agente antifungico con biodisponibilidad mejorada.
ES2471076T3 (es) Compuestos de inclusión de silodoxina-ciclodextrina
ES2319929T3 (es) Formulacion farmaceutica solida oral del inhibidor de tubulina indibulina.
ES2288117B1 (es) Composicion farmaceutica solida de gabapentina.
ES2342548T3 (es) Formulacion oral de liberacion inmediata de un compuesto activo poco soluble en agua.
ES2864096T3 (es) Método nuevo para mejorar la biodisponibilidad de fármacos de baja solubilidad acuosa
KR100958197B1 (ko) 올리스타트를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법
BR112018070198B1 (pt) Dispersão sólida amorfa única e seu uso
Kavitha Enhancement of Solubility of Repaglinide Through Solid Dispersion Methods