BR112018070198B1 - Dispersão sólida amorfa única e seu uso - Google Patents

Abstract

A presente invenção pertence ao campo farmacêutico e, em particular, se relaciona a uma formulação farmacêutica de palbociclib e um método de preparo da mesma. A formulação farmacêutica compreende palbociclib, um material ácido auxiliar, e opcionalmente um material de alto peso molecular hidrofílico, a qual apresenta melhor solubilidade e propriedade de dissolução in vitro quando comparada com a formulação convencional e pode ser usada para melhora da absorção e biodisponibilidade in vivo do palbociclib.

Description

CAMPO TÉCNICO

[001] A presente invenção pertence ao campo farmacêutico. Mais especificamente, a presente invenção se refere a uma formulação farmacêutica de palbociclib e um método de preparo da mesma. O palbociclib da presente invenção pode ser uma base livre de palbociclib ou quaisquer de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

ANTECEDENTES DA TÉCNICA

[002] As estatísticas da Organização Mundial de Saúde mostram que o câncer de mama é a segunda causa mundial de mortes por câncer em mulheres. Ao longo das últimas décadas, a incidência de câncer de mama mostrou uma tendência crescente. Espera-se que até 2020, sejam mais de 1,7 milhões de novos casos de câncer de mama a cada ano. Em 2012, existem 1,67 milhões de novos casos de câncer de mama ao redor do mundo, contabilizando 25 % de todos os novos casos de câncer, em que 883000 casos ocorrem em países desenvolvidos e 794000 casos ocorrem em países em desenvolvimento. A taxa de crescimento de novos casos de câncer de mama em países em desenvolvimento é levemente mais alta do que em países desenvolvidos. Existem 522000 casos de morte por câncer de mama, classificando o quinto em taxa de letalidade em todos os canceres. Em áreas subdesenvolvidas, o câncer de mama causa a morte de 324000 mulheres, contabilizando 14,3 % de todos os casos de morte por câncer, e é o câncer letal mais frequente. Em áreas desenvolvidas, existem 198000 casos de mortes por câncer de mama em mulheres, contabilizando 15,4 % de todos os casos de mortes por câncer, atrás apenas do câncer de pulmão. Sendo assim, o câncer de mama é ainda um dos mais importantes problemas de saúde do mundo.

[003] De acordo com a patente internacional WO 2003/062236, palbociclib é um agente inibidor das quinases dependentes de ciclina (CDKs) 4 e 6, as quais inibem a síntese de DNA primeiramente por impedir que as células passem da fase G1 para a fase S por meio da inibição da atividade CDK4/6, e pode ser usado para tratar câncer de mama metastático. Estudos de ensaio clínico mostraram que o palbociclib combinado com o letrozol é muito eficaz em pacientes em pós menopausa com câncer de mama localmente infiltrativo ou em pacientes recentemente diagnosticados com receptor de estrogênio (ER) positivo e HER-2 negativo. Sua estrutura química é como segue:

[004] A estrutura e o método de osage do referido osage e seus sais foram descritos na patente internacional WO 2003/062236 e patente norte-americana n° 6,936,612. Os métodos de osage das bases livres e sais de diversos ácidos são também descritos no pedido de patente internacional WO 2005/005426 e patentes norte-americana n° 7,345,171 e 7,863,278. De acordo com a descrição no pedido de patente internacional WO 2005/005426, a solubilidade da base livre de palbociclib em água é fraca, o que leva a uma baixa biodisponibilidade e é desvantajosa para a absorção no corpo humano. A base livre apresenta uma forte propriedade adesiva sobre impacto, e tal propriedade adesiva está relacionada à osa de superfície específica das partículas, de modo que o seu tamanho de osage lar deve ser controlado osage determinada faixa. De acordo com o pedido de patente internacional WO 2014128588, é necessário osage l um osage lar farmacêutico ativo (API) de base livre de palbociclib apresentando um tamanho de osage lar maior a fim de melhorar as propriedades físico-químicas e a capacidade de produzir um produto da formulação. Se a base livre de palbociclib é reagida com um ácido para gerar sais a fim de aumentar a solubilidade, os sais apresentam uma natureza sólida fraca e, dessa forma, são desvantajosos para serem desenvolvidos como uma formulação sólida, de acordo com os relatórios das patentes previamente conhecidas.

[005] Ao mesmo tempo, o palbociclib é um fármaco insolúvel. Neste momento, o palbociclib foi aprovado para vendas nos Estados Unidos. De acordo com as instruções para o produto aprovado de palbociclib nos Estados Unidos, um em cada sete pacientes apresenta baixa absorção sob a administração do produto do palbociclib. Para estes pacientes, a eficácia do referido produto osa relativamente baixa. É provável que a baixa solubilidade do fármaco cause uma baixa absorção em alguns pacientes. Logo, neste momento, é muito necessário ainda melhorar a forma de osage do palbociclib de modo a aumentar a taxa de dissolução e biodisponibilidade do mesmo.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[006] É um objeto da presente invenção desenvolver um novo produto farmacêutico para melhorar a dissolução e bio- absorção do palbociclib. De acordo com o estado da técnica e o conhecimento comum, é geralmente considerado que a dissolução in vitro de um produto de uma formulação oral sólida de um fármaco insolúvel apresenta uma determinada correlação com sua absorção in vivo. Dessa forma, um método de dissolução in vitro é empregado. Na presente invenção, é avaliada a capacidade do produto da formulação a ser absorvido in vivo.

[007] A presente invenção descobriu, de forma surpreendente, que a dissolução do produto da formulação oral sólida preparado pela mistura do API de palbociclib com um material ácido auxiliar farmaceuticamente aceitável e opcionalmente adicionando outro excipiente farmaceuticamente aceitável pode ser significativamente aumentado em relação aos produtos de uma formulação oral sólida preparada no estado da técnica.

[008] A presente invenção também descobriu, de forma surpreendente, que a desvantagem de o API apresentando um pequeno tamanho de partícula não poder ser usado na preparo de formulações tal como descrito no pedido de patente internacional WO 2014128588 pode ser superada pela pulverização do API de palbociclib para reduzir o seu tamanho de partícula em D90 para 20 μm ou menos e, então, misturar com um material ácido auxiliar farmaceuticamente aceitável, ou pela mistura do API de palbociclib com o material ácido auxiliar farmaceuticamente aceitável, copulverizar para reduzir o tamanho de partícula da mistura em D90 para 20 μm ou menos, e opcionalmente adicionar outro excipiente farmaceuticamente aceitável; e, depois que uma forma de dosagem oral é preparada, a dissolução in vitro pode ser significativamente aumentada.

[009] A presente invenção também descobriu, de forma surpreendente, que o API de palbociclib e o material ácido auxiliar farmaceuticamente aceitável podem ser co- dissolvidos em um solvente e a concentração do API de palbociclib no solvente pode ser de até 50 mg/ml ou mais; e quando um material hidrofílico de alto peso molecular é ainda adicionado e dissolvido de forma uniforme e o solvente é removido pela volatilização, uma dispersão sólida amorfa é formada. Após o preparo do produto da formulação oral sólida por opcionalmente ainda adicionar outro excipiente farmaceuticamente aceitável, sua dissolução é ainda aumentada de forma significativa.

[0010] A presente invenção também descobriu, de forma surpreendente, que o método para o preparo de uma dispersão sólida da presente invenção pode também converter o material ácido auxiliar para um estado amorfo e o estado amorfo pode ser mantido por um longo período de tempo, o qual é vantajoso para manter o estado amorfo do API de palbociclib.

[0011] Na invenção, pela adição do material ácido auxiliar, a redução do tamanho de partícula do API de palbociclib e tornar o palbociclib de uma maneira amorfa, a dissolução in vitro de palbociclib é aumentada e, dessa forma, sua biodisponibilidade in vivo pode ser melhorada.

[0012] Em particular, a presente invenção fornece uma formulação farmacêutica de palbociclib, a qual compreende uma base livre de palbociclib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um material ácido auxiliar.

[0013] Em uma modalidade, a base livre de palbociclib ou o sal do mesmo é um sólido.

[0014] Em uma modalidade, o tamanho de partícula (D90) de palbociclib na formulação farmacêutica é de 20 μm ou menos.

[0015] Em uma modalidade, o tamanho de partícula (D90) de palbociclib e o material ácido auxiliar na formulação farmacêutica é de 20 μm ou menos.

[0016] Em uma modalidade, o material ácido auxiliar é um ou mais selecionado do grupo que consiste de um ácido orgânico solúvel em água farmaceuticamente aceitável ou um hidrato ou um sal ácido do mesmo, um aminoácido ácido solúvel em água ou um hidrato ou um sal ácido do mesmo, um sal ácido de um aminoácido solúvel em água ou um hidrato do mesmo, ou um sal ácido de um ácido inorgânico solúvel em água ou um hidrato do mesmo.

[0017] Em uma modalidade, o ácido orgânico solúvel em água é um ou mais selecionado do grupo que consiste de ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido lático e ácido málico; o aminoácido ácido solúvel em água é um ou mais selecionado do grupo que consiste de ácido glutâmico e ácido aspártico; o sal ácido de um aminoácido solúvel em água é um ou mais selecionado do grupo que consiste de sais ácidos de glicina, alanina e serina; e o sal ácido do ácido inorgânico solúvel em água é um ou mais selecionado do grupo que consiste de fosfato diídrico e bissulfato.

[0018] Em uma modalidade, o material ácido auxiliar é preferencialmente um ou mais selecionado do grupo que consiste em ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido lático e ácido málico, mais preferencialmente ácido tartárico.

[0019] Em uma modalidade, a proporção em massa do material ácido auxiliar em relação ao palbociclib é de 0,2:1 a 5:1, preferencialmente de 0,5:1 a 2:1.

[0020] Em uma modalidade, a formulação farmacêutica é um comprimido ou cápsula.

[0021] Em uma modalidade, a dosagem do comprimido ou cápsula é de 25 mg a 500 mg, preferencialmente de 50 mg a 150 mg.

[0022] A presente invenção também fornece uma dispersão sólida de palbociclib, a qual compreende uma base livre de palbociclib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um material ácido auxiliar e um material hidrofílico de alto peso molecular.

[0023] Em uma modalidade, o material hidrofílico de alto peso molecular é um ou mais selecionado do grupo que consiste em povidona K30 (PVP-K30), copovidona VA64 (PVP-VA64), Soluplus, hidroxipropilmetilcelulose E5 (HPMC-E5), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC-AS-HF), hidroxipropil-β-ciclodextrina e sulfobutil éter—e— ciclodextrina.

[0024] Em uma modalidade, o material ácido auxiliar é selecionado de um ou mais ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente um ou mais ácidos inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Dentre estes, o ácido orgânico farmaceuticamente aceitável é preferencialmente selecionado do grupo que consiste de ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido lático, ácido málico, ácidos sulfônico alifáticos (por exemplo, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido isetiônico, etc.) e ácidos sulfônico aromáticos (por exemplo, ácido benzenessulfônico, ácido p—toluenossulfônico, etc.), e o ácido inorgânico farmaceuticamente aceitável é preferencialmente selecionado do grupo que consiste de ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e similares. Na presente invenção, “opcionalmente” significa que o ácido inorgânico farmaceuticamente aceitável pode estar presente ou ausente e, se o ácido inorgânico farmaceuticamente aceitável está presente, a quantidade de ácido orgânico farmaceuticamente aceitável pode ser reduzida.

[0025] Em uma modalidade, a proporção em massa do material hidrofílico de alto peso molecular em relação ao palbociclib é de 0,1:1 a 10:1, e a proporção em massa do material ácido auxiliar em relação ao palbociclib é de 0,2:1 a 5:1; preferencialmente, a proporção em massa do material hidrofílico de alto peso molecular em relação ao palbociclib é de 1:1 a 3:1, e a proporção em massa do material ácido auxiliar em relação ao palbociclib é de 0,5:1 a 2:1.

[0026] A presente invenção também fornece um método para o preparo de uma formulação farmacêutica, compreendendo: misturar um API de palbociclib com um material ácido auxiliar farmaceuticamente aceitável, preferencialmente em uma determinada proporção em massa, e ainda, opcionalmente adicionar outro excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0027] A presente invenção também fornece outro método para o preparo de uma formulação farmacêutica, compreendendo: pulverizar o API de palbociclib para controlar o tamanho de partícula a 20 μm ou menos e, então, misturar com o material ácido auxiliar farmaceuticamente aceitável, ou adicionar o material ácido auxiliar ao API, misturar e copulverizar para o controle do tamanho de partícula a 20 μm ou menos; e ainda, opcionalmente adicionar outro excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0028] A presente invenção também fornece um método para o preparo de uma dispersão sólida, compreendendo: misturar o palbociclib com um material ácido auxiliar; adicionar um solvente (incluindo, porém não se limitando a água, etanol, acetona e uma mistura dos mesmos, preferencialmente água ou uma mistura dos mesmos com outros solventes, por exemplo, a mistura de água e etanol, a mistura de água e acetona, etc.) para dissolver ou dispersar; adicionar um material hidrofílico de alto peso molecular, dissolver ou dispersar de forma uniforme; e remover o solvente por aquecimento, por exemplo, evaporar o solvente até secar por secagem a vácuo ou secagem por aquecimento ou secagem por congelamento ou outros meios de secagem, a fim de alcançar a finalidade de dispersar o fármaco no carreador sólido de alto peso molecular em um alto grau, de modo a preparar a dispersão sólida.

[0029] No preparo da dispersão sólida da presente invenção, a concentração do API de palbociclib no solvente (por exemplo, água) pode ser de até 50 mg/ml ou mais, assim melhorando a eficiência de preparo da dispersão sólida.

[0030] A presente invenção também fornece o uso de uma formulação farmacêutica ou uma dispersão sólida para o tratamento de câncer de mama.

[0031] Na presente invenção, palbociclib se refere a uma base livre de palbociclib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o qual pode ser usado de forma intercambiável.

[0032] Para um técnico no assunto, o excipiente é bastante conhecido e pode ser um adesivo, um enchedor, um desintegrante, um lubrificante, um preservativo, um antioxidante, um agente flavorizante, uma fragrância, um cossolvente, um emulsificante, um solubilizante, um regulador de pressão osmótica, um agente corante e similares.

[0033] Na presente invenção, palbociclib é pulverizado ou o palbociclib é misturado com o material ácido auxiliar e copulverizado, por exemplo, por meio da técnica de pulverização por fluxo de ar, a fim de reduzir o tamanho de partícula para D90 de 20 μm ou menos.

[0034] Na presente invenção, a formulação farmacêutica é um produto da formulação oral sólida, tal como um comprimido ou uma cápsula. Tal produto é, em geral, preparado pela mistura do API com outro material auxiliar farmaceuticamente aceitável, tal como um excipiente, um lubrificante, um desintegrante e similares, de modo a preparar o produto da formulação oral sólida. O produto da formulação oral sólida de palbociclib, o qual foi aprovado para vendas nos Estados Unidos (o nome da marca é Ibrance), foi produzido pela técnica acima mencionada, de acordo com a descrição nas instruções do fármaco.

[0035] A presente invenção, de forma bem-sucedida, prepara a dispersão sólida de palbociclib pela primeira vez por meio de uma combinação especial. No estado da técnica, a dispersão sólida é um tipo de técnica de formulação, e útil para um produto da formulação de um fármaco insolúvel. Usualmente, uma dispersão sólida amorfa é preparada a partir de um API insolúvel junto com um material auxiliar farmacêutico hidrofílico de alto peso molecular. Os métodos para o preparo da dispersão sólida amorfa incluem um método de solvente e um método de fusão. O método de solvente inclui dissolver o API e o material auxiliar juntos em um solvente e, então, volatilizar o solvente. O método de fusão inclui co fundir o API e o material auxiliar de alto peso molecular e rapidamente resfriar o mesmo. Em vista do alto ponto de fusão do palbociclib, alcançando 271 °C, e a insolubilidade na maioria dos solventes, é impossível preparar a dispersão sólida amorfa de acordo com a técnica de dispersão sólida no estado da técnica.

[0036] Na presente invenção, a formulação preparada pela mistura do API de palbociclib com o material ácido auxiliar exibe uma taxa de dissolução cumulativa de 47,8 % em um meio de dissolução a pH 6,0 por 60 minutos, aumentando em 34,0 % o produto preparado pela técnica de formulação anterior (Figura 1).

[0037] Ainda, a formulação preparada pela pulverização do palbociclib (apresentando um tamanho de partícula a 20 μm ou menos, Figura 2), ou a formulação preparada pela mistura e copulverização do palbociclib e do material ácido auxiliar exibe uma taxa de dissolução cumulativa ainda aumentada de 66,6 % e 68,7 %, respectivamente, em pH 6,0 por 60 minutos (Figura 3).

[0038] Ainda, a dispersão sólida preparada pela mistura do API de palbociclib com o material ácido e, então, com o material hidrofílico de alto peso molecular, exibe uma solubilidade dinâmica de 85 %, aumentada de 58 % do API de palbociclib por si só, como mostrado em um teste de solubilidade dinâmica realizado em um tampão em pH 6,0 com agitação por 60 minutos (Figura 4).

[0039] O método de preparo da dispersão sólida da presente invenção pode ainda converter o material ácido auxiliar tal como o ácido tartárico para um estado amorfo (Figura 5) e o estado amorfo é mantido por uma semana de armazenamento em uma caixa estabilizadora a 40 °C / 75 % UR, a qual é vantajosa para a manutenção do estado amorfo da dispersão sólida de palbociclib por um longo período de tempo.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0040] A fim de claramente descrever as soluções técnicas para a presente invenção, uma breve descrição será dada abaixo com referência às figuras. É visível que estas figuras representam meramente algumas modalidades específicas descritas no presente pedido. A invenção inclui, porém não se limita a, às seguintes figuras.

[0041] A Figura 1 mostra a dissolução in vitro da formulação em cápsula preparada a partir do palbociclib com o material ácido auxiliar ou sem o material ácido auxiliar; A Figura 2 mostra o tamanho de partícula do palbociclib pulverizado; A Figura 3 mostra a dissolução in vitro da formulação em cápsula preparada pela mistura do palbociclib pulverizado com o material ácido auxiliar, e da formulação em cápsula preparada pela copulverização do API de palbociclib e ácido tartárico para reduzir o tamanho de partícula; A Figura 4 mostra a solubilidade dinâmica da dispersão sólida preparada pela mistura do API de palbociclib com o material ácido e, então, com um material hidrofílico de alto peso molecular, comparado ao API de palbociclib isolado, como testado em um tampão a pH 6,0 com agitação por 60 minutos; A Figura 5 mostra o estado amorfo do material ácido auxiliar ácido tartárico na dispersão sólida da presente invenção; A Figura 6 mostra um padrão de XRPD do API de palbociclib usado na presente invenção; A Figura 7 mostra um padrão de XRPD de uma dispersão sólida de palbociclib preparada com HPMC-AS-HF; A Figura 8 mostra um padrão de XRPD de uma dispersão sólida de palbociclib preparada com PVP-VA64; A Figura 9 mostra um padrão de XRPD de uma dispersão sólida de palbociclib preparada com PVP-K30; A Figura 10 mostra um padrão de XRPD de uma dispersão sólida de palbociclib preparada com Soluplus; e A Figura 11 mostra um padrão de XRPD de uma dispersão sólida de palbociclib preparada com HPMC-E5.

DESCRIÇÃO DE MODALIDADES

[0042] Para ainda entender a presente invenção, modalidades preferidas da presente invenção serão descritas abaixo com referência aos exemplos. Estas descrições são meramente ilustrativas para as características e vantagens da nova formulação farmacêutica da presente invenção, sem limitar o escopo da presente invenção.

Exemplo 1 Preparo da forma de dosagem em cápsula do material ácido auxiliar e palbociclib por granulação por secagem e enchimento

[0043] 1500 mg do API de palbociclib, 345 mg de lactose, 1200 mg de ácido tartárico, 840 mg de celulose microcristalina, 210 mg de carboximetil amido de sódio e 84 mg de sílica foram pesados e misturados em misturador tridimensional por 15 minutos, então, 21 mg de estearato de magnésio foi adicionado e misturado por mais 2 minutos no misturador tridimensional. Após a mistura, a mistura foi passada através de uma peneira de 40 mesh e comprimida com uma máquina de compressão mecânica de punção única em uma pressão de 5 MPa, cada comprimido pesando 1050 mg. Os comprimidos grandes prensados foram triturados e passados através de uma peneira de 10 mesh, e dispensados dentro de cápsulas de gelatina em um peso de 350 mg por cápsula. A taxa de dissolução foi medida em pH 6,0 e nos pontos selecionados no tempo de 5, 10, 15, 20, 30, 45 e 60 minutos.

[0044] Ao mesmo tempo, um teste comparativo sem o material ácido auxiliar foi realizado em paralelo. 1500 mg do API de palbociclib, 1545 mg de lactose, 840 mg de celulose microcristalina, 210 mg de carboximetil amido de sódio e 84 mg de sílica foram pesados e misturados em um misturador tridimensional por 15 minutos, então, 21 mg de estearato de magnésio foi adicionado e misturado por mais 2 minutos no misturador tridimensional. Após a mistura, a mistura foi passada através de uma peneira de 40 mesh e comprimida com uma máquina de compressão mecânica de punção única em uma pressão de 5 MPa, cada comprimido pesando 1050 mg. Os comprimidos grandes prensados foram triturados e passados através de uma peneira de 10 mesh, e dispensados dentro de cápsulas de gelatina em um peso de 350 mg por cápsula. A taxa de dissolução foi medida pelo método da cesta em pH 6,0, em uma velocidade de rotação de 100 rpm e nos pontos selecionados no tempo de 5, 10, 15, 20, 30, 45 e 60 minutos.

[0045] Os resultados das medidas da dissolução das cápsulas com o material ácido auxiliar e sem o material ácido auxiliar foram ilustradas por duas curvas na Figura 1, respectivamente.

Exemplo 2 Preparo de uma cápsula pela mistura do material ácido com palbociclib, seguida de pulverização, granulação por secagem e enchimento

[0046] 1500 mg do API de palbociclib, o qual foi pulverizado por fluxo de ar, foi pesado e misturado com 1200 mg de ácido tartárico, 345 mg de lactose, 840 mg de celulose microcristalina, 210 mg de carboximetil amido de sódio e 84 mg de sílica em um misturador tridimensional por 15 minutos. Então, 21 mg de estearato de magnésio foi adicionado e misturado por mais 2 minutos no misturador tridimensional. Após a mistura, a mistura foi passada através de uma peneira de 40 mesh e comprimida com uma máquina de compressão mecânica de punção única em uma pressão de 5 MPa, cada comprimido pesando 1050 mg. Os comprimidos grandes prensados foram triturados e passados através de uma peneira de 10 mesh, e dispensados dentro de cápsulas de gelatina em um peso de 350 mg por cápsula. A taxa de dissolução foi medida pelo método de cesta em pH 6,0, em uma velocidade de rotação de 100 rpm e nos pontos selecionados no tempo de 5, 10, 15, 20, 30, 45 e 60 minutos. A mistura do API de palbociclib e ácido tartárico copulverizada por fluxo de ar (compreendendo 1500 mg de palbociclib e 1200 mg de ácido tartárico) foi adicionada com 345 mg de lactose, 840 mg de celulose microcristalina, 210 mg de carboximetil amido de sódio e 84 mg de sílica, e misturada em um misturador tridimensional por 15 minutos. Logo, 21 mg de estearato de magnésio foi adicionado e misturado por mais 2 minutos no misturador tridimensional. Após a mistura, a mistura foi passada através de uma peneira de 40 mesh e comprimida com uma máquina de compressão mecânica de punção única em uma pressão de 5 MPa, cada comprimido pesando 1050 mg. Os comprimidos grandes prensados foram triturados e passados através de uma peneira de 10 mesh, e dispensados dentro de cápsulas de gelatina em um peso de 350 mg por cápsula. A taxa de dissolução foi medida pelo método da cesta em pH 6,0, a uma velocidade de rotação de 100 rpm e nos pontos selecionados no tempo de 5, 10, 15, 20, 30, 45 e 60 minutos. Os resultados da dissolução da formulação preparada pela pulverização do palbociclib isolado e a formulação preparada pela copulverização do palbociclib e ácido tartárico foram mostradas na Figura 3.

Exemplo 3 Preparo de uma dispersão sólida pela mistura de palbociclib com o material ácido e então com PVP-K30

[0047] 100 mg do API de palbociclib e 200 mg de ácido tartárico foram pesados e posicionados dentro de um frasco de penicilina de 10 ml, adicionados com 2 ml de água purificada, misturados e dissolvidos. 200 mg de PVP-K30 (fabricado por BASF, Alemanha, nome completo: povidona K30) foram adicionados à solução e dissolvidos por ultrassom junto com agitação manual. Em uma capela de laboratório, a água foi volatilizada por meio de agitação sob aquecimento; e o nitrogênio foi introduzido para facilitar a evaporação da água. O aquecimento e a agitação foram cessados quando o teor do frasco de penicilina era gelatinoso e não havia mais redução de líquido. Ele foi posicionado dentro de um secador à vácuo, durante a noite a 40°C, e removido no dia seguinte, e, assim, a dispersão sólida foi preparada.

Exemplo 4 Preparo de uma dispersão sólida pela mistura de palbociclib com o material ácido e então com um carreador sólido PVP-VA64

[0048] 100 mg do API de palbociclib e 200 mg de ácido tartárico foram pesados e posicionados dentro de um frasco de penicilina de 10 ml, adicionado com 2 ml de água duplamente destilada, misturados e dissolvidos. 200 mg de PVP-VA64 (fabricado por BASF, Alemanha, nome completo: Copovidona) foram adicionados à solução e dissolvidos por ultrassom junto com agitação manual. Em uma capela de laboratório, a água foi volatilizada por meio de agitação sob aquecimento; e o nitrogênio foi introduzido para facilitar a evaporação da água. O aquecimento e a agitação foram cessados quando o teor do frasco de penicilina era gelatinoso e não havia mais redução de líquido. Ele foi posicionado dentro de um secador à vácuo, durante a noite por 18 horas a 40°C, e removido no dia seguinte, e, assim, a dispersão sólida foi preparada.

Exemplo 5 Preparo de uma dispersão sólida pela mistura de palbociclib com o material ácido e então com um carreador sólido Soluplus

[0049] 100 mg do API de palbociclib e 200 mg de ácido tartárico foram pesados e posicionados dentro de um frasco de penicilina de 10 ml, adicionado com 2 ml de água duplamente destilada, misturados e dissolvidos. 200 mg de Soluplus (fabricado por BASF, Alemanha, nome completo: copolímero enxertado de polietileno caprolactama - polivinil acetato - polietilenoglicol) foram adicionados à solução e dissolvidos por ultrassom junto com agitação manual. Em uma capela de laboratório, água foi volatilizada por meio de agitação sob aquecimento; e o nitrogênio foi introduzido para facilitar a evaporação da água. O aquecimento e a agitação foram cessados quando o teor do frasco de penicilina era gelatinoso e não havia mais redução de líquido. Ele foi posicionado dentro de um secador à vácuo, durante a noite a 40°C, e removido no dia seguinte, e, assim, a dispersão sólida foi preparada.

Exemplo 6 Preparo de uma dispersão sólida pela mistura de palbociclib com o material ácido e então com um carreador sólido HPMC-E5

[0050] 100 mg do API de palbociclib e 200 mg de ácido tartárico foram pesados e posicionados dentro de um frasco de penicilina de 10 ml, adicionado com 2 ml de água duplamente destilada, misturados e dissolvidos. 200 mg de HPMC-E5 (fabricado por BASF, Alemanha, nome completo: hidroxipropilmetilcelulose E5) foram adicionados à solução e dissolvidos por ultrassom junto com agitação manual. Em uma capela de laboratório, água foi volatilizada por meio de agitação sob aquecimento; e o nitrogênio foi introduzido para facilitar a evaporação da água. O aquecimento e a agitação foram cessados quando o teor do frasco de penicilina era gelatinoso e não havia mais redução de líquido. Ele foi posicionado dentro de um secador à vácuo, durante a noite a 40°C, e removido no dia seguinte, e, assim, a dispersão sólida foi preparada.

Exemplo 7 Preparo de uma dispersão sólida pela mistura de palbociclib com o material ácido e então com um carreador sólido HPMC-AS-HF

[0051] 100 mg do API de palbociclib e 200 mg de ácido tartárico foram pesados e posicionados dentro de um frasco de penicilina de 10 ml, adicionado com 2 ml de água duplamente destilada, misturados e dissolvidos. 200 mg de HPMC-AS-HF (fabricado por BASF, Alemanha, nome completo: hidroxipropilmetilcelulose AS-HF) foram adicionados à solução e dissolvidos por ultrassom junto com agitação manual. Em uma capela de laboratório, água foi volatilizada por meio de agitação sob aquecimento; e o nitrogênio foi introduzido para facilitar a evaporação da água. O aquecimento e a agitação foram cessados quando o teor do frasco de penicilina era gelatinoso e não havia mais redução de líquido. Ele foi posicionado dentro de um secador à vácuo, durante a noite a 40°C, e removido no dia seguinte, e, assim, a dispersão sólida foi preparada.

Exemplo 8 Preparo de uma dispersão sólida pela mistura de palbociclib com o material ácido e ácido hidroclórico e então com um carreador sólido PVP VA64

[0052] 125 mg do API de palbociclib foi pesado e posicionado em um frasco de penicilina de 10 ml; 1,991 ml de água duplamente destilada e 8,63 μl de 36 % solução de ácido hidroclórico (apresentando uma densidade de 1,18 g/mL) foram adicionados, de modo que a proporção molar de ácido hidroclórico em relação ao API de palbociclib foi de 1:1. Então, 200 mg de ácido tartárico foram adicionados e completamente misturados e dissolvidos sob a ação de ultrassom. 100 mg de PVP VA64 foram adicionados à solução e dissolvidos por ultrassom com agitação manual. Em uma capela de laboratório, a água foi volatilizada por meio de agitação sob aquecimento; e o nitrogênio foi introduzido para facilitar a evaporação da água. O aquecimento e a agitação foram cessados quando o teor do frasco de penicilina era gelatinoso e não havia mais redução de líquido. Ele foi posicionado dentro de um secador à vácuo, durante a noite a 40°C, e removido no dia seguinte, e, assim, a dispersão sólida foi preparada.

Exemplo 9 Preparo de uma dispersão sólida pela mistura de palbociclib com o material ácido e ácido fosfórico e então com um carreador sólido PVP VA64

[0053] 125 mg do API de palbociclib foi pesado e posicionado em um frasco de penicilina de 10 ml; 2 ml de água duplamente destilada e 27,3 mg de ácido fosfórico foram adicionados, de modo que a proporção molar do ácido fosfórico em relação ao API de palbociclib foi de 1:1. Então 200 mg de ácido tartárico foram adicionados e completamente misturados e dissolvidos sob a ação de ultrassom. 100 mg de PVP VA64 foram adicionados à solução acima e dissolvidos por ultrassom junto com agitação manual. Em uma capela de laboratório, água foi volatilizada por meio de agitação sob aquecimento; e o nitrogênio foi introduzido para facilitar a evaporação da água. O aquecimento e a agitação foram cessados quando o teor do frasco de penicilina era gelatinoso e não havia mais redução de líquido. Ele foi posicionado dentro de um secador à vácuo, durante a noite a 40°C, e removido no dia seguinte, e, assim, a dispersão sólida foi preparada.

Exemplo 10

[0054] A dispersão sólida de palbociclib preparada com PVP-K30 no Exemplo 3 e o API de palbociclib foram, ambos, enviados para teste XRPD. O teste XRPD foi realizado com um difratômetro de raios X da Panalytical XPERT-3. Cerca de 10 mg de amostra foram uniformemente agrupadas em uma bandeja de amostras de silício monocristalino e submetidas ao teste XRPD com os seguintes parâmetros: faixa de escaneamento (2θ°): 3 - 40; etapa de escaneamento (2θ°): 0,0263; tempo de escaneamento (segundos): 46,665; comprimento de onda K-Alfa (Â) : 1,54060; comprimento de onda K-Alfa2 (Â) : 1,54443; regulação da potência: 40 mA, 45 kV. O padrão XRPD do API de palbociclib obtido foi mostrado na Figura 6; e o padrão XRPD da dispersão sólida preparada com PVP-K30 foi mostrado na Figura 9.

Exemplo 11

[0055] A dispersão sólida de palbociclib preparada com PVP-VA64 no Exemplo 4 foi enviada para teste XRPD. O teste XRPD foi realizado com um difratômetro de raios X da Panalytical XPERT-3. Cerca de 10 mg de amostra foram uniformemente agrupadas em uma bandeja de amostras de silício monocristalino e submetidas ao teste XRPD com os seguintes parâmetros: faixa de escaneamento (2θ°): 3 - 40; etapa de escaneamento (2θ°):0,0263; tempo de escaneamento (segundos): 46,665; comprimento de onda K-Alfa (Â): 1,54060; comprimento de onda K-Alfa2 (Â): 1,54443; regulação da potência: 40 mA, 45 kV. O padrão XRPD obtido foi mostrado na Figura 8.

Exemplo 12

[0056] A dispersão sólida de palbociclib preparada com Soluplus no Exemplo 5 foi enviada para teste XRPD. O teste XRPD foi realizado com um difratômetro de raios X da Panalytical XPERT-3. Cerca de 10 mg de amostra foram uniformemente agrupadas em uma bandeja de amostras de silício monocristalino e submetidas ao teste XRPD com os seguintes parâmetros: faixa de escaneamento (2θ°): 3 - 40; etapa de escaneamento (2θ°): 0,0263; tempo de escaneamento (segundos): 46,665; comprimento de onda K-Alfa (Â): 1,54060; comprimento de onda K-Alfa2 (Â): 1,54443; regulação da potência: 40 mA, 45 kV. O padrão XRPD obtido foi mostrado na Figura 10.

Exemplo 13

[0057] A dispersão sólida preparada com HPMC-E5 no Exemplo 6 foi enviada para teste XRPD. O teste XRPD foi realizado com um difratômetro de raios X da Panalytical XPERT-3. Cerca de 10 mg de amostra foram uniformemente agrupadas em uma bandeja de amostras de silício monocristalino e submetidas ao teste XRPD com os seguintes parâmetros: faixa de escaneamento (2θ°): 3 - 40; etapa de escaneamento (2θ°): 0,0263; tempo de escaneamento (segundos): 46,665; comprimento de onda K-Alfa (Â): 1,54060; comprimento de onda K-Alfa2 (Â): 1,54443; regulação da potência: 40 mA, 45 kV. O padrão XRPD obtido foi mostrado na Figura 11.

Exemplo 14

[0058] A dispersão sólida preparada com HPMC-AS-HF no Exemplo 7 foi enviada para teste XRPD. O teste XRPD foi realizado com um difratômetro de raios X da Panalytical XPERT-3. Cerca de 10 mg de amostra foram uniformemente agrupadas em uma bandeja de amostras de silício monocristalino e submetidas ao teste XRPD com os seguintes parâmetros: faixa de escaneamento (2θ°): 3 - 40; etapa de escaneamento (2θ°): 0,0263; tempo de escaneamento (segundos): 46,665; comprimento de onda K-Alfa (Â): 1,54060; comprimento de onda K-Alfa2 (Â): 1,54443; regulação da potência: 40 mA, 45 kV. O padrão XRPD obtido foi mostrado na Figura 7.

Exemplo 15

[0059] 62,5 mg da dispersão sólida preparada no Exemplo 3 (contendo 12,5 mg do API de palbociclib em proporção) e 12,5 mg do API de palbociclib foram pesadas separadamente, posicionadas em dois béqueres de 100 ml, respectivamente, e marcadas com T1 e T2. 90 ml de tampão fosfato (pH 6,0) foram adicionados aos dois béqueres respectivamente e um agitador em barra magnético foi posicionado no mesmo. Os dois béqueres foram posicionados em um agitador magnético separadamente. 1 ml da solução foi removido separadamente de cada um dos béqueres em pontos no tempo de 5, 10, 20, 40 e 60 minutos e filtrados através de uma membrana de filtro de 0,45 μm de PES poli éter sulfona. O filtrado foi analisado por cromatografia líquida de alto desempenho, o teor do API de palbociclib foi determinado e a porcentagem de dissolução foi calculada. Os resultados foram mostrados na Figura 4.

[0060] A descrição dos exemplos acima tem a intenção de apenas auxiliar no entendimento do conceito central da presente invenção. Deve ser notado que um técnico no assunto pode fazer melhorias e modificações na nova formulação e seu método de preparo de acordo com a presente invenção sem se afastar dos princípios da presente invenção, e tais melhorias e modificações também serem abrangidos pelo escopo de proteção das reivindicações da presente invenção.

Claims (17)

1. Dispersão sólida amorfa única, caracterizada pelo fato de a dispersão sólida amorfa única compreender: palbociclib ou seu sal farmaceuticamente aceitável; ácido tartárico; e um material hidrofílico de alto peso molecular, em que uma razão de massa do ácido tartárico para palbociclib ou seu sal farmaceuticamente aceitável varia de 0,5:1 a 5:1, em que o palbociclib e o ácido tartárico estão dispersos no material hidrofílico de alto peso molecular; e em que o palbociclib e ácido tartárico estão em um estado amorfo.

2. Dispersão sólida amorfa única, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender ainda um ácido inorgânico farmaceuticamente aceitável selecionado do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e suas combinações.

3. Dispersão sólida amorfa única, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o material hidrofílico de alto peso molecular ser um ou mais selecionado do grupo que consiste em povidona K30, copovidona VA64, Soluplus, hidroxipropilmetilcelulose E5, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropil-β- ciclodextrina e sulfobutil éter-e-ciclodextrina.

4. Dispersão sólida amorfa única, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a razão de massa do material hidrofílico de alto peso molecular para o palbociclib ou seu sal farmaceuticamente aceitável ser de 0,1:1 a 10:1.

5. Dispersão sólida amorfa única, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de a razão de massa do material hidrofílico de alto peso molecular para o palbociclib ou seu sal farmaceuticamente aceitável ser de 1:1 a 3:1, e a razão de massa do ácido tartárico para o palbociclib ou seu sal farmaceuticamente aceitável ser de 0,5:1 a 2:1.

6. Dispersão sólida amorfa única, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o ácido tartárico estar presente em uma quantidade de 200 mg.

7. Dispersão sólida amorfa única, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o material hidrofílico de alto peso molecular ser copovidona VA64.

8. Dispersão sólida amorfa única, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de a copovidona VA64 estar presente em uma quantidade de 100 mg.

9. Dispersão sólida amorfa única, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o palbociclib ou seu sal farmaceuticamente aceitável estar presente em uma quantidade de 25, 50, 75, 100, 125, 150, ou 500 mg.

10. Dispersão sólida amorfa única, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a dispersão sólida amorfa ser administrada oralmente.

11. Dispersão sólida amorfa única, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de estar em uma forma de dosagem de um comprimido ou uma cápsula.

12. Dispersão sólida amorfa única, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o palbociclib ou seu sal farmaceuticamente aceitável estar presente em uma quantidade de 25 a 500 mg.

13. Dispersão sólida amorfa única, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o palbociclib ou seu sal farmaceuticamente aceitável estar presente em uma quantidade de 50 a 150 mg.

14. Uso de uma dispersão sólida amorfa, conforme definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na produção de um medicamento para o tratamento de câncer, opcionalmente câncer de mama, opcionalmente câncer de mama metastático.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de o câncer ser um câncer de mama (ER) positivo.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de o câncer ser câncer de mama HER-2 negativo.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de o câncer ser câncer de mama (ER) positivo e HER-2 negativo.